胚性フィン関連基質
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子
EFS
識別子
エイリアスEFS、CAS3、CASS3、EFS1、EFS2、HSIN、胚性fyn関連基質
外部IDオミム：609906; MGI : 105311;ホモロジーン: 4284;ジーンカード：EFS; OMA :EFS - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

10278

13644

アンサンブル

該当なし

ENSMUSG00000022203

ユニプロット

O43281

Q64355

RefSeq (mRNA)

NM_001277174
NM_005864
NM_032459
NM_001385607

NM_010112

RefSeq（タンパク質）

NP_001264103
NP_005855
NP_115835

NP_034242

場所（UCSC）該当なし該当なし
PubMed検索[1][2]
ウィキデータ
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胚性フィン関連基質は、ヒトではEFS遺伝子によってコードされるタンパク質である。CASS3としても知られる。[3]

歴史と発見

EFS（E胚性F yn 関連S基質）は、SIN（S rc IN相互作用タンパク質またはシグナル統合タンパク質）としても知られ、1995 年の Ishino ら[4]と 1996 年の Alexandropoulos ら [ 5] による 2 つの独立した研究において、マウス胚ライブラリーの cDNA ライブラリースクリーニングにより、 SH3相互作用ドメインを含む、またはSRC SH3 ドメインと相互作用するタンパク質が特定されました。

ヒトでは、561 アミノ酸からなる EFS タンパク質は、SRC、FAK 、およびその他のタンパク質との相互作用に基づく細胞シグナル伝達の足場タンパク質として機能し、免疫システムの機能や癌の発症における役割に関連付けられています。

遺伝子

EFS遺伝子の染色体位置は14q11.2であり、そのゲノム座標はGRChB38p2（ゲノムリファレンスコンソーシアムHuman Build 38パッチリリース2）の逆鎖上の14:23356400-23365633である。[3]ヒトゲノム機構（HUGO）遺伝子命名委員会（HGNC）によると、その承認されたシンボルはEFSであり、同義語は「Cas scaffolding protein family member 3」、CASS3、EFS1、EFS2、HEFS、SINである。EFSに割り当てられた公式遺伝子IDは、16898（HGNC）、10278（Entrez Gene）、ENSG00000100842（Ensembl）である。

ヒトでは、EFS について少なくとも 3 つの転写バリアントが知られています。561 個のアミノ酸からなる完全長タンパク質をコードする 6 つのエクソン末端を含むアイソフォーム 1、5 つのエクソンを含みより短いタンパク質 (長さ 468 アミノ酸) をコードするアイソフォーム 2、および 6 つのエクソンを含み最短のタンパク質 (392 アミノ酸) をコードするアイソフォーム 3 です。

EFSの転写制御についてはほとんど知られていないが、プロモーター領域のATF（活性化転写因子）、NF-κβ、NF-κβ1、GATA-3、C/EBPα（CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ）、グルココルチコイド受容体αおよびβ、p53に対するコンセンサス結合部位に基づいて、EFSのいくつかの転写制御因子が提案されている。[6]アイソフォーム1および2の発現は複数の組織で検出されており、胎盤、胎児の中枢神経系、心臓、精巣、肺で最大の発現が見られる。[7]胸腺およびリンパ球での発現は低いと報告されているが、これまでのEFSの機能研究では、免疫系機能に重要であることが最もよく定義されている。[8] [9] [10]プロゲステロンによって制御される着床関連遺伝子のスクリーニングでは、増殖後期の子宮内膜組織片においてEFSが17β-エストラジオールとプロゲステロンによってダウンレギュレーションされることが判明した。[11]

タンパク質ファミリー

EFSはCAS（Crk関連基質）タンパク質ファミリーのメンバーです。ヒトおよび哺乳類では、このグループはp130Cas/BCAR1、NEDD9/HEF1、CASS4、EFSの4つのメンバーで構成されています。[12]酵母、真菌、双芽球、線虫（ C. elegansなど）には、このファミリーの相同遺伝子は存在しません。ショウジョウバエには、祖先的なメンバーが1つだけ存在します。[13]

