Ras GTPase

HRas構造PDB 121p、表面はPfamシード配列の保存性に応じて色分けされています。金色は最も保存性が高く、濃いシアンは最も保存性が低くなっています。
識別子
シンボルラス
ファムPF00071
インタープロIPR020849
プロサイトPDOC00017
SCOP25p21 /スコープ/ SUPFAM
CDDcd04138
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR020849 PF00071 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

Rasは「Rat sarcoma virus（ラット肉腫ウイルス）」に由来し、あらゆる動物細胞系統および臓器で発現する関連タンパク質ファミリーです。Rasタンパク質ファミリーのメンバーはすべて、低分子GTPaseと呼ばれるタンパク質クラスに属し、細胞内シグナル伝達（細胞シグナル伝達）に関与しています。Rasは、 Rasスーパーファミリータンパク質の典型的なメンバーであり、これらはすべて三次元構造において関連しており、多様な細胞挙動を制御します。

Rasが入力シグナルによって「スイッチオン」されると、その後、他のタンパク質が活性化され、最終的には細胞の成長、分化、そして生存に関与する遺伝子が活性化されます。Ras遺伝子の変異は、恒久的に活性化されたRasタンパク質の生成につながる可能性があり、入力シグナルがない場合でも、細胞内で意図しない過剰なシグナル伝達を引き起こす可能性があります。

これらのシグナルは細胞の成長と分裂につながるため、Rasシグナル伝達の過剰活性化は最終的に癌につながる可能性があります。[ 1 ]ヒトの3つのRas遺伝子（HRAS、KRAS、NRAS）は、ヒトの癌で最も一般的な癌遺伝子です。Rasを永久的に活性化する変異は、すべてのヒト腫瘍の20〜25％、特定の種類の癌（例：膵臓癌）の最大90％に見られます。[ 2 ]このため、Ras阻害剤は、癌やRas過剰発現を伴う他の疾患の治療薬として研究されています。

歴史

最初の2つのRas遺伝子HRASとKRASは、ハーベイ肉腫ウイルスとキルステン肉腫ウイルスという2つの癌を引き起こすウイルスの研究から、アメリカ国立衛生研究所（NIH）のエドワード・M・スコルニックと同僚によって特定されました[ 3 ]。[ 4 ]これらの ウイルスは、もともと1960年代にジェニファー・ハーベイ[ 5 ]とワーナー・H・キルステン[ 6 ]によってラットで発見されたため、ラット肉腫という名前が付けられました。[ 3 ] 1982年に、活性化され形質転換しているヒトras遺伝子が、ハーバード大学のジェフリー・M・クーパー[ 7 ] 、 NIHのマリアノ・バルバシッドとスチュアート・A・アーロンソン[ 8 ] 、 MITのロバート・ウェインバーグ[ 9 ] 、コールド・スプリング・ハーバー研究所のマイケル・ウィグラーによってヒトの癌細胞で発見されました。[ 10 ]その後、 3番目のras遺伝子が癌研究所のロビン・ワイス氏[ 11 ] [ 12 ]とコールド・スプリング・ハーバー研究所のマイケル・ウィグラー氏[ 13 ]のグループの研究者によって発見され、ヒト神経芽細胞腫細胞で最初に同定されたことからNRASと命名されました 。

3つのヒトras遺伝子は、188～189個のアミノ酸鎖からなる極めて類似したタンパク質をコードしています。遺伝子記号はHRAS、NRAS、KRASで、KRASは選択的スプライシングによってK-Ras4AおよびK-Ras4Bアイソフォームを生成します。

構造

HRas構造（PDB 121p）。リボンには紫色のストランド、水色のヘリックス、灰色のループが示されています。結合したGTP類似体とマグネシウムイオンも示されています。

Rasは6つのβ鎖と5つのαヘリックスから構成されています。[ 14 ] Rasは2つのドメインで構成されています。1つはグアノシンヌクレオチドに結合する166アミノ酸（約20 kDa）のGドメイン、もう1つはファルネシルトランスフェラーゼ、RCE1、ICMTによって脂質修飾されるC末端膜標的領域（CAAX-COOH、CAAXボックスとも呼ばれます）です。[ 15 ]

