細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4
CTLA4
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスCTLA4、ALPS5、CD、CD152、CELIAC3、CTLA-4、GRD4、GSE、IDDM12、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4
外部IDオミム: 123890 ; MGI : 88556 ;ホモロジーン: 3820 ;ジーンカード: CTLA4 ; OMA : CTLA4 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1493

12477

アンサンブル

ENSG00000163599

ENSMUSG00000026011

ユニプロット

P16410

P09793

RefSeq (mRNA)

NM_001037631 NM_005214

NM_001281976 NM_009843

RefSeq（タンパク質）

NP_001032720 NP_005205

NP_001268905 NP_033973

場所（UCSC）2番目の文字: 203.85 – 203.87 MB1 章: 60.93 – 60.95 Mb
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ウィキデータ
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細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4 （CTLA-4）は、CD152（分化クラスター152）としても知られ、免疫チェックポイントとして機能し、免疫応答を抑制するタンパク質受容体です。CTLA-4は制御性T細胞で恒常的に発現していますが、活性化後に通常型T細胞でのみ発現が上昇します。この現象は特に癌において顕著です。[ 5 ]抗原提示細胞表面のCD80またはCD86 に結合すると、「オフ」スイッチとして機能します。ヒトでは CTLA4遺伝子によってコードされています。

CTLA-4タンパク質はマウスではCtla4遺伝子によってコードされている。[ 6 ] [ 7 ]

歴史

CTLA-4は1991年にT細胞共刺激リガンドB7の2番目の受容体として初めて同定されました。[ 8 ] 1995年11月、 Tak Wah Mak研究室とArlene Sharpe研究室はそれぞれ独立して、マウスでCTLA-4遺伝子をノックアウトすることにより、T細胞活性化の負の調節因子としてのCTLA-4の機能を発見したという研究結果を発表しました。[ 9 ] [ 10 ]いくつかの研究室による以前の研究では、CTLA-4の機能を明確に定義できない方法が使用されており、矛盾していました。[ 11 ]

関数

CTLA-4は活性化T細胞によって発現され、 T細胞に抑制シグナルを伝える免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーです。CTLA-4はT細胞共刺激タンパク質CD28と相同性があり、両方の分子は抗原提示細胞上のCD80とCD86（それぞれB7-1とB7-2とも呼ばれます）に結合します。CTLA-4はCD28よりも高い親和性と結合力でCD80とCD86に結合するため、リガンドをめぐってCD28と競合することができます。CTLA-4はT細胞に抑制シグナルを伝えます[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 9 ]一方、CD28は刺激シグナルを伝えます[ 15 ] [ 16 ] CTLA-4は制御性T細胞（Treg） にも存在し、その抑制機能に寄与しています。T 細胞受容体と CD28 を介した T 細胞の活性化により、CTLA-4 の発現が増加します。

CTLA-4がT細胞内で作用するメカニズムについては、依然として議論の余地がある。生化学的証拠は、CTLA-4がT細胞受容体（TCR）にホスファターゼをリクルートすることでシグナルを減弱させることを示唆している。[ 17 ] この研究は、初版以来、文献では未確認のままである。最近の研究では、CTLA-4は生体内で抗原提示細胞の膜からCD80とCD86を捕捉・除去することで、CD28の活性化を阻害する可能性があることが示唆されている。[ 18 ]

さらに、樹状細胞（DC）とTregの相互作用は、免疫シナプス形成に必須のアクチン束形成タンパク質であるFascin-1の隔離を引き起こし、抗原提示DCにおけるFascin-1依存性アクチン分極をTreg細胞接着領域へと偏向させることが分かっています。この現象はT制御細胞の離脱によって可逆的ですが、必須細胞骨格成分の隔離はDCの無気力状態を引き起こし、T細胞のプライミングを低下させます。これは、Tregを介した免疫抑制が多段階のプロセスであることを示唆しています。CTLA-4 CD80/CD86相互作用に加えて、Fascin依存性の細胞骨格のDC-Treg免疫シナプスへの分極が重要な役割を果たしている可能性があります。[ 19 ]

