フィン

フィン
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1A0N、1AOT、1AOU、1AVZ、1AZG、1EFN、1FYN、1G83、1M27、1NYF、1NYG、1SHF、1ZBJ、2DQ7、3H0F、3H0H、3H0I、3UA6、3UA7、4D8D、4EIK、2MQI、2MRJ、2MRK、4U17、4U1P、4ZNX​​​​​​​​​​​​
識別子
エイリアス	FYN、SLK、SYN、p59-FYNプロトオンコゲン、Srcファミリーチロシンキナーゼ
外部ID	オミム: 137025 ; MGI : 95602 ;ホモロジーン: 48068 ;ジーンカード：FYN ; OMA : FYN - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 6番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 6q21 始める 111,660,332 bp [ 1 ] 終わり 111,873,452 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 10番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 10 B1|10 20.51 cM 始める 39,368,855 bp [ 2 ] 終わり 39,565,381 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 神経節隆起 脳梁 顆粒球 嗅球 リンパ節 視神経 右肺 心室帯 扁桃体 迷走神経背側運動核 上位の表現 視神経 吻側回遊流 神経節隆起 海馬歯状回顆粒細胞 嗅球 原腸胚 心室帯 接合子 バレル皮質 二次卵母細胞 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 CD4受容体結合 膜貫通トランスポーター結合 タンパク質含有複合体結合 タンパク質結合 CD8受容体結合 キナーゼ活性 チューブリン結合 シグナル伝達受容体結合 ATP結合 タンパク質キナーゼ活性 金属イオン結合 ペプチドホルモン受容体結合 T細胞受容体結合 トランスフェラーゼ活性 エフリン受容体結合 ヌクレオチド結合 成長因子受容体結合 ホスファチジルイノシトール3キナーゼ結合 Gタンパク質共役受容体結合 非膜貫通型タンパク質チロシンキナーゼ活性 ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ活性 タンパク質チロシンキナーゼ活性 酵素結合 同一のタンパク質結合 信号伝達活性 タイプ5代謝型グルタミン酸受容体結合 α-チューブリン結合 タウタンパク質結合 タウタンパク質キナーゼ活性 無秩序なドメイン特異的結合 細胞成分 細胞質 膜 細胞膜の細胞質側の外因性成分 ミトコンドリア 核 膜ラフト 細胞内膜小器官 アクチンフィラメント 細胞周縁部 エンドソーム 細胞膜 細胞質 シナプス後密度 樹状突起 細胞体 細胞質の核周囲領域 核周小胞体 グリア細胞の投射 シャファー側枝 - CA1シナプス グルタミン酸作動性シナプス シナプス後密度、細胞内成分 生物学的プロセス ニューロンのアポトーシス過程の負の調節 適応免疫応答 学ぶ 血小板活性化 細胞表面受容体シグナル伝達経路 血管内皮増殖因子受容体シグナル伝達経路 摂食行動 エタノールへの反応 カルシウムイオン輸送 アポトーシス過程の調節 トランスフォーミング成長因子β刺激に対する細胞応答 貪食作用に関与するFc-γ受容体シグナル伝達経路 タンパク質分解プロセスの負の調節 膜貫通受容体タンパク質チロシンキナーゼシグナル伝達経路 刺激性C型レクチン受容体シグナル伝達経路 遺伝子発現の負の調節 タンパク質の自己リン酸化 T細胞の活性化 痛みの感覚知覚に関わる機械的刺激の検出 細胞分化 樹状突起の形態形成 リン酸化 免疫システムのプロセス ニューロンの移動 血小板由来成長因子刺激に対する細胞応答 細胞形状の調節 ペプチジルチロシン自己リン酸化 ホスファチジルイノシトールを介したシグナル伝達 白血球遊走 タンパク質の核への局在の正の制御 細胞内シグナル伝達 活性化T細胞の増殖 エフリン受容体シグナル伝達経路 成長因子刺激に対する細胞反応 T細胞共刺激 血液凝固 ウイルスによる宿主防御の緩和 MAPKカスケード 軸索誘導 多細胞生物の発達 タンパク質ユビキチン化の負の制御 ペプチドホルモン刺激に対する細胞応答 細胞集団の増殖の調節 ニューロン投射発達の正の調節 I-κBキナーゼ/NF-κBシグナル伝達の正の制御 ホスファチジルイノシトール3キナーゼシグナル伝達の正の制御 ペプチジルチロシンリン酸化 前脳の発達 リガンド非存在下での外因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の制御 T細胞受容体シグナル伝達経路 細胞の移動 ウイルスプロセス 自然免疫反応 GTPase活性の正の調節 ホスファチジルイノシトールリン酸の生合成プロセス ホスファチジルイノシトール3キナーゼシグナル伝達の調節 タンパク質リン酸化 中枢神経系の発達 ペプチジルチロシンリン酸化の調節 膜へのタンパク質標的化の正の制御 ニューロン死の正の調節 樹状突起棘維持の負の調節 アミロイドβへの反応 細胞膜を介したカルシウムイオン輸入の調節 一重項酸素に対する反応 心臓プロセス 過酸化水素生合成プロセスの負の調節 サイトカインを介したシグナル伝達経路 STATタンパク質のチロシンリン酸化の正の制御 過酸化水素に対する反応 化学シナプス伝達の調節 プロテインキナーゼBシグナル伝達の正の制御 樹状突起棘の維持 グルタミン酸受容体シグナル伝達経路の調節 酸化ストレス誘発性細胞死の負の制御 非膜貫通型タンパク質チロシンキナーゼ活性の正の調節 L-グルタミン酸に対する細胞応答 グリシンに対する細胞反応 膜へのタンパク質局在の正の制御 システイン型エンドペプチダーゼ活性の正の調節 アミロイドβに対する細胞応答 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 2534 14360 アンサンブル ENSG00000010810 ENSMUSG00000019843 ユニプロット P06241 P39688 RefSeq (mRNA) NM_001242779 NM_002037 NM_153047 NM_153048 NM_001370529 NM_001122892 NM_001122893 NM_008054 RefSeq（タンパク質） NP_002028 NP_694592 NP_694593 NP_001357458 NP_001116364 NP_001116365 NP_032080 場所（UCSC） 6章: 111.66 – 111.87 Mb 10章: 39.37 – 39.57 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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プロトオンコゲンチロシンタンパク質キナーゼFyn（p59-FYN、Slk、Syn、MGC45350、遺伝子ID 2534）^{[ 5 ]}は、ヒトではFYN遺伝子によってコードされる酵素である。^{[ 6 ]}

