ネビラピン

ネビラピン
臨床データ
発音/ n ə ˈ v i r ə p iː n / nə- VIR -ə-peen
商号ビラムネ
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa600035
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU : B3
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ93% ± 9%
代謝肝臓
消失半減期45時間
排泄腎臓：<6%（親薬） 胆管：<5%（親薬）
識別子
  • 11-シクロプロピル-4-メチル-5,11-ジヒドロ-6H-ジピリド[3,2- b :2′,3′- e ][1,4]ジアゼピン-6-オン
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェムブル
NIAID ChemDB
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.117.250
化学および物理データ
式C 15 H 14 N 4 O
モル質量266.304  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • O=C2Nc1c(ccnc1N(c3ncccc23)C4CC4)C
  • InChI=1S/C15H14N4O/c1-9-6-8-17-14-12(9)18-15(20)11-3-2-7-16-13(11)19(14)10-4-5-10/h2-3,6-8,10H,4-5H2,1H3,(H,18,20) チェックはい
  • キー:NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

ネビラピン（NVP ）は、ビラミューンなどのブランド名で販売されており、 HIV/AIDS、特にHIV-1の治療と予防に使用される薬剤です。[ 4 ]一般的に、他の抗レトロウイルス薬との併用が推奨されています。[ 4 ]出産時の母子感染予防に使用される場合がありますが、その他の曝露後の使用は推奨されていません。[ 4 ]経口摂取します。[ 4 ]

一般的な副作用には、発疹、頭痛、吐き気、疲労感、肝障害などがあります。[ 4 ]肝障害や皮膚の発疹は重篤になる場合があり、治療開始後数ヶ月は検査を受ける必要があります。[ 4 ] [ 5 ]妊娠中に使用しても安全であると思われます。[ 4 ]非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）であり、逆転写酵素の働きを阻害することで作用します。[ 4 ]

ネビラピンは1996年に米国で医療用として承認されました。[ 4 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 6 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 4 ]

医療用途

ネビラピンは、6歳以上のHIV-1感染者に対し、抗レトロウイルス療法（ARTまたはcART）の一環として使用されます。ネビラピン単独療法は、耐性の急速な出現が懸念されるため適応とされていません。[ 2 ] [ 3 ]

ネビラピンを3剤併用療法で使用すると、初期の抗レトロウイルス療法（抗レトロウイルス薬未治療患者）として使用した場合、ウイルス量を効果的に抑制することが示されている。 [ 7 ]いくつかの臨床試験では、ネビラピンをベースとしたレジメンによるHIV抑制効果は、プロテアーゼ阻害剤（PI）[ 8 ] [ 9 ]またはエファビレンツ[ 10 ]をベースとしたレジメンによる抑制効果と同等であることが実証されている。

この薬は、一般的にCD4細胞数が非常に低い場合にのみ使用が検討されます。[ 2 ]

ウイルス量が多い、またはCD4数が少ない状態で治療を開始する患者に対するネビラピンベースのレジメンについては懸念が提起されているが、いくつかの分析では、ネビラピンがこのグループの人々に対して効果的である可能性があることが示唆されている。[ 10 ]

ネビラピンは、特にこれまで NNRTI を服用したことのない患者の場合、通常は 1 つ以上の PI およびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI) と組み合わせて、ウイルス学的失敗後の救済療法の有用な要素となることもあります。

小児への投与量は体表面積（BSA）に基づいて決定されますが[ 2 ]、体重に基づく投与量アルゴリズムも発表されています。これらのガイドラインには、新生児を対象とした投与量アルゴリズムも含まれています[ 11 ] 。