CTLA-4は細胞運動の調整やPI3キナーゼを介したシグナル伝達を介して機能することもある。[ 20 ]初期の多光子顕微鏡を用いた無傷リンパ節でのT細胞運動を観察した研究では、いわゆる「逆ストップシグナル伝達モデル」の証拠が示されているように思われる。[ 21 ]このモデルでは、CTLA-4はT細胞と抗原提示細胞（APC）との強固な接触に必要なTCR誘導性の「ストップシグナル」を逆転させる。[ 22 ]しかし、これらの研究では主に制御性細胞であり少なくとも部分的に活性化されているCTLA-4陽性細胞と、CTLA-4陰性のナイーブT細胞を比較した。これらの細胞のさまざまな点での相違により、これらの結果の一部が説明できるかもしれない。CTLA-4に対する抗体の体内での効果を分析した他のグループは、アネルギー性T細胞に関しては運動性にほとんどまたは全く影響がないと結論付けている。 [ 23 ] CTLA-4に対する抗体は、生体内で使用すると、制御性T細胞に結合してそれを減少させることで、さらなる効果を発揮する可能性がある。[ 24 ]

構造

このタンパク質には、細胞外V ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質テールが含まれています。異なるアイソフォームをコードする代替スプライスバリアントが特徴付けられています。膜結合型アイソフォームはジスルフィド結合で相互接続されたホモダイマーとして機能するのに対し、可溶性アイソフォームはモノマーとして機能します。細胞内ドメインは、固有の触媒活性を持たず、 PI3K、PP2AおよびSHP-2に結合できる 1 つの YVKM モチーフと、SH3含有タンパク質に結合できる 1 つのプロリンに富むモチーフを含むという点で、 CD28のドメインと類似しています。 T 細胞応答の阻害における CTLA-4 の最初の役割は、 CD3やLATなどの TCR 近位シグナル伝達タンパク質の SHP-2 および PP2A 脱リン酸化を介した直接的なものと思われます。 CTLA-4 は、 CD80/86 結合をめぐって CD28 と競合することにより、間接的にシグナル伝達に影響を与えることもあります。 CTLA-4 はPI3Kにも結合しますが、この相互作用の重要性と結果は不明です。

臨床的意義

この遺伝子の変異は、 1 型糖尿病、バセドウ病、橋本甲状腺炎、セリアック病、全身性エリテマトーデス、甲状腺関連眼窩症、原発性胆汁性肝硬変、その他の自己免疫疾患と関連付けられています 。

CTLA-4遺伝子の多型は、関節リウマチ[ 25 ]、自己免疫甲状腺疾患、多発性硬化症などの自己免疫疾患と関連しているが、その関連性は弱い場合が多い。全身性エリテマトーデス（SLE）では、スプライスバリアントsCTLA-4が異常に産生され、活動性SLE患者の血清中に認められる。

生殖細胞系列ハプロ不全

CTLA-4の生殖細胞系列半機能不全は、CTLA-4欠損症、またはCHAI病（自己免疫浸潤を伴うCTLA4半機能不全）という、免疫系のまれな遺伝性疾患を引き起こします。この疾患は免疫系の調節異常を引き起こし、リンパ増殖、自己免疫、低ガンマグロブリン血症、反復性感染症を引き起こす可能性があり、リンパ腫のリスクをわずかに高める可能性があります。 CTLA-4変異は、2014年に国立アレルギー・感染症研究所のGulbu Uzel博士、Steven Holland博士、Michael Lenardo博士、国立衛生研究所のNIH臨床センターのThomas Fleisher博士らのグループとその協力者による共同研究で初めて記述されました。 [ 26 ]同年、Bodo Grimbacher博士、Shimon Sakaguchi博士、Lucy Walker博士、David Sansom博士らのグループとその協力者による共同研究で同様の表現型が記述されました。[ 27 ]

CTLA-4変異は常染色体優性遺伝で遺伝します。つまり、片方の親から1つの異常遺伝子を受け継ぐだけで、正常な遺伝子1つでは異常遺伝子1つを補うことができません。優性遺伝とは、CTLA-4変異を持つ家系では、変異を持つ家系の親族に世代ごとに罹患した親族がいることを意味します。

