脂質ベースのナノ粒子
固体脂質ナノ粒子（SLN）。粒子内部の大部分は親油性物質で構成されているため、リン脂質層は1層のみです。modRNA、RNAワクチンなどのペイロードを必要に応じて内部に埋め込むことができます。また、必要に応じて、抗体、細胞標的ペプチド、その他の薬物分子などの標的分子をSLNの外表面に結合させることもできます。
リポソームは、リン脂質二重層をコーティングとして有する（「中空」の）脂質ナノ粒子です。粒子内部の大部分は水性物質で構成されています。様々な用途において、オプションのペイロードとして、例えばDNAワクチン、遺伝子治療、ビタミン、抗生物質、化粧品などが挙げられます。

脂質ベースナノ粒子は、脂質で構成された非常に小さな球状粒子です。これらは、新規な医薬品薬物送達システム（ナノ粒子薬物送達の一部）であり、また新規な医薬品製剤です。[ 1 ] [ 2 ] 脂質ベースナノ粒子には、脂質ナノ粒子（LNP）、固体脂質ナノ粒子（SLN）、ナノ構造脂質キャリア（NLC）など、多くのサブクラスがあります。

「LNP」という用語は、脂質ベースのナノ粒子全体を指す場合もあります。特定の用途では、LNPはmRNAワクチンに使用されるLNPなど、特定の種類の脂質ベースのナノ粒子を指します。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

LNPを薬物送達に使用することは、2018年にsiRNA薬Onpattroに対して初めて承認されました。[ 4 ] LNPは、 RNAワクチン技術を使用する一部のCOVID-19ワクチンが、送達媒体としてPEG化脂質ナノ粒子で脆弱なmRNA鎖をコーティングしたため、2020年後半にさらに広く知られるようになりました（ ModernaとPfizer–BioNTechのCOVID-19ワクチンの両方を含む）。[ 5 ]

特徴

脂質ナノ粒子は通常球形で、平均直径は10～1000ナノメートルです。LNPは、リン脂質、コレステロール、イオン化脂質、ポリエチレングリコール由来脂質（PEG化脂質）で構成されています。[ 1 ]これらの各成分は、SARS-CoV-2 （ COVID-19を引き起こすウイルス）を標的とするmRNAワクチンに使用されるLNPにおいて重要な役割を果たしています。イオン化可能なカチオン性脂質はmRNAに結合し、PEG化脂質はLNPを安定化し、リン脂質とコレステロールはLNPに構造を与えます。[ 6 ]正に帯電した脂質は免疫系によって速やかに除去されるため、中性のイオン化可能なアミノ脂質が開発されました。新しいスクアラミド脂質（π-π相互作用に参加できる部分的に芳香族の4員環）は、例えばModerna社によって使用されている送達システムの一部として使用されています。[ 7 ]

固体脂質ナノ粒子（SLN）は、親油性分子を可溶化する固体脂質コアマトリックスを有する。[ 8 ] [ 9 ]界面活性剤（乳化剤）は脂質コア​​を安定化させる。使用される乳化剤は投与経路によって異なり、非経口投与の場合はより限定される。[ 10 ]「脂質」という用語はより広いクラスの分子を指し、トリグリセリド（例：トリステアリン）、ジグリセリド（例：グリセロールバヘネート）、モノグリセリド（例：グリセロールモノステアレート）、脂肪酸（例：ステアリン酸）、ステロイド（例：コレステロール）、ワックス（例：セチルパルミテート）を含む。脂質分散液の安定化には、あらゆるクラスの乳化剤（電荷と分子量に関して）が使用されている。乳化剤を組み合わせることで、粒子の凝集をより効率的に防ぐことができることが分かっている。[ 10 ] [ 11 ]

SLNは一般的に球形で、界面活性剤によって安定化された固体脂質コアで構成されています。コア脂質としては、脂肪酸、アシルグリセロール、ワックス、およびこれらの界面活性剤の混合物が挙げられます。リン脂質、スフィンゴミエリン、胆汁酸塩（タウロコール酸ナトリウム）、ステロール（コレステロール）などの生体膜脂質が安定剤として使用されます。生体膜脂質はキャリアに対する細胞毒性が最小限に抑えられ、固体状態であるため、物質移動抵抗が高く、薬物放出の制御が容易になります。[ 12 ] [ 13 ]

NLC、SLN、LNPの構造

ナノ構造脂質キャリア（NLC）は、脂質キャリアの中心核に固体脂質と液体脂質の混合物を含む脂質ベースのナノ粒子です。NLCは、SLNの固体核に液体脂質を注入することで得られ、その結果、不均一な内部核が形成されます。[ 3 ]この改良により、薬物容量が向上し、より制御された薬物送達が可能になります。[ 3 ]

