BCAR1
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BCAR1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスBCAR1、CAS、CAS1、CASS1、CRKAS、P130Cas、Casファミリーの足場タンパク質、Casファミリーの足場タンパク質、BCAR1足場タンパク質、Casファミリーのメンバー
外部IDオミム: 602941 ; MGI : 108091 ;ホモロジーン: 7674 ;遺伝子カード: BCAR1 ; OMA : BCAR1 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

9564

12927

アンサンブル

ENSG00000050820 ENSG00000285460

ENSMUSG00000031955

ユニプロット

P56945

Q61140

RefSeq (mRNA)

NM_001198839 NM_009954

RefSeq（タンパク質）

NP_001185768 NP_034084

場所（UCSC）16章: 75.23 – 75.27 Mb8章: 112.44 – 112.47 Mb
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ウィキデータ
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乳がん抗エストロゲン抵抗性タンパク質1は、ヒトではBCAR1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ]

遺伝子

BCAR1は16番染色体のq領域（マイナス鎖）に局在し、7つのエクソンから構成されています。2番目のエクソン以降は同一の配列を共有しながらも、開始部位が異なる8つの異なる遺伝子アイソフォームが同定されています。最長のアイソフォームはBCAR1-iso1（RefSeq NM_001170714.1）と呼ばれ、916アミノ酸長です。その他の短いアイソフォームは、異なる最初のエクソンから始まります。

関数

BCAR1は、遍在的に発現するアダプター分子であり、もともとv-Srcとv-Crkの主要基質として同定された。p130Cas/BCAR1はアダプタータンパク質のCasファミリーに属し、いくつかのシグナル伝達パートナーのドッキングタンパク質として機能することができる。[ 7 ]複数のシグナル伝達パートナーと会合する能力により、p130Cas/BCAR1は、細胞接着、遊走、浸潤、アポトーシス、低酸素症、機械的力 につながるさまざまなシグナル伝達経路の調節に寄与する。p130Cas/BCAR1は細胞の形質転換と癌の進行に役割を果たしており、p130Cas/BCAR1発現の変化とその結果生じる選択的シグナル伝達の活性化は、さまざまな種類のヒト腫瘍の発生の決定要因である。[ 7 ]

p130Cas/BCAR1はアダプタータンパク質として複数のパートナーと相互作用し、リン酸化と脱リン酸化によって制御されるため、その発現とリン酸化は広範囲の機能的結果をもたらす可能性がある。p130Cas/BCAR1チロシンリン酸化の制御因子としては、受容体チロシンキナーゼ（RTK）とインテグリンが重要な役割を果たしている。RTK依存性のp130Cas/BCAR1チロシンリン酸化とそれに続く特定の下流シグナル伝達分子との結合は、アクチン細胞骨格リモデリング、細胞接着、増殖、移動、浸潤、生存などの細胞プロセスを調整する。[ 8 ]細胞外マトリックス（ECM）への接着時のインテグリン媒介p130Cas/BCAR1リン酸化は、細胞がECM上で拡散および移動するために必要な下流シグナル伝達を誘導する。[ 9 ] 最近の研究では、p130Cas/BCAR1は液液相分離を起こし、接着斑から出芽する液滴を形成することが示されています。これは、油が水中で液滴を形成するのと似ています。[ 10 ]これらのp130Cas/BCAR1液滴には、他の接着タンパク質、mRNA、RNA結合タンパク質が含まれており、接着依存的にmRNAの翻訳を抑制する役割を果たしており、相分離を介して細胞状態を制御する新しいメカニズムを示唆しています。[ 10 ] RTKとインテグリンの活性化はどちらもp130Cas/BCAR1のチロシンリン酸化に影響を及ぼし、 [ 11 ]細胞が成長因子とインテグリンの活性化からのシグナルを利用して細胞応答を調整するための効率的な手段となっています。さらに、p130Cas/BCAR1の基質ドメインにおけるチロシンリン酸化は、細胞外マトリックスの剛性変化に伴う細胞の伸張によって誘導され、細胞が細胞環境における機械的力の変化に応答することを可能にします。[ 12 ]