構造

表 1. EFS 構造。
ドメイン 位置 長さ 関数
N末端 1 - 4 4 単三電池 この地域には割り当てられた機能はありません
SH3ドメイン 5-68 64 アミノ酸 FAK、[14] PTK2B、[15] C3G、[16] PTP-PEST、[17] PTP1B、[18] CIZ [19]およびFRNKなどのプロリンリッチモチーフを含むタンパク質に結合する。 [20]
SH2結合領域 69 - 350 282 アミノ酸 チロシン残基でリン酸化され、 SH2ドメインに結合できる YxxP モチーフが含まれています。
セリンリッチドメイン 351 - 488 138 アミノ酸 4 つの α ヘリックス束を囲む保存されたドメイン構造にはドッキング機能があります。
C末端 489 - 561 73 アミノ酸 4 つの α ヘリックス束を含む保存されたドメイン構造には、ドッキング機能、ホモ二量体またはヘテロ二量体化、焦点接着標的化があります。

CASタンパク質ファミリーの一員であるEFSは、ファミリーの他のメンバーと共通の構造特性を有しています。これには4つのドメイン（表1にまとめられています）が含まれます。

  • CASファミリーの4つのメンバー間で高度に保存されており、進化を通じて高度に保存されているN末端SH3ドメイン（ヒトEFSではアミノ酸5-68）。SH3ドメインは、プロリンリッチモチーフを含むタンパク質に結合します。[4] SH3ドメインのアミノ酸配列は、ヒトEFS、BCAR1、およびNEDD9間で70％同一であり、これはタンパク質ファミリー全体で最も高度に保存されたドメインとなっています。[7]注目すべきことに、マウスとヒトEFSのSH3ドメインは100％同一であるのに対し、マウスとヒトEFSの残りのアミノ酸配列はわずか78％同一です。[7] この領域の重要な結合パートナーには、 FAK、[14] PTK2B、[15] C3G、[16] PTP-PEST、[17] PTP1B、[18] CIZ、[19]およびFRNKがあります。[20]
  • 中央の「基質ドメイン」は、特定の保存配列（YxxP）（ヒトEFSの場合、アミノ酸69-350）内に埋め込まれたチロシン残基の複数の繰り返し構造を含む。[21]この領域には9つの結合部位があり、ファミリーメンバーであるBCAR1およびNEDD9（それぞれ20および18のモチーフ）とは対照的であり、 CASS4（推定10のモチーフ）と類似している。[13]これらのチロシンモチーフは、 SRCまたは他のキナーゼによってリン酸化されると、シグナル伝達タンパク質のSH2ドメインに結合します。この領域の重要な結合パートナーには、 Crk1/2およびCrk1パラログであるCrk-Lが含まれます。[7] [13] [22] [23]
  • 4つのαヘリックス束（ヒトEFSの場合、アミノ酸351-488）を囲むセリンリッチドメイン。一次アミノ酸配列は、この領域における他のCASファミリーメンバーとは大きく異なるものの、構造解析から、この束は高度に保存されたフォールドを有し、ファミリーメンバーのドッキング部位となることが予測される。
  • C末端ドメイン（ヒトEFS中の489-561アミノ酸）は、一次アミノ酸配列と予測フォールドの両方において、ファミリーメンバー間で高度に保存されている。[13] CASS4を除くすべてのCASタンパク質は、このドメイン内にYDYVHLモチーフを含んでおり、これはSrc SH2ドメインの重要な結合部位である。この領域は、ホモ二量体またはヘテロ二量体形成能を有すると考えられている。

ヒト Efs には 3 つのタンパク質アイソフォームがあります。hEfs1 と hEfs2 は Ishino らにより特定されました。[7] hEFS1 (561 aa) は、もともと特定されたマウス胎児 Efs (mEfs1) のヒト版です。hEFS1 と mEfs1 は、アミノ酸配列が 80% 同一であり、SH3 ドメイン内では 100% 同一です。hEFS2 (468 aa) は、 SH3 ドメインを欠いている点を除いて hEFS1 と同一です。hEFS3 (392 aa) も機能的なSH3 ドメインを欠いており、完全長タンパク質と同じ C 末端と短い N 末端アミノ酸テールを持っています。[24] [25] hEFS2 の機能解析はほとんど行われていませんが、SH3 ドメインを欠いていることを考えると、推測では、豊富な hEFS2 がパートナータンパク質を滴定することで hEFS1 シグナル伝達を阻害する可能性があります。[7] 2015年現在、hEFS3の機能解析は行われていない。