Gドメインには、GDP/GTPに直接結合する5つのGモチーフが含まれています。G1モチーフ、またはPループは、GDPのベータリン酸とGTPに結合します。スイッチIまたはSW1とも呼ばれるG2モチーフには、GTPの末端リン酸（γ-リン酸）と活性部位に結合した二価マグネシウムイオンに結合したトレオニン35が含まれています。スイッチIIまたはSW2とも呼ばれるG3モチーフには、DXXGQモチーフがあります。Dはアスパラギン酸57で、グアニンとアデニンの結合に特異的であり、Qはグルタミン61で、GTPからGDPへの加水分解に触媒水分子を活性化する重要な残基です。G4モチーフにはLVGNKxDLモチーフが含まれ、グアニンに特異的な相互作用を提供します。G5モチーフにはSAKコンセンサス配列が含まれます。Aはアラニン146で、アデニンではなくグアニンに特異性を提供します。

2つのスイッチモチーフ、G2（SW1）とG3（SW2）は、GTPがGDPに加水分解される際に移動するタンパク質の主要部分です。この2つのスイッチモチーフによる構造変化が、分子スイッチタンパク質としての基本的な機能を媒介します。RasのGTP結合状態は「オン」状態、GDP結合状態は「オフ」状態です。2つのスイッチモチーフは、GTPまたはGDPが結合しているとき、あるいはヌクレオチドが結合していないとき（ヌクレオチドを放出するSOS1に結合しているとき）に、いくつかの構造をとります。[ 16 ]

Ras は、ヌクレオチドの結合を調整するのに役立つ マグネシウムイオンにも結合します。

関数

アポトーシスに関与するシグナル伝達経路の概要

Rasタンパク質は、細胞内シグナル伝達ネットワークを制御する二分子スイッチとして機能します。Ras制御シグナル経路は、アクチン細胞骨格の完全性、細胞増殖、細胞分化、細胞接着、アポトーシス、細胞遊走といったプロセスを制御します。がんにおいては、RasおよびRas関連タンパク質の制御不全がしばしば見られ、浸潤および転移の増加、そしてアポトーシスの減少 につながります。

Rasはいくつかの経路を活性化しますが、中でもマイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼカスケードはよく研究されています。このカスケードは下流にシグナルを伝達し、細胞の成長と分裂に関与する遺伝子の転写を引き起こします。 [ 17 ] Rasによって活性化されるもう一つのシグナル伝達経路はPI3K/AKT/mTOR経路で、タンパク質合成、細胞の移動と成長を刺激し、アポトーシスを阻害します。[ 18 ] [ 19 ]

有効化と無効化

Rasはグアノシン-ヌクレオチド結合タンパク質です。具体的には、単一サブユニットからなる小型GTPaseであり、ヘテロ三量体Gタンパク質（大型GTPase）のGαサブユニットと構造的に類似しています。Gタンパク質は、「オン」と「オフ」の2つの状態を持つシグナル伝達スイッチとして機能します。「オフ」状態では、Rasはヌクレオチドであるグアノシン二リン酸（GDP）に結合し、「オン」状態では、RasはGDPよりもリン酸基が1つ多いグアノシン三リン酸（GTP）に結合します。この余分なリン酸は、2つのスイッチ領域（具体的にはThr-35とGly-60）を「荷重バネ」構造に保持します。スイッチ領域が解放されると、これらの領域は弛緩し、不活性状態への構造変化を引き起こします。したがって、Rasやその他の小型Gタンパク質の活性化と不活性化は、活性型GTP結合型と不活性型GDP結合型の間を循環することで制御されます。

結合したヌクレオチドの交換プロセスは、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）とGTPase活性化タンパク質（GAP）によって促進されます。Rasは、その分類上、固有のGTPase活性を有しており、これはRasタンパク質単独で結合したGTP分子をGDPに加水分解することを意味します。しかし、このプロセスは効率的に機能するには遅すぎるため、RasのGAPであるRasGAPがRasの触媒機構に結合して安定化させ、追加の触媒残基（「アルギニンフィンガー」）を供給します。これにより、水分子がGTPのγリン酸への求核攻撃に最適な位置に配置されます。無機リン酸が放出され、Ras分子はGDPに結合します。GDP結合型はシグナル伝達において「オフ」または「不活性」であるため、GTPase活性化タンパク質はRasのGTPase活性を活性化することでRasを不活性化します。このように、GAPはRasの不活性化を促進します。

