レチノール

レチノール
レチノール
臨床データ
AHFS / Drugs.comモノグラフ
ライセンスデータ
投与経路経口、筋肉内投与[ 1 ]
薬物クラスビタミン
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
  • (2 E、4 E、6 E、8 E )-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキシ-1-エン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエン-1-オール
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.000.621
化学および物理データ
式C 20 H 30 O
モル質量286.459  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
融点62～64℃（144～147℉）
沸点137～138℃（279～280°F）（10 −6  mm Hg )
水への溶解度0.000017 [ 2 ]  mg/mL (20℃)
  • OC/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)/CCCC1(C)C
  • InChI=1S/C20H30O/c1-16(8-6-9-17(2)13-15-21)11-12-19-18(3)10-7-14-20(19,4)5/h6,8-9,11-13,21H,7,10,14-15H2,1-5H3/b9-6+,12-11+,16-8+,17-13+
  • キー:FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N

レチノールはビタミンA1とも呼ばれ、食品に含まれ、栄養補助食品として使用されるビタミンAファミリーの脂溶性ビタミンです。[ 3 ]レチノールまたは他の形態のビタミンAは、視力、細胞の発達、皮膚と粘膜の維持、免疫機能、生殖発達に必要です。 [ 3 ]食事からの供給源には、魚、乳製品、肉などがあります。[ 3 ]サプリメントとして、特に眼球乾燥症を引き起こすビタミンA欠乏症の治療と予防に使用されます。[ 1 ]経口または筋肉への注射で摂取されます。[ 1 ]スキンケア製品の成分として、しわやその他の皮膚の老化の影響を軽減するために使用されます。[ 4 ]

通常の用量のレチノールは忍容性が高い。[ 1 ]高用量では肝臓肥大、皮膚の乾燥、ビタミンA過剰症を引き起こす可能性がある。[ 1 ] [ 5 ]妊娠中に高用量を摂取すると胎児に悪影響を与える可能性がある。[ 1 ]体内でレチノールはレチナールとレチノイン酸に変換され、それを介して作用する。[ 3 ]

レチノールは1909年に発見され、1931年に単離され、1947年に初めて製造されました。[ 6 ] [ 7 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 8 ]レチノールはジェネリック医薬品として、または市販薬として入手できます。[ 1 ] 2021年、ビタミンAは米国で298番目に処方される薬であり、50万件以上の処方がありました。[ 9 ] [ 10 ]

医療用途

レチノールはビタミンA欠乏症の治療に使用されます。

ビタミンAレベルが低い集団の場合、3つのアプローチが用いられる可能性がある。[ 11 ]

  1. ビタミン A 含有量を最適化するために、入手可能な食品源から影響を受けた人々のメニュー選択を調整する食生活の変更を通じて。
  2. 一般的に食べられ、手頃な価格の食品にビタミンAを添加する、いわゆる強化プロセス。マーガリン、パン、小麦粉、シリアル、乳児用調合乳などの主食に、加工工程で合成ビタミンAを添加する。
  3. 対象となる欠乏症患者に高用量のビタミンAを投与する、いわゆるサプリメント療法。欠乏症が蔓延している地域では、リスクの高い患者に年に2回、高用量のビタミンAを1回投与することが推奨されている。[ 12 ]

レチノールは麻疹患者の合併症のリスクを軽減するためにも使用されます。[ 12 ]

副作用

成人男性および女性に対する既成ビタミンAサプリメントの推奨1日摂取量（ RDA）は、それぞれ900および700レチノール活性単位（RAE）/日、または約3,000 IUおよび2,300 IUである。 [ 3 ]妊娠中のビタミンAのRDAは750～770 RAE/日（約2,500～2,550 IU）である。[ 3 ]授乳中は、RDAは1,200～1,300 RAE/日（約4,000～4,300 IU、年齢によって異なる）に増加します。[ 3 ]