母子感染の予防

ウガンダでの臨床試験では、母子両方にネビラピンを1回投与すると、ジドブジン（AZT）による非常に短期間の予防法と比較してHIV感染率がほぼ50％減少したが、[ 12 ] AP通信の調査で、その試験には「ずさんな記録管理」と詐欺の可能性があることがわかった。[ 13 ]その後のタイでの研究では、ジドブジンに加えてネビラピンを1回投与する予防法は、ジドブジン単独よりも効果的であることが示された。[ 14 ]これらの試験やその他の試験の結果、世界保健機関は、多くの発展途上国で、母子感染を減らす費用対効果の高い方法として、ネビラピンの1回投与予防法の使用を承認した。しかし、米国ではウガンダの研究には欠陥があるとみなされ[ 15 ]、2006年現在、FDAはそのようなネビラピン予防法を承認していない。[ 16 ]しかし、HIVNET 012実験の支持者は、この実験の欠陥は主に官僚機構の無能さによるものであり、この研究から得られたネビラピン単回投与の安全性と有効性に関する知見は科学的に確固たるもので、無視するには重要すぎると主張した。[ 17 ]さらに、資源の乏しい状況下で活動するアフリカの研究者に、欧米の研究者と同じ道徳的および手続き的基準を課すことは非現実的であり、科学コミュニティにおけるアフリカの研究者の役割をさらに疎外し、アフリカの科学の進歩を妨げると主張された。[ 18 ]別の臨床試験である授乳中の母子間HIV感染を防ぐためのネビラピンの使用は、2013年9月に完了した。[ 19 ]

このアプローチの主な懸念は、ネビラピンの単回投与後に母親と乳児の両方でNNRTI耐性変異がよく見られ、[ 20 ]将来のNNRTIを含むレジメンへの反応を損なう可能性があることです。[ 21 ]このリスクを軽減するために、米国公衆衛生局タスクフォースは、母親へのラミブジン/ジドブジンの短期投与を推奨しています。 [ 22 ]

非職業性曝露後予防

ネビラピンは重篤な肝毒性があるため、妊娠中および非妊娠女性を含む非職業的曝露後予防には禁忌である。[ 23 ]

副作用

ネビラピンの最も一般的な副作用は、軽度または中等度の発疹の発生（13％）である。[ 24 ] [ 25 ]スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、過敏症などの重篤または生命を脅かす皮膚反応が患者の1.5％で観察されている。[ 24 ]

ネビラピンは重篤または生命を脅かす肝毒性を引き起こす可能性があり、通常、治療開始後6週間以内に現れる。[ 24 ] [ 26 ] 2000年に米国食品医薬品局はネビラピンに関して黒枠警告を発し、生命を脅かす肝毒性と皮膚反応を引き起こす可能性があると警告した。[ 3 ]特定の患者グループ（CD4数が250を超える女性および400を超える男性）における重篤な肝症状のリスクが容認できないほど高いため[ 10 ] [ 27 ]、米国保健省は、患者への利益が明らかにリスクを上回らない限り、ネビラピンの使用を低リスク者に制限することを推奨している。[ 26 ]ただし、これらのCD4の制限を発見した2NN研究では、その影響はタイから募集された患者にのみ見られていた。ネビラピンをCD4細胞数が多い人に使用することに関する最近の研究では、次のような結論が出ています。ART開始前のCD4細胞数が低く、現在のCD4細胞数が高く、VLが検出限界以下の場合にNVPをベースとした併用療法を開始する治療経験のある患者は、CD4細胞数が低い未治療の患者と比較して、過敏症反応（HSR）のためにNVP療法を中止する可能性が同程度です。これは、このような患者でもNVPをベースとした併用療法を安全に開始できる可能性があることを示唆しています。しかし、VLが検出限界以下の同様の患者では、現在のCD4細胞数の閾値を遵守し続けることが賢明です。[ 28 ]米国公衆衛生局タスクフォースは、妊娠中に悪化する可能性のある毒性の問題があるため、妊娠中のネビラピンの使用には注意を促しています。[ 22 ]

この薬剤では、免疫再構築症候群や脂肪再分布の症例も観察されている。[ 3 ]

米国食品医薬品局は、以下の症状が現れた場合はネビラピンの服用を中止することを推奨しています。[ 3 ]

  • 肝炎などの肝臓疾患の兆候と症状
  • 発疹や全身症状に加えてトランスアミナーゼの上昇
  • 全身症状を伴う発疹の形成
  • 重度の皮膚反応または過敏症

さらに、米国FDAは、治療開始後6週間は上記の症状のリスクが高いため、綿密なモニタリングを推奨しています。治療開始後18週間までは継続的なモニタリングが推奨されます。肝炎に加えて発疹などの全身症状、あるいは重度の過敏症や皮膚発疹が現れた場合は、ネビラピンの投与を再開しないでください。[ 3 ]

