プロスタグランジンF受容体

PTGFR
識別子
別名PTGFR、FP、プロスタグランジンF受容体
外部IDOMIM : 600563 ; MGI : 97796 ; HomoloGene : 741 ; GeneCards : PTGFR ; OMA : PTGFR - オーソログ
相同遺伝子
種ヒトマウス
Entrez

5737

19220

アンサンブル

ENSG00000122420

ENSMUSG00000028036

ユニプロット

P43088

P43117

RefSeq (mRNA)

NM_000959 NM_001039585

NM_008966

RefSeq（タンパク質）

NP_000950 NP_001034674

NP_032992

場所 (UCSC)1番目のデータ: 78.3～78.54 MB3番目のデータ: 151.5～151.54 MB
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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プロスタグランジンF受容体（FP）は、プロスタグランジン（PG）受容体群に属する受容体である。FPはプロスタグランジンF 2α（PGF 2α）に結合し、その生物学的作用を媒介する。ヒトではPTGFR遺伝子によってコードされている。[ 5 ]

遺伝子

PTGFR遺伝子はヒト1番染色体のp31.1（1p31.1）に位置し、7つのエクソンを含み、ロドプシン様受容体ファミリー、サブファミリーA14のGタンパク質共役受容体（GPCR）をコードしています（ロドプシン様受容体#サブファミリーA14を参照）。PTGFRは、C末端の長さが異なるFP AとFP Bという異なるアイソフォームをコードする2つの選択的スプライシング転写バリアントとして発現します。 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]マイクロRNA miR-590-3pは、FP遺伝子の3プライム非翻訳領域に結合してその翻訳を抑制します。したがって、miR-590-3pは、様々な細胞型におけるFP発現の負の調節因子であると考えられます。[ 8 ]

発現

ヒトでは、FP mRNAおよび/またはタンパク質は、子宮筋層、眼全体（虹彩の血管の内皮細胞および平滑筋細胞）、毛様体および脈絡叢、毛様体筋（輪状筋、コラーゲン結合組織）、強膜、および卵巣（卵胞および黄体）で高度に発現しています。マウスを用いた研究では、FP mRNAおよび/またはタンパク質は、腎臓（遠位尿細管）、子宮、および卵巣（黄体の黄体細胞）を含む多様な組織で発現していることが示されています。 [ 9 ] [ 10 ]

リガンド

活性化リガンド

FP受容体はプロスタノイド受容体の中で最も選択性が低く、PGF 2αの濃度に近い濃度でPGD 2に反応し、PGE 2 にも反応する。標準的なプロスタノイドは、受容体リガンドとしてFPに結合し活性化する相対的な効力は、PGF 2α > PGD 2 > PGE 2 > PGI 2 = TXA2 である。典型的な結合試験では、PGF 2αは約1ナノモルで最大結合力と細胞刺激作用の半分を示すのに対し、PGD 2とPGE 2はそれぞれ約5～10倍、10～100倍弱い。 PGF 2αと同様にFPの選択的受容体作動薬として作用する合成類似体、すなわちクロプロステノール、フルポステノール、ラタノプロスト、タフルプロスト（酸性型）は、PGF 2αと同様のFP結合親和性と刺激作用を有する。一方、エンプロスチル、スルプロストン、U46619、カルバサイクリン、イロプロストなどは、FP作動薬としての作用がかなり弱い。フルプロステノールは選択的FP受容体作動薬として臨床的に広く使用されており、ラタノプロストは適切な代替薬である。[ 9 ]

阻害リガンド

現在、 FPに対する選択的受容体拮抗薬は存在しない。 [ 9 ]

細胞活性化のメカニズム

FP は、活性化されると特定の平滑筋標本および子宮などの平滑筋含有組織を収縮させる能力に基づき、収縮型のプロステノイド受容体に分類されます。PGF 2αまたはその他のアゴニストに結合すると、FP は主にGq- Gβγ 複合体(すなわち Gqβγ)に結合したGq アルファサブユニットを含むG タンパク質を動員します。その後、Gqβγ は、細胞シグナル伝達経路を制御するように働く Gq および Gβγ 成分に解離します。特に、Gq は、a)ホスホリパーゼ C / IP3 / 細胞Ca 2+動員/ジアシルグリセロール/タンパク質キナーゼ Cs、カルモジュリン調節性ミオシン軽鎖キナーゼ、RAF / MEK /マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、PKC / Ca 2+ /カルシニューリン/活性化 T 細胞核因子、およびEGF細胞受容体が関与する細胞シグナル経路を刺激します。[ 7 ] [ 11 ]特定の細胞では、FPの活性化はG12 /G13-GβγGタンパク質を刺激してRhoファミリーのGTPaseシグナル伝達タンパク質を活性化し、 Gi - GβγGタンパク質を刺激してRaf /MEK/ミトゲン活性化キナーゼ経路を活性化する。[ 11 ]