レチノール活性単位は、ビタミンAの供給源がわかっている場合にのみIU（国際単位）に変換できます。[ 3 ]上記のIU値は、ビタミンAの食品源には適用されません。[ 3 ]

レチノイド型のビタミン A を過剰に摂取すると有害となることがある。体は必要に応じて二量体であるカロテンをビタミン A に変換するため、高レベルのカロテンは毒性がないが、エステル型（動物性）は毒性がある。ホッキョクグマやアザラシなど、特に極地に適応した動物の肝臓[ 13 ]には、人体にとって有毒となる量のビタミン A が含まれていることが多い。そのため、ビタミン A の毒性は、北極探検家や合成ビタミン A を大量に摂取した人に典型的に報告されている。ビタミン A 中毒が原因と考えられる最初の死亡例が記録されているのは、スイス人科学者のザビエル・メルツの症例である。彼は 1913 年 1 月、南極探検隊が食糧を失って犬ぞりを食べてしまったために死亡した。メルツは犬の肝臓を食べることで致死量のビタミン A を摂取した可能性がある。[ 14 ]

ビタミンAの急性毒性は、1日あたりの推奨摂取量である25,000 IU/kg以上の閾値を超えてビタミンAを大量に摂取した場合に発生します。多くの場合、患者はRDAの指定量の約3～4倍を摂取します。[ 15 ]ビタミンAの毒性は、食品の改良、強化、サプリメントなど、体内のビタミンAを増やす方法に関連していると考えられており、これらはすべてビタミンA欠乏症と戦うために使用されます。[ 16 ]毒性は、急性と慢性の2つのカテゴリに分類されます。前者は、大量のビタミンAを摂取してから数時間または数日後に発生します。慢性毒性は、約4,000 IU/kg以上のビタミンAを長期間摂取した場合に発生します。両方の症状には、吐き気、かすみ目、疲労、体重減少、月経異常などがあります。[ 17 ]

ビタミンAの過剰摂取は骨粗鬆症の一因となることが疑われています。これは、急性中毒を引き起こすのに必要な量よりもはるかに低い用量で起こるようです。生理学的要件が満たされると、カロテノイドまたはレチニルエステルからビタミンAへの変換がダウンレギュレーションされるため、既成ビタミンAのみがこれらの問題を引き起こします。[ 18 ]しかし、カロテノイドの過剰摂取はカロテノーシスを引き起こす可能性があります。

妊娠初期の既成ビタミンA過剰摂取は、先天異常の有意な増加と関連している。[ 19 ]これらの異常は重篤で、生命を脅かす場合さえある。1日推奨量の2倍摂取しただけでも、重篤な先天異常を引き起こす可能性がある。[ 20 ] FDAは、妊婦に対し、ベータカロチンを含む食品からビタミンAを摂取し、既成ビタミンA（摂取する場合）の摂取量を1日5,000 IU以下に抑えることを推奨している。ビタミンAは胎児の発育に必要であるが、ほとんどの女性は肝細胞に十分な量のビタミンAを蓄えているため、[ 21 ]過剰摂取は厳に避けるべきである。

2007年にJAMA誌に掲載されたコクラン共同体による科学文献のすべてのランダム化比較試験のレビューでは、ベータカロチンまたはビタミンAの補給により、死亡率がそれぞれ5％と16％上昇することが判明しました。[ 22 ]この効果は、レチノールとレチノイン酸が循環コレステロールとトリグリセリドを増加させ、癌の発生を促進する役割を担っていることに起因するとされています。[ 23 ]

インド、バングラデシュ、インドネシアなどの発展途上国で行われた研究では、ビタミンA欠乏症が一般的で妊産婦死亡率が高い集団では、妊婦にレチノールを投与することで妊産婦死亡率を大幅に減らすことができると強く示唆されています。[ 24 ]同様に、出生後2日以内に新生児に50,000 IU（15 mg）のビタミンAを投与すると、新生児死亡率を大幅に減らすことができます。[ 25 ] [ 26 ]