臨床症状および検査所見

CTLA-4変異を有する症状のある患者は、腸、肺、骨髄、中枢神経系[ 28 ] [ 29 ] 、腎臓など、多くの臓器への広範なT細胞浸潤を含む免疫調節異常症候群を特徴とする。ほとんどの患者は下痢または腸症を呈する。リンパ節腫脹や肝脾腫も一般的であり、自己免疫も同様によくみられる。自己免疫の影響を受ける臓器は多岐にわたるが、血小板減少症、溶血性貧血、甲状腺炎、1型糖尿病、乾癬、関節炎などが含まれる。呼吸器感染症もよくみられる。重要なのは、臨床症状と病態の経過が多様であり、重篤な症状を呈する患者がいる一方で、ほとんど症状を示さない患者もいるという点である。この「表現型の多様性」は、たとえ同じ家族内であっても顕著であり、生活習慣、病原体への曝露、治療効果、その他の遺伝子修飾因子の違いによって説明できる可能性がある。[ 26 ] [ 27 ] [ 30 ] [ 31 ]この疾患は、不完全浸透性疾患とされています。不完全浸透とは、アレルを保有しているにもかかわらず、一部の人が形質を発現せず、全く無症状のように見える場合を指します。浸透率は約60%と推定されています。

臨床症状は免疫系の異常によって引き起こされます。多くの患者では、少なくとも1種類の免疫グロブリンアイソタイプのレベルが低下し、制御性T細胞におけるCTLA-4タンパク質の発現が低下し、エフェクターT細胞の過剰活性化、スイッチメモリーB細胞の低下、そして循環B細胞の進行性減少が認められます。[ 26 ] [ 27 ] [ 31 ]

処理

診断が確定すると、治療は個々の臨床状態に基づいて行われ、自己免疫疾患や免疫グロブリン欠乏症に対する標準的な治療が含まれる場合があります。2016年に報告された研究では、韓国のCHAI病患者をCTLA-4と抗体の融合タンパク質であるアバタセプトで治療し、免疫活動を抑制して患者の症状を改善することができました。アバタセプトの定期投与により、患者の重度の貧血と下痢（1日3リットル）が改善し、3年間の入院が終了しました。[ 31 ]

免疫活性を低下させるアゴニスト

CTLA-4の結合親和性はCD28よりも比較的高いため、CTLA-4は自己免疫疾患の治療薬として期待されています。CTLA-4と抗体の融合タンパク質（CTLA4-Ig）は、関節リウマチの臨床試験で使用されています。[ 32 ]融合タンパク質CTLA4-Igは、オレンシア（アバタセプト）として市販されています。ベラタセプトとして知られるCTLA4-Igの第二世代は、ランダム化第III相BENEFIT（ベラタセプトの免疫抑制第一選択薬としての腎保護および有効性評価試験）試験の良好な結果に基づき、最近FDAに承認されました。これは、エプスタイン・バーウイルス（EBV）に感作された患者の腎移植に対して承認されました。

免疫活性を高める拮抗薬

逆に、CTLA-4阻害による治療効果の可能性（イピリムマブなどのCTLAに対する拮抗抗体の使用。イピリムマブは2011年にFDAにより黒色腫の治療薬として承認され、腫瘍に対する免疫寛容を阻害する手段として、癌患者にとって有用な免疫療法戦略を提供する）への関心が高まっている。[ 5 ]この治療法は、承認された最初の免疫チェックポイント阻害療法である。[ 33 ]もう一つはトレメリムマブである。[ 5 ]

2018年のノーベル生理学・医学賞は、ジェームズ・P・アリソンと本庶佑の両氏に「負の免疫制御の阻害による癌治療法の発見」により授与された。[ 34 ]