GEFはRasからGDPを放出する「押し引き」反応を触媒する。GEFはPループとマグネシウムカチオン結合部位の近くに挿入され、これらとガンマリン酸アニオンとの相互作用を阻害する。スイッチIIの酸性（負）残基はPループのリジンをGDPから「引き離し」、スイッチIをグアニンから「押し離す」。GDPを固定していた接触が切断され、細胞質に放出される。細胞内のGTPはGDPに比べて豊富（約10倍）であるため[ 17 ]、 GTPは主にRasのヌクレオチド結合ポケットに再侵入し、バネをリロードする。このようにGEFはRasの活性化を促進する。[ 14 ]よく知られているGEFには、RasGEFドメインを含むSon of Sevenless（Sos）やcdc25などがある。

GEF と GAP の活性のバランスによって Ras のグアニンヌクレオチドの状態が決定され、それによって Ras の活性が調節されます。

GTP結合型構造において、Rasは多くのエフェクターと高い親和性を示し、それによって機能を発揮します。これにはPI3Kが含まれます。他の低分子GTPaseは、アルファプチンなどのアダプターやアデニル酸シクラーゼなどのセカンドメッセンジャーシステムに結合することがあります。Ras結合ドメインは多くのエフェクターに存在し、活性型と不活性型の間で構造を変化させるスイッチ領域のいずれかに必ず結合します。しかし、タンパク質表面の他の部分にも結合することがあります。

Rasファミリータンパク質の活性を変化させる可能性のある他のタンパク質も存在します。例えば、GDI（GDP解離阻害剤）は、GDPからGTPへの交換を遅らせることでRasファミリータンパク質の不活性状態を延長させる働きがあります。このサイクルを増強する他のタンパク質も存在する可能性があります。

膜付着

Ras はプレニル化とパルミトイル化( HRASとNRAS )、またはプレニル化とプレニル化部位に隣接する多塩基配列の組み合わせ( KRAS )により細胞膜に結合されています。Ras の C 末端CaaX ボックスは、最初に細胞質ゾルの Cys 残基でファルネシル化され、これにより Ras は小胞体の膜やその他の細胞膜に緩く挿入できるようになります。次に、特定のプレニルタンパク質特異的エンドプロテアーゼによってトリペプチド (aaX) が C 末端から切断され、新しい C 末端がメチルトランスフェラーゼによってメチル化されます。この段階で KRas の処理が完了します。定常状態では、細胞表面に主に局在するのは、正に帯電した基本配列と細胞膜の内側のリーフレットの負に帯電した配列との間の動的な静電相互作用によるものです。NRASとHRASは、ゴルジ体表面でCaaXボックスに隣接する1つまたは2つのCys残基のパルミトイル化によってさらに処理されます。これにより、タンパク質は安定して膜に固定され（脂質ラフト）、分泌経路の小胞で細胞膜に輸送されます。アシルタンパク質チオエステラーゼによる脱パルミトイル化により、最終的にタンパク質は膜から遊離し、パルミトイル化と脱パルミトイル化の次のサイクルに入ることができます。[ 20 ]このサイクルにより、 NRASとHRASが時間の経過とともに他の膜に漏れるのを防ぎ、ゴルジ体、分泌経路、細胞膜、相互に連結されたエンドサイトーシス経路に沿って定常状態に局在すると考えられています。

メンバー

Rasサブファミリーの中で臨床的に最も注目すべきメンバーはHRAS、KRAS、NRASであり、主に多くの種類の癌に関与していることが示唆されている。[ 21 ]