Casファミリー

p130Cas/BCAR1はアダプタータンパク質のCasファミリー（Crk関連基質）のメンバーであり、タンパク質間相互作用の複数の保存されたモチーフの存在と、広範なチロシンおよびセリンリン酸化によって特徴付けられる。Casファミリーは、他の3つのメンバー、NEDD9（神経前駆細胞発現、発生的にダウンレギュレーション9、別名ヒトフィラメント化エンハンサー1、HEF-1またはCas-L）、EFS（胎児性Fyn関連基質）、およびCASS4（Cas足場タンパク質ファミリーメンバー4）で構成される。[ 13 ]これらのCasタンパク質は高い構造相同性を持ち、Casファミリーメンバーがエフェクタータンパク質をリクルートできる複数のタンパク質相互作用ドメインとリン酸化モチーフの存在を特徴とする。しかし、類似性が高いにもかかわらず、それらの時間的発現、組織分布および機能的役割は異なり、重複しない。注目すべきことに、マウスにおけるp130Cas/BCAR1のノックアウトは胚致死であり、他のファミリーメンバーが発生において重複する役割を示さないことを示唆している。[ 13 ] [ 14 ]

構造

p130Cas/BCAR1は、複数の構造ドメインを特徴とする足場タンパク質です。N末端にSrc相同性3ドメイン（SH3）を有し、続いてプロリンリッチドメイン（PRR）と基質ドメイン（SD）が続きます。基質ドメインは、Srcファミリーキナーゼ（SFK）のYxxPコンセンサスリン酸化モチーフの15回の繰り返しで構成されています。基質ドメインに続いてセリンリッチドメインが続き、4ヘリックス束を形成します。これは、接着斑キナーゼ（FAK）やビンキュリンなどの他の接着関連タンパク質に見られるものと同様のタンパク質相互作用モチーフとして機能します。残りのカルボキシ末端配列には、SrcのSH2ドメインとSH3ドメインの両方に結合できる二分されたSrc結合ドメイン（残基681～713）が含まれています。[ 15 ] [ 16 ] p130Cas/BCAR1は、主に基質ドメイン内の15個のYxxPリピートにおいてチロシンリン酸化の広範な変化を受けることができ、これがp130Cas/BCAR1の主要な翻訳後修飾である。p130Cas/BCAR1のチロシンリン酸化は、成長因子、インテグリン活性化、血管作動性ホルモン、Gタンパク質共役受容体のペプチドリガンドなど、多様な細胞外刺激によって引き起こされる。これらの刺激は、p130Cas/BCAR1のチロシンリン酸化と、細胞質から細胞膜への移行を引き起こす。[ 16 ]

臨床的意義

p130Cas/BCAR1スキャフォールドタンパク質は、様々な種類のシグナルを伝達・統合し、接着、遊走、浸潤、増殖、生存といった主要な細胞機能を制御する能力を持つことから、p130Cas/BCAR1発現の異常と癌の間には強い相関関係があると推測されます。p130Cas/BCAR1発現の異常は、いくつかの癌種で確認されています。癌におけるp130Cas/BCAR1発現レベルの変化は、遺伝子増幅、転写上方制御、またはタンパク質安定性の変化に起因する可能性があります。p130Cas/BCAR1の過剰発現は、ヒト乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、大腸癌、肝細胞癌、神経膠腫、悪性黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、および慢性骨髄性白血病で検出されています。[ 17 ]異常なレベルの過剰リン酸化p130Cas/BCAR1の存在は、細胞の増殖、移動、浸潤、生存、血管新生および薬剤耐性を強く促進する。[ 14 ]乳がんにおけるp130Cas/BCAR1発現レベルの高さは、予後不良、転移の発生確率の増加、および治療耐性と相関することが実証されている。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]逆に、卵巣がん、乳がん、前立腺がんにおけるp130Cas/BCAR1発現量を低下させることは、腫瘍の増殖およびがん細胞の進行を阻止するのに十分である。[ 7 ] [ 22 ] [ 23 ]

p130Cas/BCAR1は、一部のヒト癌の診断マーカーおよび予後マーカーとして潜在的に有用である。腫瘍細胞におけるp130Cas/BCAR1の発現を低下させるだけで、腫瘍細胞の形質転換と進行を阻止するのに十分であることから、p130Cas/BCAR1が治療標的となる可能性が示唆されている。しかしながら、p130Cas/BCAR1は非触媒性であるため、特異的な阻害剤の開発は困難である。[ 24 ]

注記

参考文献

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