相互作用

CTLA-4 は以下と相互作用することが示されています。

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000163599 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000026011 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b c Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (2017年12月). 「免疫チェックポイント標的に対する新規および獲得耐性」. The Lancet. Oncology . 18 (12): e731– e741. doi : 10.1016/s1470-2045(17)30607-1 . PMID 29208439 . 
  6. ^ Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (1987). 「免疫グロブリンスーパーファミリーの新たなメンバー--CTLA-4」. Nature . 328 ( 6127): 267–70 . Bibcode : 1987Natur.328..267B . doi : 10.1038/328267a0 . PMID 3496540. S2CID 4316396 .  
  7. ^ Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP (1988年12月). 「ヒトIgスーパーファミリーCTLA-4遺伝子：染色体局在およびマウスおよびヒトCTLA-4細胞質ドメイン間のタンパク質配列の同一性」. European Journal of Immunology . 18 (12): 1901–5 . doi : 10.1002/eji.1830181206 . PMID 3220103. S2CID 34071559 .  
  8. ^ Bashyam, Hema (2007年6月). 「CTLA-4：紛争から臨床へ」 . J Exp Med . 204 (6): 1243. doi : 10.1084/jem.2046fta . PMC 2118622. PMID 17632849 .  
  9. ^ a b Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, et al. (1995年11月). 「Ctla-4欠損マウスにおける早期致死性リンパ増殖性疾患」. Science . 270 ( 5238): 985–8 . Bibcode : 1995Sci ...270..985W . doi : 10.1126/science.270.5238.985 . JSTOR 2888113. PMID 7481803. S2CID 45993765 .   
  10. ^ Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH (1995年11月). 「CTLA-4の喪失は大規模なリンパ球増殖と致死的な多臓器組織破壊を引き起こし、CTLA-4の重要な負の調節役割を明らかにする」(PDF) . Immunity . 3 (5): 541–7 . doi : 10.1016/1074-7613(95)90125-6 . PMID 7584144 . 
  11. ^ Pardoll DM (2012年12月). 「免疫学ががんに打ち勝つ：成功への青写真」 . Nature Immunology . 13 (12): 1129–32 . doi : 10.1038/ni.2392 . PMC 4659410. PMID 23160205 .  
  12. ^ Krummel MF, Allison JP (1995年8月). 「CD28とCTLA-4はT細胞の刺激に対する反応に相反する影響を及ぼす」 . The Journal of Experimental Medicine . 182 (2): 459–65 . doi : 10.1084/jem.182.2.459 . PMC 2192127. PMID 7543139 .  
  13. ^ Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA (1996年6月). 「CTLA-4ライゲーションはCD28依存性T細胞活性化を阻害する」 . The Journal of Experimental Medicine . 183 (6): 2541–50 . doi : 10.1084/jem.183.6.2541 . PMC 2192609. PMID 8676075 .  
  14. ^ Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, et al. (1994年8月). 「CTLA-4はT細胞活性化の負の調節因子として機能する」. Immunity . 1 (5): 405–13 . doi : 10.1016/1074-7613(94)90071-x . PMID 7882171 . 
  15. ^ Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (1992年4月). 「CD28を介したシグナル伝達はマウスT細胞を共刺激し、T細胞クローンにおけるアネルギー誘導を抑制する」Nature . 356 (6370): 607–9 . Bibcode : 1992Natur.356..607H . doi : 10.1038/356607a0 . PMID 1313950 . S2CID 4333730 .  
  16. ^ Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y (1999年11月). 「選択的スプライシングによって生成された可溶性CTLA-4は、刺激を受けていないヒトT細胞によって発現される」 . European Journal of Immunology . 29 (11): 3596– 602. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID-IMMU3596>3.0.CO;2-Y . PMID 10556814 . 