機能

FPを欠損するように遺伝子操作された動物を用いた研究、および動物およびヒトの組織におけるEP4受容体作動薬の作用を調べた研究は、この受容体が様々な機能を果たすことを示しています。9つのプロスタノイド受容体の中で最も成功した治療標的と考えられています。[ 11 ]

目

動物およびヒトの研究では、眼の毛様体筋および小柱網細胞に位置するFP受容体を刺激すると、それらが形成する排水路（ブドウ膜強膜経路と呼ばれる）が広がることが明らかになっています。これにより、眼の前房からシュレム管を通って眼球外への房水流出が増加します。FP受容体の活性化によって引き起こされる房水流出の増加は眼圧を低下させ、緑内障の治療にFP受容体作動薬が広く使用される理由となっています。László Z. Bitóは、この眼圧緩和経路を定義する重要な研究を行ったことで知られています。[ 12 ]米国では、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロストの3つのFP受容体作動薬が臨床使用に承認されており、さらにウノプロストンとタフルプロストの2つの作動薬が欧州とアジアで処方されています。[ 13 ]

発毛

FP受容体はヒトの真皮乳頭に発現しており、緑内障の治療にFPアゴニストを使用すると副作用としてまつ毛の成長が促進されることから、FPアゴニストは脱毛症の治療に有用である可能性が示唆されています。これは、アンドロゲン誘発性頭皮脱毛症のアカゲザル霊長類モデルを用いた研究によって裏付けられており、FPアゴニストであるラタノプロストが頭皮の発毛を促進することが明らかになっています。これらの研究は、まだヒトの脱毛症治療には応用されていません。[ 12 ]

再生

FP受容体の活性化は、多くの家畜種において黄体の退縮、ひいては発情周期に寄与する。しかし、マウスではこれらの寄与は見られず、ヒトにおけるこれらの機能への寄与については議論の的となっている。この受容体は、発情周期の制御や妊娠した家畜の陣痛誘発の標的として数十年にわたり利用されてきた[ 14 ] [ 15 ] 。FP遺伝子ノックアウトマウスの雌における分娩は阻害される。すなわち、これらのFP-/-マウスは、黄体の退縮が失敗し、その結果プロゲステロンの分泌が停止しない（プロゲステロンレベルの低下が陣痛を誘発する）ため、オキシトシンで誘発されても陣痛を開始できない。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]サルおよびヒトの組織を用いた研究により、FP受容体はヒトで同様の機能を有する可能性があることが示唆されている。[ 10 ]

皮膚の色素沈着

ヒトのまつ毛にFP受容体作動薬を塗布した場合の副作用の一つは、皮膚近傍部位の色素沈着過剰です。この副作用に関する追跡研究では、ヒトの皮膚色素形成メラノサイト細胞がFP受容体を発現し、FP受容体作動薬に反応して樹状突起（他の細胞への突起）を増加させ、チロシナーゼ活性を高めることが示されました。皮膚メラノサイトは樹状突起を用いて皮膚色素のメラニンを皮膚ケラチノサイトに移し、皮膚を黒くします。また、チロシナーゼはメラニン合成における律速酵素であるため、これらの研究は、FP受容体の活性化が皮膚の色素沈着を増加させる有用な手段となる可能性を示唆しています。[ 17 ]

骨

PGF 2αは、骨格筋細胞の成長を刺激するNFATC2経路を活性化します。 [ 18 ] PGF 2αは、FP受容体を活性化することによって作用することが示されている、または推定されていますが、骨破骨細胞と骨芽細胞に複雑な影響を及ぼし、骨リモデリングを制御します。しかし、骨代謝の根底にある病態生理をより深く理解し、この軸を骨疾患および骨疾患の治療のための新たな薬理学的標的として特定するためには、PGF 2α -FP軸の骨への影響に関するさらなる研究が必要です。[ 12 ] [ 19 ]

炎症とアレルギー

多数の研究で動物モデルにおける炎症反応やアレルギー反応に寄与することが示されている他のプロスタグランジン受容体とは異なり、これらの反応におけるFP受容体の機能についての研究はほとんどない。マウスにおける遺伝子ノックアウト研究では、FPが炎症誘発性物質であるリポ多糖に対する頻脈反応の後期相を媒介する（トロンボキサン受容体が初期相を媒介する）ことが明確に示されている。[ 16 ] [ 20 ] PTGFRノックアウトマウスでは、通常微生物の侵入やブレオマイシン治療によって引き起こされる肺線維症の発症が減少することも示されている。最後に、マウスへのPGF 2αの投与は急性炎症反応を引き起こし、関節リウマチ、乾癬性関節炎、その他の関節炎の患者の組織でPGF 2αの生合成増加が確認されている。さらなる研究が必要ですが、これらの研究は、PGF 2α -FP軸が動物において炎症誘発性および抗炎症性効果を持ち、それがヒトにも当てはまる可能性があることを示唆しています。[ 7 ]この軸は同様にヒトのアレルギー反応にも関与している可能性があります。PGF 2αは正常ヒトおよび喘息患者の気道収縮を引き起こし、ヒトの痰中に存在することは痰の好酸球レベルと関連しています。[ 21 ]