生物学的役割

レチノールやその他のビタミンAは、視力、皮膚の維持、そしてヒトの発育に必要です。[ 1 ]視力維持には11-シスレチナールが必要ですが、それ以外の場合、活性化合物はレチノイン酸です。レチナールはレチノールから合成され、さらにレチノールから合成されます。レチノイン酸の生物学的役割は、その立体化学と、オールトランス型、9-シス型、13-シス型のいずれで存在するかによって異なります。[ 27 ]

発生学

レチノイン酸はレチノイン酸受容体を介して細胞分化のプロセスに影響を与え、ひいては胚の成長と発達に影響を与えます。発達の過程では、前後（頭尾）軸に沿ってレチノイン酸の濃度勾配が存在します。胚内の細胞は、存在するレチノイン酸の量に応じて異なる反応を示します。たとえば、脊椎動物では、後脳は一時的に 8 つのロンボメアを形成し、各ロンボメアでは特定の遺伝子パターンが発現します。レチノイン酸が存在しない場合、最後の 4 つのロンボメアは発達しません。代わりに、ロンボメア 1 ～ 4 が成長して、通常 8 つすべてが占めるのと同じ量の空間をカバーします。レチノイン酸は、異なるホメオドメイン転写因子をコードするホメオボックス（Hox）遺伝子の差別的パターンを活性化することで効果を発揮し、その結果、細胞タイプ固有の遺伝子を活性化できます。[ 28 ]ロンボメア4からホメオボックス（Hox-1）遺伝子を削除すると、その領域で成長するニューロンはロンボメア2のニューロンのように振る舞うようになります。レチノイン酸は、当初提案されたように網膜のパターン形成には必要ではありませんが、網膜で合成されたレチノイン酸は周囲の間葉系に分泌され、そこで小眼球症、角膜と眼瞼の欠陥、眼杯の回転を引き起こす可能性のある視索周囲間葉系の過成長を防ぐために必要です。[ 29 ]

幹細胞生物学

合成レチノイン酸は、幹細胞をより明確な運命へと分化させる際に用いられ、レチノイン酸が自然発生の胚発生経路において重要な役割を担っていることと軌を一にする。レチノイン酸はレチノイン酸受容体を活性化することで、複数の異なる細胞系統への分化を開始すると考えられている。レチノイン酸は幹細胞分化の実験的誘導において数多くの用途があり、その中にはヒト胚性幹細胞の後部前腸系統への分化も含まれる。[ 28 ]

ビジョン

レチノールは、脊椎動物の視覚の基盤となる「視覚サイクル」と呼ばれる光活性化化学反応サイクルにおいて必須の化合物です。レチノールは網膜色素上皮内のタンパク質RPE65によって11-シス-レチナールに変換されます。この分子は網膜の光受容細胞（哺乳類では桿体細胞または錐体細胞）に輸送され、オプシンタンパク質と結合して光活性化分子スイッチとして機能します。11-シス-レチナールは光を吸収すると異性化し、オールトランス-レチナールになります。この分子形状の変化がオプシンの構造変化を引き起こし、ニューロンの発火につながるカスケード反応が起こり、光検知の信号が送られます。[ 30 ]その後、オプシンはタンパク質成分（メタロドプシンなど）と補因子であるオールトランス-レチナールに分解されます。活性オプシンの再生には、レチノールを介してオールトランスレチナールを11-シスレチナールに戻す変換が必要である。脊椎動物における11-シスレチナールの再生は、主に色素上皮細胞で起こる一連の化学変換によって、オールトランスレチノールから11-シスレチノールへの変換を介して起こる。[ 31 ]

レチノールが十分でないと、ロドプシンの再生が不完全となり、夜盲症が発生します。薄暗い場所でよく見えなくなる夜盲症は、ビタミン Aの欠乏に関連しており、ビタミン A にはレチノールやレチナールを含む化合物群が含まれます。ビタミン A欠乏症の初期段階では、ロドプシンを含む、光に敏感で豊富な桿体細胞の感度が低下しますが、錐体細胞への影響は少なくなります。錐体は桿体細胞よりも少なく、3種類あり、それぞれに独自のタイプのヨードプシン（錐体オプシン）が含まれています。錐体は、色覚と明るい光での視覚（昼間の視力）を調節します。