  17. ^ Lee KM, Chuang E, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W, et al. (1998年12月). 「CTLA-4によるT細胞不活性化の分子基盤」 . Science . 282 (5397): 2263–6 . Bibcode : 1998Sci...282.2263L . doi : 10.1126/science.282.5397.2263 . PMID 9856951 . 
  18. ^ Qureshi OS、Zheng Y、中村 K、Attridge K、Manzotti C、Schmidt EM、他。 （2011年4月）。「CD80 および CD86 のトランスエンドサイトーシス: CTLA-4 の細胞外機能の分子基盤」。科学。332 (6029): 600– 3. Bibcode : 2011Sci...332..600Q。土井：10.1126/science.1202947。PMC 3198051。PMID 21474713。  
  19. ^ Chen J, Ganguly A, Mucsi AD, Meng J, Yan J, Detampel P, et al. (2017年2月). 「制御性T細胞による強い接着は樹状細胞の細胞骨格分極と接触依存性遊走を誘導する」 . The Journal of Experimental Medicine . 214 (2): 327– 338. doi : 10.1084/jem.20160620 . PMC 5294852. PMID 28082358 .  
  20. ^ Knieke K, Lingel H, Chamaon K, Brunner-Weinzierl MC (2012). 「Th1リンパ球の移動は、PI3キナーゼ依存性Akt活性化を介してCD152（CTLA-4）を介したシグナル伝達によって制御される」 . PLOS ONE . 7 (3) e31391. Bibcode : 2012PLoSO...731391K . doi : 10.1371/journal.pone.0031391 . PMC 3295805. PMID 22412835 .  
  21. ^ Schneider H, Downey J, Smith A, Zinselmeyer BH, Rush C, Brewer JM, et al. (2006年9月). 「CTLA-4によるTCR停止シグナルの反転」. Science . 313 ( 5795): 1972–5 . Bibcode : 2006Sci...313.1972S . doi : 10.1126/science.11 ​​31078. PMID 16931720. S2CID 27123046 .  
  22. ^ Rudd CE, Taylor A, Schneider H (2009年5月). 「CD28およびCTLA-4コレセプターの発現とシグナル伝達」 .免疫学的レビュー. 229 (1): 12– 26. doi : 10.1111/j.1600-065X.2009.00770.x . PMC 4186963. PMID 19426212 .  
  23. ^ Fife BT, Pauken KE, Eagar TN, Obu T, Wu J, Tang Q, et al. (2009年11月). 「PD-1とPD-L1の相互作用はTCR誘導性ストップシグナルを阻害することで寛容性を促進する」 . Nature Immunology . 10 (11): 1185–92 . doi : 10.1038 / ni.1790 . PMC 2778301. PMID 19783989 .  
  24. ^ Simpson TR, Li F, Montalvo-Ortiz W, Sepulveda MA, Bergerhoff K, Arce F, et al. (2013年8月). 「Fc依存性腫瘍浸潤制御性T細胞枯渇が、メラノーマに対する抗CTLA-4療法の有効性を決定づける」 . The Journal of Experimental Medicine . 210 (9): 1695– 710. doi : 10.1084/ jem.20130579 . PMC 3754863. PMID 23897981 .  
  25. ^ Westra HJ, Martínez-Bonet M, Onengut-Gumuscu S, Lee A, Luo Y, Teslovich N, 他 (2018年10月). 「ファインマッピングと機能研究により、関節リウマチと1型糖尿病の潜在的な原因となる変異体が明らかになった」 . Nature Genetics . 50 (10): 1366– 1374. doi : 10.1038 /s41588-018-0216-7 . PMC 6364548. PMID 30224649 .  
  26. ^ a b c Kuehn HS, Ouyang W, Lo B, Deenick EK, Niemela JE, Avery DT, 他 (2014年9月). 「CTLA4のヘテロ接合性生殖細胞系列変異を有するヒト被験者における免疫調節異常」 . Science . 345 ( 6204): 1623– 1627. Bibcode : 2014Sci...345.1623K . doi : 10.1126/science.1255904 . PMC 4371526. PMID 25213377 .  
  27. ^ a b c Schubert D, Bode C, Kenefeck R, Hou TZ, Wing JB, Kennedy A, et al. (2014年12月). 「CTLA4変異を有するヒトにおける常染色体優性免疫調節異常症候群」 . Nature Medicine . 20 (12): 1410– 1416. doi : 10.1038/nm.3746 . PMC 4668597. PMID 25329329 .  