Fynは、 Srcファミリーに属する59kDaのキナーゼであり、発生および正常細胞生理におけるT細胞および神経細胞のシグナル伝達に典型的に関与しています。これらのシグナル伝達経路の破綻は、しばしば様々な癌の形成に影響を及ぼす可能性があります。プロトオンコゲンとして定義されるFynは、細胞増殖を制御するタンパク質をコードしています。DNA配列の変化は、Fynをオンコゲンへと変換し、正常な細胞制御に影響を与える異なるタンパク質の形成につながります。^{[ 5 ] [ 7 ]}

Fynはタンパク質チロシンキナーゼがん遺伝子ファミリーの一員である。細胞増殖の制御に関与する膜結合型チロシンキナーゼをコードする。このタンパク質はホスファチジルイノシトール3キナーゼのp85サブユニットと結合し、 Fyn結合タンパク質と相互作用する。異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写バリアントが存在する。^{[ 8 ]}

歴史

Fynは、最初に同定されたプロトオンコゲンであるSrcファミリーキナーゼ（SFK）のメンバーです。1976年のSrcファミリーの発見は、JM BishopとEM Varmusの1989年のノーベル医学生理学賞の受賞につながりました。Fynは、1986年にv-yesとv-fgr由来のプローブによってSynまたはSlkとして初めて同定されました。SFKの共通の特徴は、がんにおいて一般的に発現が亢進することです。Fynは、細胞の形態と運動性を制御するためにFAKおよびパキシリン（PXN）と相互作用するという点で、他のファミリーメンバーとは機能的に異なります。^{[ 9 ]}