糖タンパク質合成

糖タンパク質の合成には十分なビタミンAが必要です。重度のビタミンA欠乏症では、糖タンパク質の不足により角膜潰瘍や角膜液化が生じる可能性があります。[ 32 ]

免疫系

ビタミンAは、自然免疫系と獲得免疫系の両方において、多くの免疫細胞の維持に関与しています。[ 33 ]これらには、リンパ球（B細胞、T細胞、ナチュラルキラー細胞）や多くの骨髄球（好中球、マクロファージ、骨髄樹状細胞）が含まれます。ビタミンAは、レチノイン酸としての働きを通じて、腸管における免疫バリアを維持します。[ 34 ]

肌

ビタミンAの欠乏は、皮膚の感染症や炎症に対する感受性の増加に関連している。[ 35 ]ビタミンAは、代謝物であるレチノイン酸（RA）を介して、自然免疫反応を調整し、上皮組織と粘膜の恒常性を維持すると思われる。 自然免疫システムの一部として、皮膚細胞のToll様受容体は、RA産生の増加を含む炎症誘発性免疫反応を誘導することにより、病原体や細胞損傷に反応する。[ 35 ]皮膚上皮は、細菌、真菌、ウイルスに遭遇する。皮膚の表皮層のケラチノサイトは抗菌ペプチド（AMP）を産生し、分泌する。 AMPであるレジスチンとカテリシジンの産生は、RAによって促進される。[ 35 ]ビタミンAが特に顔の健康な皮膚と毛包の微生物叢の維持に役立つもう1つの方法は、細菌の栄養源である皮脂分泌の減少である。 [ 35 ]レチノールは、顔や首の小じわを軽減する効果に関して臨床研究の対象となっている。[ 4 ] [ 36 ]

赤血球

ビタミンAは正常な赤血球の形成に必要であると考えられる。[ 37 ] [ 38 ]欠乏すると鉄代謝に異常が生じる。[ 39 ]ビタミンAはレチノイド分化を介して幹細胞から赤血球を生成するために必要である。[ 40 ]

測定単位

食事摂取量や栄養学において、レチノールは通常、国際単位（IU）で測定されます。IUは生物学的活性を表すため、個々の化合物ごとに異なりますが、レチノール1 IUは約0.3マイクログラム（300ナノグラム）に相当します。

栄養

ビタミンの特性
溶解度脂肪
1日摂取量の目安（成人男性） 900μg / 日
RDA（成人女性） 700μg / 日
RDA上限値（成人男性） 3,000μg / 日
RDA上限値（成人女性） 3,000μg / 日
欠乏症状
過剰な症状
一般的な情報源

このビタミンは、視力、特に夜間視力、正常な骨と歯の発達、生殖、そして皮膚と粘膜（呼吸器などの体の部位を覆う粘液分泌層）の健康に重要な役割を果たします。ビタミンAはしばしば抗酸化物質としてがんを予防すると考えられていますが、実際には抗酸化作用はなく[ 41 ]、多くのがんの発生を促進することが示されています[ 42 ] [ 43 ] 。

食事性ビタミンAには2つの供給源があります。体内ですぐに利用できるレチニルエステルまたはレチノール型と、体内で活性型に変換されるカロテン前駆体（プロビタミンとも呼ばれる）です。これらは黄色、オレンジ色、濃い緑色の色素（カロテノイド）を含む果物や野菜から得られ、最もよく知られているのはβ-カロテンです。[ 44 ]このため、ビタミンAの量はレチノール当量（RE）で測定されます。1REはレチノール0.001 mg、β-カロテン0.006 mg、またはビタミンA3.3国際単位に相当します。

