HDAC9
HDAC9
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスHDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR、ヒストン脱アセチル化酵素9
外部IDオミム: 606543 ; MGI : 1931221 ;ホモロジーン: 128578 ;ジーンカード: HDAC9 ; OMA : HDAC9 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

9734

79221

アンサンブル

ENSG00000048052

ENSMUSG00000004698

ユニプロット

Q9UKV0

Q99N13

RefSeq (mRNA)

NM_001271386 NM_024124

RefSeq（タンパク質）

NP_001258315 NP_077038

場所（UCSC）7章: 18.09 – 19 Mb12章: 34.1 – 34.97 MB
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ヒストン脱アセチル化酵素9は、ヒトではHDAC9遺伝子によってコードされている酵素である。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

関数

ヒストンは転写制御、細胞周期の進行、そして発生過程において重要な役割を果たしている。ヒストンのアセチル化／脱アセチル化は染色体構造を変化させ、転写因子のDNAへのアクセスに影響を与える。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリーのメンバーと配列相同性を有する。この遺伝子は、アフリカツメガエルおよびマウスのMITR遺伝子と相同性がある。MITRタンパク質はヒストン脱アセチル化酵素の触媒ドメインを欠いている。CtBPやHDACを含む多成分コリプレッサー複合体をリクルートすることでMEF2の活性を抑制する。このタンパク質は造血において重要な役割を果たす可能性がある。この遺伝子については、複数の選択的スプライシングを受けた転写産物が報告されているが、その一部は全長が未解明である。[ 7 ]

クラス II HDAC のメンバーであるヒストン脱アセチル化酵素 9 (HDAC9) は、さまざまな正常および異常な生理機能を制御します。

ヒストンは転写制御、細胞周期の進行、そして発生過程において重要な役割を果たします。ヒストンのアセチル化/脱アセチル化は染色体構造を変化させ、転写因子のDNAへのアクセスに影響を与えます。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリーのメンバーと配列相同性を有します。この遺伝子は、アフリカツメガエルおよびマウスのMITR遺伝子と相同性があります。MITRタンパク質はヒストン脱アセチル化酵素の触媒ドメインを欠いています。MITRタンパク質は、CtBPやHDACを含む多成分コリプレッサー複合体をリクルートすることにより、MEF2の活性を抑制します。このタンパク質は造血において重要な役割を果たす可能性があります。この遺伝子については、複数の選択的スプライシングを受けた転写産物が報告されていますが、その一部は全長が未解明です。

研究

頭蓋内動脈瘤

臨床検体および頭蓋内動脈瘤（IA）ラットモデルにおいて、 HDAC9およびBCL2L11は上方制御され、miR-92aは下方制御された。HDAC9阻害またはmiR-92a上昇は、IAラットの血管組織における病理学的変化を改善し、アポトーシスおよびMMP-2、MMP-9、VEGF、炎症性因子の発現を抑制した。対照的に、HDAC9過剰発現またはmiR-92a減少は逆の効果をもたらした。miR-92a下方制御は、IAラットにおけるサイレンシングされたHDAC9の効果を逆転させた。HDAC9阻害は、BCL2L11のサイレンシングを介してmiR-92aを上方制御し、IAの進行を抑制する。[ 8 ]

データは以前の結果を部分的に確認し、 CDKN2B -AS1、RP1、HDAC9の変異が中国人集団におけるIAの遺伝的感受性因子である可能性があることを示した。 [ 9 ]

虚血性脳損傷

ヒストン脱アセチル化酵素9（HDAC9）は虚血性脳障害で上昇することが報告されているが、脳卒中におけるそのメカニズムは未だ解明されていない。CTCFはmiR-383-5pのプロモーター領域への濃縮を介してmiR-383-5pの発現を阻害したが、miR-383-5pはHDAC9の発現を標的として阻害した。[ 10 ]酸素グルコース欠乏細胞モデルおよび中大脳動脈閉塞ラットモデルにおいて、HDAC9の上昇は小胞体ストレスによって誘導されるCTCF/miR-383-5p/HDAC9経路を介したアポトーシスによって制御され、HDAC9の減少はMCAOラットのアポトーシスおよび脳梗塞の症状を軽減した。したがって、CTCF/miR-383-5p/HDAC9経路は、虚血性脳障害に対する薬剤開発のターゲットとなる可能性がある6)。[ 11 ]