関数

図 1.高度に保存されたモチーフを介して EFS と相互作用する主要なタンパク質を表す図。

CASタンパク質ファミリーの一員であるEFSは、既知の酵素活性を欠くマルチドメインドッキング分子であり、代わりに保存された配列モチーフを介してタンパク質間相互作用を促進することでシグナル伝達を媒介します（図1）。[7] [26] [27]

CASファミリーのメンバー機能としてのEFSの重要な役割は、インテグリンによって開始されたシグナルを細胞外マトリックスから下流のエフェクターに伝達することであり、アクチン細胞骨格の再編成と運動性および浸潤の変化につながります。[28] SH3ドメインは、焦点接着キナーゼ（ FAK ）上のポリプロリン配列との接点です。[29]または関連キナーゼPTK2B（RAFTK/Pyk2/CAKβとしても知られています）です。通常、CASタンパク質のC末端領域がFAKまたはPTK2Bによってリン酸化されると、 SRCファミリータンパク質のSH2ドメインの結合部位が形成され、次に基質ドメインが過剰リン酸化され、CASタンパク質がCRKタンパク質やRAP1のグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）であるC3Gなどの他のタンパク質の足場[30]として機能するようになります。[31] PTP-PESTは、マウスの胚発生期および成体組織の両方で普遍的に発現している可溶性タンパク質チロシンホスファターゼであり、PTK2B、FAK、CASファミリーメンバーなどのタンパク質を脱リン酸化するため、 FAKおよびPTK2Bの活性に拮抗します。 [32] PTP -PESTのプロリンリッチ配列332 PPKPPR 337は、 EFSのメンバーおよび別のCASタンパク質NEDD9のSH3ドメインと直接相互作用することが示されている。[33]

通常の非形質転換細胞では、 EFS は神経突起伸展においてSRCファミリーキナーゼ基質として機能し[34]、このプロセスはSRCキナーゼの活性に依存しています。逆に、 EFS はc-CRKとRAP1を介してSRCシグナル伝達を活性化します。[31]さらに、SRC はEFS 上の残基 Y576 と Y577 チロシン部位を直接リン酸化してFAKの標的化を強化し、最終的には複合体の溶解性や安定性を高めます。[31] SRCを介して、 EFS は接着結合におけるE カドヘリンの発現を負に制御する可能性があり、この機能は他の CAS タンパク質 ( NEDD9とBCAR1 )でも報告されていますが、 [35]この点は EFS では直接証明されていません。

疾患との関連性

よく研究されているCASタンパク質であるBCAR1とNEDD9は、癌やその他の病態において重要な役割を果たしており、多くの研究やレビューで取り上げられています。[12] [27] [30] [36] [37] EFSはあまり研究されていません。しかし、細胞接着や遊走、そしてRTKシグナル伝達に関連するEFSの機能特性は保存されており、このタンパク質の活性変化が癌やその他の疾患にも関連し、予後や治療反応に影響を与える可能性を示唆しています。以下で論じる疾患におけるEFSの発現と翻訳後修飾の変化は、表2にまとめられています。