ビタミンAは脂溶性で、肝臓と脂肪組織に蓄えられます。[ 45 ]体の特定の部分で必要とされると、肝臓はビタミンAを放出し、それが血液によって運ばれ、標的の細胞や組織に届けられます。[ 46 ]

食事摂取量

25歳男性のビタミンAの食事摂取基準（ DRI）における推奨1日摂取量（RDA）は、900マイクログラム/日（3000 IU）です。国民保健サービス（ NHS）の推奨値は、男性で700マイクログラム、女性で600マイクログラムと、わずかに低くなっています。[ 47 ]

腸管での吸収過程において、レチノールはエステル型としてカイロミクロンに取り込まれ、この粒子が肝臓への輸送を媒介します。肝細胞はビタミンAをエステルとして貯蔵し、他の組織でレチノールが必要になると、脱エステル化されてアルコールとして血中に放出されます。その後、レチノールは血清中のレチノール結合タンパク質に結合し、標的組織へと輸送されます。[ 48 ]細胞内の結合タンパク質である細胞性レチノイン酸結合タンパク質は、レチノイン酸を細胞内に貯蔵し、輸送する役割を果たします。

欠乏

1995年のビタミンA欠乏症の有病率

ビタミンA欠乏症は発展途上国では一般的ですが、先進国ではほとんど見られません。発展途上国では、毎年約25万～50万人の栄養失調児がビタミンA欠乏により失明しています。[ 49 ]妊婦のビタミンA欠乏は、出産直後の乳幼児の死亡率を高めます。[ 50 ]夜盲症はビタミンA欠乏症の初期症状の一つです。ビタミンA欠乏症は、ロドプシンに必要なビタミンAを枯渇させることで失明の一因となります。[ 31 ]

出典

レチノイドは動物由来の食品にのみ天然に含まれています。以下の食品には、50～198g（1.75～7オンス）あたり少なくとも0.15mgのレチノイドが含まれています。

化学

レチノール、レチナール、レチノイン酸には、ポリエン鎖中の5つの二重結合のうち4つがトランス型またはシス型であるため、様々な幾何異性体が存在する可能性があります。シス型異性体は安定性が低く、容易に全トランス型に転化します（このページ上部に示した全トランス型レチノールの構造に見られるように）。しかしながら、一部のシス型異性体は天然に存在し、重要な機能を果たしています。例えば、11-シス型レチナール異性体は、脊椎動物の光受容体分子であるロドプシンの発色団です。ロドプシンは、11-シス型レチナールがシッフ塩基を介してオプシンタンパク質（桿体オプシン、青、赤、緑錐体オプシンのいずれか）に共有結合したもので構成されています。視覚のプロセスは、光によって11-シスから全-トランスへの発色団の異性化が起こり、その結果、光受容体分子の構造変化と活性化が起こることに依存している。[ 31 ]

ビタミンAの視覚以外の機能の多くはレチノイン酸によって媒介され、核内レチノイン酸受容体を活性化することで遺伝子発現を調節する。[ 29 ]ビタミンAの視覚以外の機能は脊椎動物の免疫機能、生殖、胚発生に不可欠であり、食事から最適でないビタミンAを摂取している集団で観察される成長障害、感染に対する感受性、および先天性欠損症によってその証拠が示されている。

合成

生合成

ビタミンAの生合成

レチノールはβ-カロテンの分解によって合成されます。まず、β-カロテン15,15'-モノオキシゲナーゼがβ-カロテンの中央の二重結合を切断し、エポキシドを生成します。このエポキシドはその後、水と反応し、構造の中央に2つのヒドロキシル基を生成します。この切断は、これらのアルコールがNADHによってアルデヒドに酸化される際に起こります。この化合物はレチナールと呼ばれます。その後、レチナールはレチノール脱水素酵素によってレチノールに還元されます。レチノール脱水素酵素はNADHに依存する酵素です。[ 52 ]