しかし、このサブファミリーには他にも多くのメンバーが存在します: [ 22 ] DIRAS1 ; DIRAS2 ; DIRAS3 ; ERAS ; GEM ; MRAS ; NKIRAS1 ; NKIRAS2 ; RALA ; RALB ; RAP1A ; RAP1B ; RAP2A ; RAP2B ; RAP2C ; RASD1 ; RASD2 ; RASL10A ; RASL10B ; RASL11A ; RASL11B ; RASL12 ; REM1 ; REM2 ; RERG ; RERGL ; RRAD ; RRAS ; RRAS2

がんにおけるRas

Rasファミリーのプロトオンコゲン（H-Ras、N-Ras、K-Rasを含む）の変異は非常に一般的で、ヒト腫瘍全体の20～30%に認められます。[ 21 ] Rasの活性を抑制する薬理学的アプローチが、特定の癌種を抑制する可能性のある方法となる可能性を示唆しています。Rasの点変異は、ヒトプロトオンコゲンの中で最も一般的な異常です。[ 23 ] Ras阻害剤であるトランスファルネシルチオサリチル酸（FTS、サリラシブ）は、多くの癌細胞株において顕著な抗腫瘍効果を示します。[ 24 ] [ 25 ]

不適切なアクティベーション

遺伝子の不適切な活性化は、不適切なシグナル伝達、増殖、悪性形質転換において重要な役割を果たすことが示されている。[ 17 ]

RAS自体だけでなく、様々な遺伝子の変異もこの影響を及ぼす可能性があります。p210BCR -ABLや増殖受容体erbBなどのがん遺伝子はRasの上流に位置しているため、これらが恒常的に活性化されると、そのシグナルはRasを介して伝達されます。

腫瘍抑制遺伝子NF1はRas-GAPをコードしており、神経線維腫症におけるこの変異はRasの不活性化の可能性を低下させます。Rasは増幅されることもありますが、腫瘍では稀にしか起こりません。

最後に、Rasがん遺伝子は点突然変異によって活性化され、GTPase反応がGAPによって刺激されなくなる。これにより活性Ras-GTP変異体の半減期が延長する。[ 26 ]

恒常活性Ras

恒常的に活性な Ras ( Ras D ) は、GTP 加水分解を防ぐ変異を含むもので、Ras を永続的に「オン」の状態にロックします。

最も一般的な変異は、P ループの残基 G12と触媒残基 Q61 に見られます。

  • 残基12のグリシンからバリンへの変異（Ras V12）[ 27 ]は、RasのGTPaseドメインをGAPによる不活性化に対して不感性にし、「オン状態」に保持します。Rasは、ヘテロ三量体Gタンパク質のαサブユニットなどの他のGドメイン含有タンパク質とは異なり、単独では比較的触媒として弱いため、不活性化にはGAPが必要です。
  • 残基61 [ 28 ]はGTP加水分解の遷移状態を安定化させる役割を担っている。酵素触媒は一般に基質と生成物間のエネルギー障壁を下げることで達成されるため、Q61をK（グルタミンからリジン）に変異させると、RasのGTP加水分解速度は必然的に生理学的に意味のないレベルまで低下する。

S17N や D119N などの「優性負性」変異体も参照してください。

Rasを標的とした癌治療

レオウイルスは、特定の癌細胞株で良好に増殖することが研究で示唆されたことから、潜在的な癌治療薬として注目されました。レオウイルスは、活性化Ras経路（細胞の増殖と分化に関与する細胞シグナル伝達経路）を持つ細胞で特異的に複製します。[ 29 ]レオウイルスはRas活性化腫瘍細胞内で複製し、最終的には細胞死を引き起こします。細胞死が起こると、子孫ウイルス粒子が周囲の癌細胞に自由に感染します。この感染、複製、細胞死のサイクルは、活性化Ras経路を持つすべての腫瘍細胞が破壊されるまで繰り返されると考えられています。