病気 EFSに関する研究結果
クローン病 この研究では、EFS遺伝子とヒトのクローン病との関連が示された（p値0.039）。[38]
リウマチ熱感受性 リウマチ性心疾患患者の末梢血単核細胞を刺激すると、発現が有意に増加した。[39]
前立腺がん EFSのCpG部位の高メチル化は、前立腺癌の生化学的、局所的、全身的再発の予測と関連していた。[40]進行前立腺癌では正常組織と比較してEFSの発現が低下しており、これは高い転移能と相関していた。[41]
ぶどう膜黒色腫 プロモーターCpG部位のメチル化の高頻度と転移進行リスクの上昇との関連。[24]
HER2陽性 乳がん EFSはトラスツズマブ耐性機構において役割を果たしている可能性がある。 [42]
プロラクチノーマ EFSは幹細胞の制御、腫瘍細胞の浸潤、腫瘍の再発、薬剤耐性に関与している可能性がある。[43]
妊娠性絨毛癌 100以上の他の遺伝子とともに頻繁に増幅される染色体領域に位置する。[44]
多形性膠芽腫 遺伝子発現プロファイルによって定義された多形性膠芽腫の2つのサブグループで異なる発現を示す遺伝子の1つ。[45]
チェディアック・東症候群 リソソーム輸送に関連するLYSTタンパク質との直接的な相互作用。 [25]
ヒト子宮内膜発現プロファイリング 増殖後期の子宮内膜組織片では17β-エストラジオールとプロゲステロンによってダウンレギュレーションされる。 [11]

炎症とT細胞機能における役割

EFS はT 細胞の機能と成熟を制御し、自己反応性クローンの増殖と病的な免疫応答を防ぎます。髄質胸腺上皮細胞での EFS 発現は T 細胞の発達中のネガティブ選択に重要であると報告した 2 つの研究[8] [9] [10]は、免疫恒常性の維持と自己免疫予防における EFS の重要な役割を示唆しています。これらの研究で、EFS に欠陥のあるマウスは胚発生中は正常に成長しましたが、その後、クローン病などの炎症性腸疾患と顕著な組織学的類似点を持つ大規模な炎症性病変を複数の組織に発生しました。メカニズム的には、髄質胸腺上皮細胞 (mTEC) で発現した EFS は、mTEC の機能的成熟と成長因子を介した増殖に重要です。mTEC は、免疫学的自己寛容の発達に必要な、T 細胞の適切な成熟と自己反応性クローンのネガティブ選択に重要です。

EFSは、IL-2炎症性サイトカイン分泌やIL-2依存性T細胞クローン増殖など、成熟T細胞の活性化に関連するプロセスにおいて、主に抑制的な役割を果たしている。[9] [46] T細胞受容体（TCR）刺激を受けると、EFSの脱リン酸化とSRCファミリーキナーゼFYNおよびホスホリパーゼC-γの放出により、通常は免疫応答が自己制限される。このメカニズムと一致して、T細胞由来細胞株におけるEFSの過剰発現は、TCR刺激に対する反応として上清中のIL-2濃度を低下させたが[46]、EFS遺伝子を欠損したマウス由来のT細胞ではIL-2産生が増加した。[9]細胞モデルにおけるこのタンパク質の過剰発現とsiRNAノックダウンの両方が、TCR刺激後のIL-2依存性プロモーターの転写活性化を低下させたことから、成熟T細胞の機能におけるEFSの二重の役割が提案されている。[46]

EFS機能の変化は、様々なヒト免疫病態と関連している。クローン病を対象とした初期のゲノムワイド関連研究（GWAS）では EFSは同定されなかったものの[47] 、その後、EFS一塩基多型（SNP）がクローン病と関連付けられた。[38] EFSに関連するSNPはトランスアクティング性であり、EFSの発現レベルに影響を与える可能性があるものの、そのコード配列には影響を与えない。[48]

別の研究では、EFSが急性リウマチ熱感受性に寄与する可能性があることが示唆されている。[39]この研究では、リウマチ性心疾患（RHD）患者と急性リウマチ熱を経験したことのない対照群の末梢血単核細胞（PBMC）を、リウマチ性および非リウマチ性A群連鎖球菌（GAS）株で刺激した。EFSは、研究の両群で有意に発現が増加したわずか4つの遺伝子の1つであった：1）両群をリウマチ性GASで刺激した後のRHD患者と対照PBMC、および2）リウマチ性GASと非リウマチ性GASで刺激したRHD患者PBMC。別の研究では、EFSがチェディアック・東症候群（CHS）に関連していることが示されている。[25]この稀で重篤な常染色体劣性疾患は、部分的な白皮症、末梢神経障害、軽度の凝固障害、および細菌および真菌感染症の再発性傾向を伴い、ファゴリソソーム形成不全による不完全な貪食によって引き起こされます。本研究では、EFSとLYST （リソソーム輸送制御因子、別名CHS1 - チェディアック・ヒガシ症候群1）との直接的な相互作用がin vitroおよびin vivoで確認されました。LYSTはエンドソームを介したタンパク質の細胞内輸送を制御する巨大タンパク質で、CHSでは変異が見られます。これらの結果は、EFSが疾患進行修飾因子としての役割を示唆している可能性がありますが、メカニズムのさらなる検証と確立が必要です。