薬物相互作用

ネビラピンは肝臓のCYP3AおよびCYP2B6酵素の基質です。これらの酵素を阻害する薬剤との併用は、血清中のネビラピン濃度を著しく上昇させる可能性があります。これらの薬剤の例としては、リトナビル、ホサムプレナビル、フルコナゾールなどが挙げられます。一方、リファンピシンなどのこれらの酵素を誘導する薬剤は、血清中のネビラピン濃度を低下させる可能性があります。[ 29 ] [18]

さらに、 セントジョーンズワート（セイヨウオトギリソウ、 CYP3A4とCYP1A2を誘導することが示されている[ 30 ]）またはセントジョーンズワート含有製品を併用すると、ネビラピン濃度が著しく低下する可能性がある。[ 29 ]

ネビラピンはシトクロムP450アイソザイムCYP3A4およびCYP2B6の誘導剤である。抗レトロウイルス薬のエファビレンツ、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、ホルモン避妊薬、メタドンなど、併用する薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある。[ 24 ]

作用機序

ネビラピンを球と棒の構造で示す。

ネビラピンは、抗レトロウイルス薬の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）に分類されます。[ 31 ] ヌクレオシド系および非ヌクレオシド系RTIはどちらも同じ標的、すなわちウイルスRNAをDNAに転写する必須のウイルス酵素である逆転写酵素を阻害します。ポリメラーゼ活性部位に結合するヌクレオシド系RTIとは異なり、NNRTIは活性部位から約10オングストローム離れたp66サブドメイン内の疎水性ポケット（NNRTIポケット）に結合します。したがって、このNNRTI結合ポケットは、NRTIとは異なる方法で逆転写を阻害します。[ 32 ]

ネビラピンはHIV-2に対して効果がありません。HIV-2逆転写酵素のポケットの構造が異なり、NNRTIクラスに対する固有の耐性を付与するからです。[ 33 ]

ウイルスの複製が完全に抑制されない場合、ネビラピンに対する耐性は急速に発達する。[ 7 ]ネビラピン治療後に観察される最も一般的な変異はY181CとK103Nであり、これらは他のNNRTIでも観察される。[ 24 ] [ 34 ]すべてのNNRTIは同じポケット内に結合するため、ネビラピンに耐性のあるウイルス株は通常、他のNNRTI、エファビレンツ、デラビルジンにも耐性である。しかし、リルピビリンやエトラビリンなどの第二世代NNRTIは、ネビラピンや同じクラスの他の第一世代の薬に耐性のあるHIV株の治療に効果的である。

歴史

ネビラピンは、ベーリンガーインゲルハイム・グループ傘下のベーリンガーインゲルハイム・ファーマシューティカルズ社のカール・D・ハーグレイブらによって発見されました。米国特許5,366,972号（ 2018年9月20日アーカイブ）および対応する外国特許によって保護されています。ネビラピンは、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された最初のNNRTIです。成人用は1996年6月21日、小児用は1998年9月11日に承認されました。また、1997年には欧州でも承認されました。

社会と文化

ジョージ・W・ブッシュ元米大統領がアフリカのエイズ流行と闘うために提供した PEPFARの5億ドルの資金には、ネビラピンをはじめとする医薬品やプログラムが含まれていた。

南アフリカでは、トリートメント・アクション・キャンペーンが、ネビラピンの普及を怠ったとして政府を提訴し、勝訴した。保健大臣対トリートメント・アクション・キャンペーンの訴訟において、南アフリカ憲法裁判所は政府に対し、「研究・研修施設ではない公立病院・診療所において、HIV母子感染リスク低減の目的でネビラピンを提供することを妨げる制限を直ちに撤廃し、HIV母子感染リスク低減の目的でネビラピンの使用を許可・促進し、当該施設の医療責任者と協議の上、担当医が医学的に必要と判断した場合には、病院・診療所においてこの目的でネビラピンを利用できるようにすること」を命じた。この場合、必要な場合には、対象となる母親が適切な検査とカウンセリングを受けていることを含むものとする。[ 35 ] [ 36 ]

参考文献

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