活性化Ras経路を持つ腫瘍細胞を特異的に標的とする別の腫瘍溶解ウイルスは、FusOn-H2と呼ばれるII型単純ヘルペスウイルス（HSV-2）ベースの薬剤です。 [ 30 ] Rasタンパク質およびRasタンパク質の上流要素の活性化変異は、ほとんどの転移性疾患を含むすべてのヒト癌の3分の2以上に関与している可能性があります。レオウイルス製剤であるReolysinとFusOn-H2は現在、さまざまな癌の治療薬として臨床試験中または開発中です。 [ 31 ]さらに、siRNA抗変異K-RAS （G12D）に基づくsiG12D LODERと呼ばれる治療法が、現在、局所進行膵臓癌の治療薬として臨床試験中です（NCT01188785、NCT01676259）。[ 32 ]

神経膠芽腫マウスモデルでは、癌性脳細胞におけるSHP2レベルが上昇していました。SHP2を阻害すると、Rasの脱リン酸化が阻害されました。これにより腫瘍サイズが縮小し、生存率も上昇しました。[ 33 ] [ 34 ]

他の戦略としては、Rasの上記局在の制御を操作することが試みられてきた。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、Rasのファルネシル化を阻害し、それによって膜への親和性を弱めるために開発されてきた。[ 2 ]他の阻害剤は、アシルタンパク質チオエステラーゼによる脱パルミトイル化を阻害することにより、Rasのパルミトイル化サイクルを標的とし、Rasサイクルの不安定化につながる可能性がある。[ 35 ]

2024年にInternational Journal of Molecular Sciences誌に掲載された研究では、変異Ras分子に対する新たな阻害剤発見戦略が説明されている。[ 36 ] 12番目の残基位置のRas変異は、制御性GAP分子と変異Rasの結合を阻害し、制御されない細胞増殖を引き起こす。この新たな戦略は、変異RasをGAPに結合させ、制御されない細胞増殖を防止し、正常な機能を回復する小さな接着分子を見つけることを提案している。この目的のために、分子間に数Åのギャップを持つ理論的なRas-GAP構造が設計され、接着剤を見つけるためにハイスループットのin silicoドッキングが実行された。概念実証として、満足のいく生物学的活性を持つ2つの新規分子が記述された。

他の種では

ほとんどの種の細胞型において、RasはGDP型であることが多い。これはアフリカツメガエル卵母細胞とマウス線維芽細胞にも当てはまる。[ 37 ]

アフリカツメガエル

上述のように、X. oocyte Rasの大部分はGDP抱合体である。哺乳類Rasは、 X. laevis卵母細胞において、インスリン誘導性減数分裂を増強することでほぼ確実に減数分裂を誘導するが、プロゲステロン誘導性減数分裂は増強しない。タンパク質合成はこの段階には関与していないようである。Rasの注入は、ホスファチジルコリンからのジアシルグリセロールの合成を増加させる。一部の減数分裂効果はrap1（およびドッキングを誤るように改変されたRas ）によって拮抗される。rap1と改変Rasはどちらも、この経路においてp120Ras GAPと共拮抗する。[ 37 ]

キイロショウジョウバエ

キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の全組織で発現しているが、主に神経細胞で発現している。過剰発現は致死的であり、発生過程において眼や羽の異常を引き起こす。（これは変異受容体チロシンキナーゼによる同様の異常と類似しており、その原因である可能性もある。）哺乳類におけるD.遺伝子は異常を引き起こす。[ 37 ]

アメフラシ

アメフラシ属における発現のほとんどは神経細胞で起こっている。[ 37 ]

線虫（Caenorhabditis elegans）

C. elegansの遺伝子はlet 60である。このモデルでは受容体チロシンキナーゼの形成にも関与していると考えられる。過剰発現は、その領域の正常な発達に関与するため、多陰門形成をもたらす。一方、エフェクター部位での過剰発現は致死的となる。[ 37 ]

細胞性粘菌ディクチオステリウム・ディスコイデウム

粘菌ディクチオステリウム・ディスコイデウム（Dictyostelium discoideum）において必須である。ras発現欠損による重篤な発達障害、および人工発現による様々な生命活動の著しい障害が、この証拠となる。例えば、イノシトールリン酸濃度の上昇、走化性受容体へのcAMP結合の減少などが挙げられ、これがcGMP合成阻害の原因である可能性が高い。アデニル酸シクラーゼ活性はrasの影響を受けない。[ 37 ]

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さらに読む

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