ASH1L
ASH1L
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスASH1L、ASH1、ASH1L1、KMT2H、ASH1様ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、MRD52
外部IDオミム: 607999 ; MGI : 2183158 ;ホモロジーン: 10225 ;ジーンカード: ASH1L ; OMA : ASH1L - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

55870

192195

アンサンブル

ENSG00000116539

ENSMUSG00000028053

ユニプロット

Q9NR48

Q99MY8

RefSeq (mRNA)

NM_018489 NM_001366177

NM_138679

RefSeq（タンパク質）

NP_060959 NP_001353106

NP_619620

場所（UCSC）1 章: 155.34 – 155.56 Mb3 章: 88.86 – 88.99 Mb
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ウィキデータ
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ASH1L（huASH1、ASH1、ASH1L1、ASH1-like、またはKMT2Hとも呼ばれる）は、染色体バンド1q22に位置するASH1L遺伝子によってコードされるヒストンリジンN-メチルトランスフェラーゼ酵素です。ASH1Lは、ショウジョウバエAsh1（absent、small、またはhomeotic-like）のヒトホモログです。

遺伝子

Ash1は、ショウジョウバエにおいて成虫原基変異体表現型を引き起こす遺伝子として発見されました。Ash1は、 Hox遺伝子の発現と体節のアイデンティティーを制御する転写活性化因子群であるトリソラックスグループ（trxG）タンパク質のメンバーです。 [ 5 ] ショウジョウバエのAsh1はトリソラックスと相互作用して、ウルトラビソラックス遺伝子の発現を制御します。[ 6 ]

ヒトASH1L遺伝子は、1番染色体上、バンドq22の227.5 kbに及ぶ。この領域は、白血病、非ホジキンリンパ腫、一部の固形腫瘍など、様々なヒト癌において再構成されている。この遺伝子は複数の組織で発現しており、特に脳、腎臓、心臓において10.5 kbのmRNA転写産物として最も多く発現している。 [ 7 ]ヒトにおけるASH1L遺伝子の変異は、自閉症、てんかん、知的障害と関連付けられている。[ 8 ]

構造

ヒトASH1Lタンパク質は2969アミノ酸から構成され、分子量は333 kDaである。[ 9 ] ASH1Lは、 SETドメイン（AWS）、SETドメイン、ポストセットドメイン、ブロモドメイン、ブロモ隣接相同ドメイン、および植物ホメオドメインフィンガー（PHDフィンガー）を有する。ヒトとショウジョウバエのAsh1は、SETフィンガードメインとPHDフィンガードメインにおいて、それぞれ66%と77%の類似性を有する。[ 7 ] ブロモドメインはショウジョウバエAsh1には存在しない。

SETドメインはASH1Lのヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMTase）活性を担っています。C末端にSETドメインを持つ他のタンパク質とは異なり、ASH1Lはタンパク質の中央にSETドメインを持っています。AWSドメイン、SETドメイン、およびポストSETドメインを含むヒトASH1L触媒ドメインの結晶構造は、2.9オングストロームの分解能で解読されています。この構造は、基質結合ポケットがポストSETドメインからのループによって遮断されていることを示しており、このループの変異がASH1L HMTase活性を刺激することから、このループが制御的な役割を果たしているのではないかと提案されています。[ 10 ]

タンパク質発現パターンとタイミング

ASH1Lは体全体に遍在的に発現している。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]脳では、ASH1Lは興奮性ニューロン、抑制性ニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアなど、脳のさまざまな領域と細胞タイプで発現している。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] ASH1Lはまた、特定の脳領域に対する特異性も示していないようである。ヒトでは、ASH1L mRNAの発現レベルは皮質のすべての領域でほぼ均等である。[ 18 ] [ 19 ]同様に、マウスでは、ASH1Lタンパク質は海馬、視床、視床下部、運動皮質、および基底外側部扁桃体で高度に発現している。[ 20 ]ヒトでは、ASH1Lの発現は出生前にピークに達し、出生後に減少し、成人に向けて2度目のピークを迎える。[ 18 ] [ 19 ] マウスでは、ASH1Lは胎生8.5日目には発達中の中枢神経系で発現し[ 21 ] [ 13 ]、成体マウスの脳全体に現在も発現しています。[ 22 ]全体的に、脳におけるASH1Lの発現は空間的にも時間的にも広範囲にわたります。