関数

Fyn は、 rasを活性化するインテグリンのシグナル伝達経路に存在するタンパク質である。Fyn はチロシン特異的リン酸基転移酵素であり、非受容体チロシンタンパク質キナーゼの Src ファミリーのメンバーである。^{[ 10 ]} (このファミリーには、Abl、Src、接着斑キナーゼ、Janus キナーゼも含まれる。) Fyn はいくつかの細胞表面受容体の下流に位置し、一般的には神経発達や T 細胞シグナル伝達に関連している。fyn が活性化されると、細胞の成長と運動に極めて重要なプロセスを駆動する分子シグナルの下流活性化を引き起こす。^{[ 9 ]} Fyn は主に細胞膜の細胞質リーフレットに局在し、そこでさまざまな異なるシグナル伝達経路に関与する重要な標的のチロシン残基をリン酸化します。Fyn による標的タンパク質のチロシンリン酸化は、標的タンパク質の活性を調節したり、標的タンパク質上に他のシグナル伝達分子をリクルートする結合部位を生成したりすることに役立つ。 Fynは腫瘍抑制因子でもあります。この正常な生物学的機能が損なわれると、変化したFynが、浸潤前段階から浸潤段階、そして最終的には転移段階へと進む経路に沿って、正常細胞を癌細胞へと腫瘍性形質転換させる役割を担うようになります。^{[ 7 ]}

Fynは受精においても重要な役割を果たしていると考えられており、卵母細胞と精子が相互作用する際に起こる迅速なイノシトールトリスリン酸を介したカルシウムシグナル伝達にも関与している。卵母細胞におけるFynの発現レベルは、ニューロンやT細胞よりもはるかに高く、「卵母細胞特異的キナーゼ」である可能性が示唆されている。 ^{[ 11 ]}いくつかの研究では、卵母細胞成熟過程における卵母細胞皮質の劇的な生化学的変化はFynに起因すると指摘されている。^{[ 12 ]} Fynは精巣内で精子の頭部と先体が適切に形成される際にも重要な役割を果たしている可能性があり、精子先体反応にも関与している可能性がある。^{[ 13 ]}

シグナル伝達経路における役割

がんはこれらの正常な経路の調節異常であるため、正常な生物学的機能におけるFynの役割を理解することは、がんにおけるFynの役割を理解する上で極めて重要です。Fynが関与する経路を理解することは、この制御不能なシグナル伝達を減弱させる可能性のある薬理学的薬剤の開発にとって重要な知見をもたらすでしょう。

特定のシグナル伝達システムにおける Fyn 機能の必要性を判断するのに、少なくとも 3 つのツールが役立っています。

• Fyn-/-マウス由来の細胞（Fyn、 Src、Yes 、Fynトリプルノックアウトマウス（SYF）由来の細胞も同様）
• キナーゼ不活性、優性負性変異体の Fyn (K299M)。
• PP2などの Src ファミリーキナーゼの薬理学的阻害剤。PP2 はAbl、PDGFR、c-Kitなどの他のチロシンタンパク質キナーゼも阻害することに注意してください。

これらのツールを用いることで、Fynが以下のシグナル伝達経路に必要であることが示されました：T細胞およびB細胞受容体シグナル伝達、^{[ 14 ] [ 15 ]}インテグリンを介したシグナル伝達、成長因子およびサイトカイン受容体シグナル伝達、血小板活性化、イオンチャネル機能、細胞接着、軸索誘導、受精、有糸分裂への移行、ナチュラルキラー細胞、オリゴデンドロサイト、ケラチノサイトの分化。Fynは、T細胞からのTLRを介した免疫応答においても重要な役割を果たします。^{[ 16 ]}

相互作用

FYN は以下と相互作用することがわかっています:

• ADD2 , ^{[ 17 ]}
• BCAR1 , ^{[ 18 ] [ 19 ]}
• C-Raf、^{[ 20 ]}
• CBLC、^{[ 21 ]}
• CD36、^{[ 22 ] [ 23 ]}
• CD44 , ^{[ 24 ]}
• CDH1 , ^{[ 25 ]}
• CHRNA7 , ^{[ 26 ]}
• CTNND1、^{[ 25 ] [ 27 ]}
• CBL、^{[ 28 ] [ 29 ]}
• CSF1R , ^{[ 30 ]}
• DLG4 , ^{[ 31 ] [ 32 ]}
• ^ジストログリカン[ ^{33 ]}
• EPHA8 , ^{[ 34 ]}
• FYB、^{[ 35 ] [ 36 ]}
• FASLG、^{[ 37 ] [ 38 ]}
• GNB2L1 , ^{[ 39 ] [ 40 ]}
• GRIN2A、^{[ 31 ] [ 32 ] [ 41 ] [ 42 ]}
• ITK、^{[ 43 ] [ 44 ]}
• ヤヌスキナーゼ2、^{[ 45 ]}
• KHDRBS1 , ^{[ 46 ] [ 47 ]}
• Lck、^{[ 48 ]}
• LKB1 , ^{[ 49 ]}
• ネフリン、^{[ 50 ] [ 51 ]}
• PAG1、^{[ 52 ]}
• PIK3R2 , ^{[ 53 ]}
• PRKCQ、^{[ 54 ]}
• PTK2B、^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]}
• PTK2 , ^{[ 58 ] [ 59 ]}
• PTPRT ^{[ 60 ]}
• UNC119 , ^{[ 61 ]}
• RICS , ^{[ 62 ]}
• SH2D1A、^{[ 63 ] [ 64 ]}
• SKAP1 , ^{[ 36 ] [ 65 ] [ 66 ]}
• サイク、^{[ 29 ]}
• TNK2 , ^{[ 67 ]}
• TRPC6 , ^{[ 68 ]}
• タウタンパク質、^{[ 69 ]}
• TrkB , ^{[ 70 ]}
• TYK2 , ^{[ 71 ]}
• TUBA3C , ^{[ 69 ]}
• WAS、^{[ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]}および
• ZAP-70 , ^{[ 75 ]}

がん生物学における役割

Srcファミリーキナーゼは、一般的に「浸潤および腫瘍の進行、上皮間葉転換、血管新生、転移の発生」といった癌の進行の特徴における役割と関連付けられています。^{[ 9 ]}細胞の成長と増殖におけるFynの正常な機能は、癌細胞の進行と転移に利用される可能性があります。Fynの過剰発現は、正常細胞の形態学的変化を促進し、「足場非依存性増殖および顕著な形態学的変化」を増加させることが分かっています。^{[ 5 ]}

Fynの過剰発現は、前立腺がん、多形性膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、膵臓がん、慢性白血病、および悪性黒色腫などのがんに関連して研究されている。^{[ 5 ] [ 76 ]}この過剰発現は前立腺がんにおける「Aktの抗アポトーシス活性」の促進を引き起こし、これらの細胞が通常の細胞死経路（がんの一般的な特徴）を回避する能力を獲得したことを意味する。^{[ 7 ]}さらに、多形性膠芽腫において、SrcとFynは腫瘍浸潤とがん細胞の生存につながる「腫瘍形成性EGFRシグナル伝達のエフェクター」であることが判明している。^{[ 5 ]}

Fynは細胞の移動と接着において正常な役割を果たし、インテグリンとFAKの正常な細胞生物学を癌の増殖に利用することができます。正常なインテグリンは細胞表面受容体であり、細胞外マトリックスと相互作用して細胞の形状と運動性に影響を与えるシグナルを送ります。正常なFAKはチロシンキナーゼであり、接着斑にリクルートされ、細胞の方向性のある運動において重要な役割を果たします。これらの正常な経路は、「Fynが伝達する細胞イベントが形状と運動性に影響を与えることの媒介」において重要な役割を果たします。この経路の機能が損なわれると、癌細胞の形状と運動性が変化し、進行した浸潤と転移の可能性が高まります。癌の進行におけるFynの役割に関して研究されている他の経路には、RacおよびRhoファミリーのGTPase、Ras、Erk、MAPKなどがあります。^{[ 5 ] [ 7 ]}

このため、Fynは抗がん治療研究の一般的な標的となっています。Fynの阻害は（他のSFKと同様に）細胞増殖の抑制をもたらします。さらに、「内因性Fynの特異的な競合因子であるキナーゼ不活性型Fyn（KD-Fyn）の発現」は、マウスの原発性腫瘍のサイズを縮小させることが分かっています。Fynの独自の識別特性を標的とし、FAKとPXNを阻害することで、非常に効果的な分子標的併用がん治療薬を開発できる可能性があります。^{[ 7 ] [ 9 ]} Fyn阻害剤は、アルツハイマー病の潜在的な治療薬としても研究されています。^{[ 77 ]}

参考文献

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• PDBe-KBのUniProt : P39688 (マウスチロシンタンパク質キナーゼ Fyn)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。