心血管系

PGF 2αは野生型マウスでは収縮期血圧の上昇を引き起こしますが、FP(-/-)マウスでは引き起こしません。さらに、FP(-/-)マウスは野生型マウスと比較して、血圧、血漿レニン値、血漿アンジオテンシン-1値が有意に低く、FPアゴニストはラットにおいて心拍動の強度を弱める陰性変力作用を示します。最後に、 LDL受容体を欠損したFP(-/-)マウスは、 FP(+/+) LDL受容体を欠損したマウスと比較して、アテローム性動脈硬化が有意に少ないことが示されました。このように、動物モデルにおいて、FPの活性化は血圧、心機能、およびアテローム性動脈硬化に関連して、心血管系に病態生理学的影響を及ぼします。これらのFP効果の背後にあるメカニズムとヒトとの関連性は解明されていません。[ 12 ]

臨床的意義

治療

緑内障

FP受容体作動薬、具体的にはラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロストは、現在、緑内障およびその他の眼圧亢進症の原因の治療における第一選択薬として使用されています（緑内障#薬剤参照）。[ 22 ]

発毛

FP受容体作動薬であるビマトプロストは、ラティースと呼ばれる0.03%点眼液として、米国食品医薬品局（FDA）によってまつ毛貧毛症の治療薬として承認されており、特に美容目的でまつ毛を濃く長くする効果が期待されています。眼瞼貧毛症は[ 17 ]

獣医学的用途

FP受容体作動薬は、家畜の発情周期を同期させ、それによって畜産を促進するための非常に効果的な薬剤として使用されています。[ 23 ]

トランスレーショナルスタディ

発毛

自己免疫疾患である円形脱毛症、または化学療法によるまつ毛貧毛症は、小規模なトランスレーショナルリサーチ研究において、FPアゴニストによる治療に成功しています。男性型脱毛症（男性型脱毛症とも呼ばれます）の男性16人を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照パイロットスタディでは、FPアゴニストであるラタノプロストを24週間局所塗布したところ、頭皮の毛髪密度が有意に増加しました。しかし、これらの知見にもかかわらず、女性型脱毛症の女性1人を対象とした症例報告では、 FPアゴニストであるビマトプロストの注射は発毛に影響を与えなかったことがわかりました。[ 17 ]

皮膚の色素沈着

予備研究では、眼窩周囲白斑（皮膚の蒼白）の韓国人患者3名が、FP受容体作動薬ラタノプロストを2ヶ月間局所投与されました。3名の患者は、白斑病変の色素沈着がそれぞれ20%、50%、90%以上でした。瘢痕組織の色素沈着低下を呈する14名の患者は、FP受容体作動薬ビマトプロストの局所投与に加え、レーザー療法とトレチノインまたはピメクロリムスの局所投与による治療を受けました。ほとんどの患者で色素沈着の有意な改善が認められましたが、ビマトプロスト局所投与単独の効果は評価されていません。これらの研究により、FP受容体作動薬は、瘢痕組織に発生する色素沈着低下だけでなく、白斑、白癬、白色粃糠疹などの疾患の治療にも有用である可能性があることが示唆されています。[ 17 ]

ゲノム研究

PTGFRの3プライム非翻訳領域に位置する一塩基多型（SNP）A/G変異体、rs12731181は、南ドイツの人々の高血圧リスク増加と関連している。この関連は他のヨーロッパの集団では再現されなかったが、韓国の集団で発見された。このSNP変異体により、マイクロRNA miR-590-3pのPTGFRへの結合が減少し、この結合によりこの遺伝子の翻訳が抑制されるため、rs127231181変異体はFP受容体の発現を増加させる作用を示す。[ 8 ] PTGFRのSNP変異体rs6686438とrs10786455はスペイン人集団における開放隅角緑内障の治療におけるラタノプロストに対する陽性反応と関連し、 PTGFRのSNP変異体rs3753380、rs6672484、rs11578155は陰性反応と関連していた。[ 24 ] PTGFR SNP変異rs3753380およびrs3766355は、中国の集団研究においてラタノプロストに対する反応の低下と関連していた。[ 25 ]

参照

参考文献

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さらに詳しい情報

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