関数

ASH1Lタンパク質は核内スペックルとタイトジャンクションに局在し、そこで接着を介したシグナル伝達に機能すると仮定されている。[ 7 ] ChIP解析により、ASH1Lは活発に転写されている遺伝子の5'転写領域に結合することが実証された。ASH1Lのクロマチン占有率は、TrxG関連のH3K4-HMTase MLL1のそれと一致するが、ASH1Lのクロマチンへの結合はMLL1とは独立して起こり得る。ASH1Lはハウスキーピング遺伝子の5'転写領域に結合するが、 Hox遺伝子の転写領域全体に分布している。ASH1Lは、 HOXA6とHOXA10の最大発現とH3K4メチル化に必要である。[ 23 ]

HeLa細胞におけるHoxプロモーターレポーター構築物は、活性化にMLL1とASH1Lの両方を必要とするが、MLL1またはASH1L単独では転写を活性化するのに十分ではない。ASH1Lのメチルトランスフェラーゼ活性はHox遺伝子の活性化には必要ではなく、むしろ抑制作用を有する。K562細胞におけるASH1Lのノックダウンは、ε-グロビン遺伝子の発現上昇と骨髄単球マーカーGPIIbおよびGPIIIaの発現低下を引き起こし、また、系譜マーカー陰性の造血前駆細胞におけるASH1Lのノックダウンは、骨髄単球系からリンパ系または赤血球系への分化を誘導する。これらの結果は、ASH1LがMLL1と同様に、造血幹細胞の骨髄単球系への分化を促進することを示唆している。[ 5 ]

ASH1LのHMTase活性の生体内標的については、これまで議論の的となってきた。ブロベルらの研究グループは、試験管内実験においてASH1LがH3K4ペプチドをメチル化し、転写遺伝子におけるASH1Lの分布がH3K4の分布と類似していることを発見した。[ 23 ]一方、他の2つの研究グループは、ASH1LのHMTase活性がヌクレオソームを基質として H3K36に向けられていることを発見した。[ 10 ] [ 24 ]

ヒトの疾患における役割

ASH1L遺伝子には、100を超える病原性、つまり疾患を引き起こす変異が報告されている。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [40] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]変異の約半分は新生（de novo）で発生し、残りの半分は遺伝する。遺伝する変異のうち、約半分は母性遺伝、残りの半分は父性遺伝である。疾患を引き起こす変異は、ミスセンス変異、ナンセンス変異、またはフレームシフト変異である可能性がある。ミスセンス変異は、ASH1L の既知の機能ドメインに局在することなく、遺伝子本体全体に分布しています。

罹患したすべてのヒトは、 ASH1L遺伝子変異のヘテロ接合体である。ASH1L遺伝子の病原性コピーが1つ存在するだけで疾患を引き起こし、その原因は2つの異なる遺伝学的メカニズム、すなわちハプロ不全または優性負性機能に​​起因する可能性がある。ClinGen臨床ゲノミクスリソースは、ASH1L遺伝子に「ハプロ不全の十分な証拠」があると述べている。[ 48 ]

ASH1L変異に関連する最も一般的な表現型、すなわち症状は、自閉症スペクトラム障害（ASD）、てんかん、知的障害、注意欠陥多動性障害（ADHD）です。シモンズ財団自閉症研究イニシアチブ（SFARI）はASH1Lに1.1のスコアを与えており、ASH1Lは自閉症との関連を示す最も高いレベルの証拠を有する、信頼性の高い自閉症遺伝子であることを示しています。[ 8 ]

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