癌

EFS mRNA発現レベルでは、前立腺癌の局所再発および全身再発は、細胞接着に関与する遺伝子であるFLNCおよびEFS（p ≤ .03）を含む多くの遺伝子のCpG部位の高メチル化と関連しており[40]、遺伝子発現の減少につながると予測されています。ホルモン療法抵抗性のPC346DCC、PC346Flu1、およびPC346Flu2前立腺癌細胞では、治療反応性のPC346C細胞と比較して、EFS発現が大きく低下していました[49] 。別の研究では、グリーソンスコアの高い 前立腺癌サンプルでEFS mRNA発現レベルの低下が観察されました[50]。また、低EFS発現は、PC-3およびLNCaP前立腺癌細胞の悪性度と相関していました[41] 。

別の研究では、EFS CpGアイランドのメチル化がぶどう膜黒色腫（UM）の69%の症例で観察され、EFSメチル化を有するUMのみが転移を引き起こした[24]。RT-PCR発現解析により、UMにおけるEFS mRNA発現とEFSメチル化の間に有意な逆相関が明らかになった。EFSメチル化は組織特異的であり、末梢血細胞では完全にメチル化されていたが、胎児筋、腎臓、脳などの他の組織ではメチル化は見られなかった。

EFS遺伝子は、14番染色体のセントロメア10.21 Mbの「最小臨界領域」に位置する100個を超える遺伝子の1つであり、妊娠性絨毛癌で高度に発現しています。[44] EFS mRNAは、遺伝子発現プロファイル（GEP）によって特定された多形性膠芽腫の3つのグループのうち2つで、異なる発現がみられました。 [45] EFSは、予後不良と関連しているGEP1およびGEP3グループで、より顕著な細胞遺伝学的異常およびゲノム不安定性が観察され、異なる発現を示しました。

EFSタンパク質レベルでは、BT474乳がん細胞の研究では、トラスツズマブ（ハーセプチン）耐性細胞と感受性細胞で、EFSおよびCDCP1/TraskやパキシリンなどのSRCキナーゼシグナル伝達に関連する他のタンパク質の発現が有意に増加していることがわかりました[42]重要なことに、siRNAによるEFSノックダウンにより、トラスツズマブ感受性が回復しました。[42] CASタンパク質の翻訳後修飾の重要性を反映して、黒色腫の細胞株および腫瘍組織の研究では、 BRAF （V600E-ベムラフェニブ耐性）変異を持つ腫瘍と比較して、 BRAF野生型黒色腫腫瘍でのベムラフェニブ治療に対するEFSリン酸化および活性が有意に減少しました（p<0.05）。[51]最後に、2013年の去勢抵抗性前立腺癌の研究では、アンドロゲン除去（AD）、長期AD治療、または去勢抵抗性前立腺癌異種移植片のサンプルでは、​​アンドロゲン除去療法未経験の異種移植片と比較して、EFSが有意に増加した総リン酸化レベルを示すことが確認されました[52]

臨床的意義

以上の議論に基づき、EFSの発現またはリン酸化を、一部の癌における疾患進行および予後のマーカーとして用いることで、治療効果が得られる可能性があります。EFSの発現、変異状態、および潜在的な多型バリアントのさらなる評価は、CHSなどの免疫系病態の生物学的理解と治療戦略の開発に役立つ可能性があります。現在、EFSを標的とした治療法はなく、このタンパク質には触媒ドメインと細胞外ドメインが欠如していることから、そのような薬剤の開発は困難である可能性があります。

注記

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