HDAC9はMCAOマウスおよび酸素グルコース欠乏（OGD）刺激細胞で高発現している。HDAC9のサイレンシングは、in vitroにおいて神経細胞のアポトーシスと炎症性因子の放出を抑制した。HDAC9はmiR-20aのプロモーター領域を濃縮することでmiR-20aの発現をダウンレギュレーションしたが、HDCA9のサイレンシングはmiR-20aの発現を促進した。miR-20aはNeurod1を標的とし、その発現をダウンレギュレーションした。HDAC9のサイレンシングは、miR-20a/NeuroD1シグナル伝達を制御することで、in vitroにおけるOGD誘発性神経細胞のアポトーシスと炎症性因子の放出を減少させ、in vivoにおける虚血性脳障害も減少させた。HDAC9のサイレンシングは、miR-20a/Neurod1シグナル伝達を介して虚血性脳障害を遅らせる可能性がある。[ 11 ]

神経膠芽腫

HDAC9は、予後不良な神経膠芽腫患者において過剰発現している。HDAC9をノックダウンすると、in vitroでの増殖とin vivoでの腫瘍形成が減少した。HDAC9は、EGFRシグナル伝達経路を増強することで細胞周期を部分的に加速させた。また、HDAC9はHippo経路の重要な下流エフェクターであるTAZと相互作用した。HDAC9のノックダウンはTAZの発現を減少させた。HDAC9ノックダウン細胞で過剰発現したTAZは、in vitroおよびin vivoの両方でHDAC9サイレンシングによって誘導される効果を無効にすることを発見した。HDAC9は、TAZを介したEGFR経路の活性化を介して神経膠芽腫の腫瘍形成を促進する。[ 12 ]

サエスレ・チョッツェン症候群

HDAC9は、7p21ミロ欠失を伴うSaethre-Chotzen症候群（SCS）患者の発達遅延に寄与することが示唆されている。[ 13 ]

遺伝子発現の運動神経支配制御

運動神経支配は骨格筋のクロマチンアセチル化を制御し、ヒストン脱アセチル化酵素9（HDAC9）はシグナル応答性転写抑制因子であり、脱神経によりダウンレギュレーションされ、その結果としてクロマチンアセチル化とAChR発現がアップレギュレーションされることが示唆されている。脱神経筋におけるHdac9の強制発現は、ミオサイトエンハンサー因子2（ MEF2 ）とクラスI HDACを連結することにより、活動依存遺伝子のアップレギュレーションとクロマチンアセチル化を阻害する。対照的に、Hdac9ヌルマウスは脱神経誘導性遺伝子発現変化に非常に敏感であり、クロマチンの過剰アセチル化とAChR遺伝子活性化因子であるミオジェニンの周産期における遅延ダウンレギュレーションを示す。これらの知見は、シナプス前ニューロンによるクロマチンアセチル化の制御と、運動神経支配による骨格筋遺伝子の活動依存的制御を説明する分子メカニズムを示している。[ 14 ]

相互作用

HDAC9 は以下と相互作用することが示されています。

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000048052 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000004698 – Ensembl、2017年5月
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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Wang AH, Bertos NR, Vezmar M, Pelletier N, Crosato M, Heng HH, et al. (1999年11月). 「酵母HDA1に関連するヒトヒストン脱アセチル化酵素HDAC4は転写コリプレッサーである」 . Molecular and Cellular Biology . 19 (11): 7816– 7827. doi : 10.1128/mcb.19.11.7816 . PMC 84849. PMID 10523670 .  
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さらに読む

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