工業合成

β-イオノン環

レチノールは、BASFが開発した方法[ 53 ] [ 54 ]またはホフマン・ラ・ロシュが利用したグリニャール反応[ 55 ]を用いた全合成によって工業的に製造されています。2大サプライヤーであるDSMとBASFは、全合成法を使用していると考えられています。[ 56 ]

合成レチノールの世界市場は主に動物飼料向けで、残りの約13％が食品、処方薬、栄養補助食品として使用されている。[ 56 ]レチノールの最初の工業化合成は、1947年にホフマン・ラ・ロシュ社によって達成された。その後数十年で、他の8社が独自のプロセスを開発した。アセトンから合成されるβ-イオノンは、すべての工業合成に不可欠な出発点である。各プロセスでは、不飽和炭素鎖を延長する。[ 56 ]純粋なレチノールは酸化に非常に敏感であるため、低温および無酸素雰囲気で製造および輸送される。栄養補助食品または食品添加物として製造される場合、レチノールはエステル誘導体のレチニルアセテートまたはレチニルパルミテートとして安定化される。 1999年より前は、ロシュ、BASF、ローヌ・プーランの3社が世界のビタミンA販売の96％を占めていた。 2001年、欧州委員会は、1989年まで遡る8つの市場分割および価格カルテルへの参加を理由に、これら企業と他の5社に合計855.22ユーロの罰金を科した。ロシュは2003年にビタミン部門をDSMに売却した。DSMとBASFは工業生産の大部分を占めている。[ 56 ]

歴史

フレデリック・ゴーランド・ホプキンス、1929年ノーベル生理学・医学賞
ジョージ・ウォルド、1967年ノーベル生理学・医学賞受賞

1912年、フレデリック・ゴウランド・ホプキンスは、炭水化物、タンパク質、脂肪以外の、牛乳に含まれる未知の補助因子がネズミの成長に必要であることを実証した。ホプキンスはこの発見により1929年にノーベル賞を受賞した。[ 57 ] 1年後、ウィスコンシン大学マディソン校の生化学者エルマー・マッカラムと同僚のマーガレット・デイビスは、バター脂肪とタラ肝油に脂溶性栄養素が含まれていることを発見した。彼らの研究は、同じく1913年にイェール大学のトーマス・バー・オズボーンとラファイエット・メンデルがバター脂肪に脂溶性栄養素が含まれていることを示唆した研究を裏付けるものとなった。 [ 58 ]「補助因子」は1918年に「脂溶性」と名付けられ、その後1920年に「ビタミンA」と名付けられました。1931年、スイスの化学者ポール・カーラーはビタミンAの化学構造を記述しました。[ 57 ]レチノイン酸とレチノールは、1946年と1947年にオランダの化学者デビッド・アドリアーン・ファン・ドルプとヨゼフ・フェルディナンド・アレンズによって初めて合成されました。[ 59 ] [ 60 ]

1967年、ジョージ・ウォルドは「眼における主要な生理学的・化学的視覚プロセスに関する発見」によりノーベル生理学・医学賞の共同受賞者となった。[ 61 ] 眼の光受容細胞は、タンパク質オプシンと11-シスレチナールからなる発色団を含む。光が当たると、11-シスレチナールは光異性化を起こしてオールトランスレチナールとなり、シグナル伝達カスケードを介して脳に神経信号を送る。オールトランスレチナールはオールトランスレチノールに還元され、網膜色素上皮に戻り、11-シスレチナールにリサイクルされてオプシンと共役する。[ 62 ]

ビタミンAは必須栄養素として確認されておらず、その化学構造も20世紀まで解明されていませんでしたが、この栄養素の欠乏によって引き起こされる症状に関する記録は、はるか昔から存在していました。ソマーは、ビタミンAおよび／または欠乏症の症状に関する歴史的記述を、以下のように分類しました。「古代」の記述、18世紀から19世紀の臨床的記述（およびそれらの病因的関連性）、20世紀初頭の動物実験、そしてこの特異な栄養素の存在とその欠乏症の症状を特定した臨床的および疫学的観察です。[ 24 ]

参考文献

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