  28. ^カニーニア S、グラマティコス A、ウランカール K、レノウデン SA、パテル NK、ゴンペルス MM、ライス CM (2021 年 8 月)。「免疫調節不全および新規のCTLA-4変異体に関連するCNS脱髄」。多発性硬化症。27 (9): 1464 ～ 1467 年。土井: 10.1177/1352458520963896。PMC 8358566。PMID 34097529。  
  29. ^ Grammatikos A, Johnston S, Rice CM, Gompels M (2021年8月). 「新規CTLA4ハプロ不全変異と神経症状を有する家族」 . Journal of Clinical Immunology . 41 (6): 1411– 1416. doi : 10.1007/s10875-021-01027-1 . PMC 8310858. PMID 33956248 .  
  30. ^ Zeissig S, Petersen BS, Tomczak M, Melum E, Huc-Claustre E, Dougan SK, et al. (2015年12月). 「CTLA-4の変異に関連する早期発症クローン病および自己免疫疾患」 . Gut . 64 ( 12): 1889–97 . doi : 10.1136/gutjnl-2014-308541 . PMC 4512923. PMID 25367873 .  
  31. ^ a b c Lee S, Moon JS, Lee CR, Kim HE, Baek SM, Hwang S, 他 (2016年1月). 「アバタセプトはCTLA-4のde novo変異を有する患者の重篤な自己免疫症状を緩和する」 . The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 137 (1): 327– 330. doi : 10.1016/j.jaci.2015.08.036 . PMID 26478010 . 
  32. ^ Westhovens R, et al. (2004). 「アバタセプト（CTLA4Ig）治療は、メトトレキサート治療に抵抗性のある関節リウマチ患者の寛解率を向上させる」Arthritis Research & Therapy . 6 (Suppl 1): 86. doi : 10.1186/ar1128 . PMC 2833769 . 
  33. ^ Pardoll DM (2012年3月). 「がん免疫療法における免疫チェックポイントの遮断」 . Nature Reviews. Cancer . 12 (4): 252–64 . doi : 10.1038/nrc3239 . PMC 4856023. PMID 22437870 .  
  34. ^ 「2018年ノーベル生理学・医学賞」NobelPrize.org . 2023年7月3日閲覧。
  35. ^ ER、McPheat JC、Minshull C、Moore NC、Pauptit RA、Rowsell S、他 (2001年10月) に倣う。 「クラスリン関連アダプタータンパク質複合体2の中鎖μ2サブユニットと細胞傷害性Tリンパ球抗原4およびCD28との相互作用に関する研究」 The Biochemical Journal 359 (Pt 2): 427–34 . doi : 10.1042 /0264-6021:3590427 . PMC 1222163. PMID 11583591 .  
  36. ^ Chuang E, Alegre ML, Duckett CS, Noel PJ, Vander Heiden MG, Thompson CB (1997年7月). 「CTLA-4とクラスリン関連タンパク質AP50の相互作用は、細胞表面発現を制限するリガンド非依存性エンドサイトーシスを引き起こす」 . Journal of Immunology . 159 (1): 144– 51. doi : 10.4049/jimmunol.159.1.144 . PMID 9200449. S2CID 25449038 .  
  37. ^ Peach RJ, Bajorath J, Naemura J, Leytze G, Greene J, Aruffo A, Linsley PS (1995年9月). 「CD80の細胞外免疫グロブリン様ドメインはどちらも、T細胞表面受容体CTLA-4およびCD28への結合に重要な残基を含む」 . The Journal of Biological Chemistry . 270 (36): 21181–7 . doi : 10.1074/jbc.270.36.21181 . PMID 7545666 . 
  38. ^ Stamper CC, Zhang Y, Tobin JF, Erbe DV, Ikemizu S, Davis SJ, et al. (2001年3月). 「ヒト免疫応答を阻害するB7-1/CTLA-4複合体の結晶構造」. Nature . 410 ( 6828): 608–11 . Bibcode : 2001Natur.410..608S . doi : 10.1038/35069118 . PMID 11279502. S2CID 4329622 .  
  39. ^バロハ ML、ヴィジャヤクリシュナン L、ベッテリ E、ダーリントン PJ、チャウ TA、リン V、他。 (2002 年 5 月)。「セリン/スレオニンホスファターゼ 2A の調節サブユニットによる CTLA-4 機能の阻害」。免疫学ジャーナル。168 (10): 5070– 8.土井: 10.4049/jimmunol.168.10.5070。PMID 11994459。 

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