合成

溶媒乳化法を用いたLNP合成の一般的なプロセス

様々な製剤化手法としては、高せん断均質化法と超音波法、溶媒乳化／蒸発法、マイクロエマルジョン法などがある。超音波処理法を用いると、30～180 nmの範囲の粒度分布を得ることが可能であるが、超音波処理時間は長くなる。溶媒乳化法は、加熱を回避できるという利点があり、均一なサイズの小さな脂質ナノ粒子分散液の調製に適している。[ 14 ]

得られたLNP製剤は滅菌容器に充填され、最終的な品質管理を受けることができます。しかしながら、LNP製造の各工程には、製品品質を監視・評価するための様々な手段が組み込まれており、その中には多分散性、粒子サイズ、薬物負荷効率、エンドトキシンレベルの試験が含まれます。[ 15 ]

アプリケーション

固体脂質ナノ粒子の開発は、脂質ナノテクノロジーの新興分野の一つであり（脂質ナノテクノロジーのレビューについては[ 16 ]を参照）、薬物送達、臨床医学・研究、その他さまざまな分野での応用が期待されています。脂質ナノ粒子は、そのユニークなサイズ依存特性により、新たな治療法の開発につながる可能性があります。薬物をナノキャリアに組み込むことができるため、薬物送達の新たなプロトタイプが提供され、バイオアベイラビリティの向上と、制御された部位特異的な薬物送達の実現に大きな期待が寄せられています。SLNは、生理学的に類似した脂質で構成されているため、一般的に忍容性が高いと考えられています。

腸管リンパ管への薬物送達には、浸透促進剤の使用、表面改質、プロドラッグ合成、複合体形成、コロイド状脂質キャリアに基づく戦略といった従来のアプローチが開発されてきた。さらに、ポリマーナノ粒子、自己乳化型送達システム、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル溶液、そして最近では固体脂質ナノ粒子（SLN）が、経口腸管リンパ管送達のためのキャリアとして有望な可能性として注目されている。[ 17 ]

薬物送達

固体脂質ナノ粒子は、経口および非経口の薬物送達システムの基礎として機能することができる。 SLNは、脂質エマルジョンとポリマーナノ粒子システムの利点を兼ね備えており、従来のポリマーナノ粒子薬物送達アプローチを悩ませてきた時間的および生体内安定性の問題を克服している。 [ 10 ] SLNは他のコロイドキャリアに比べて多くの利点があると提案されている。例えば、親油性および親水性薬物の組み込みが可能、キャリアに生体毒性がない、有機溶媒が不要、薬物放出および薬物ターゲティングの制御が可能、薬物安定性が向上し、大規模生産に関して問題がないなどである。[ 10 ]ターゲティング用の分子、ステルス特性のためのPEG鎖[ 18 ] 、ジスルフィド結合形成による接着のためのチオール基[ 19 ]など、さまざまな機能を表面に固定化することができる。最近の研究では、親水性分子である硫酸第一鉄（FeSO 4 ）をステアリン酸からなる脂質マトリックスに組み込むことで、栄養ミネラルである鉄を経口送達するためのプラットフォームとして固体脂質ナノ粒子を使用できることが実証されています。[ 20 ]カルベジロールを負荷した固体脂質ナノ粒子は、コンプリトールを脂質として、ポロキサマー188を界面活性剤として、ホットホモジナイズ法を使用して経口送達用に調製されました。 [ 21 ] SLNを使用した薬物送達の別の例として、薬物をSLN構造内に閉じ込めるために合成された蒸留水に懸濁した経口固体SLNがあります。摂取されると、SLNは胃酸と腸酸にさらされ、SLNを溶解して薬物を体内に放出します。[ 22 ]

多くのナノ構造システムが眼科薬物送達に利用されてきました。SLNは1990年代から潜在的な薬物キャリアシステムとして注目されてきました。SLNは生理的脂質から作られるため、生体毒性を示しません。SLNは薬物の角膜吸収を高め、親水性薬物と親油性薬物の両方の眼におけるバイオアベイラビリティを向上させることができるため、眼科薬物送達に有用です。[ 23 ] SLNには、眼科製剤の処方に必要なステップであるオートクレーブ滅菌を可能にするという別の利点もあります。 [ 24 ]

SLNの利点としては、生理的脂質の使用（急性および慢性毒性の危険性を低減）、有機溶媒の回避、幅広い適用範囲（経皮、経口、静脈内）、そして確立された製造方法としての高圧均質化などが挙げられます。さらに、難水溶性薬物を固体脂質マトリックスに組み込むことで、バイオアベイラビリティの向上、外部環境（水、光など）からの敏感な薬物分子の保護、さらには制御放出特性も得られるとされています。さらに、SLNは親油性薬物と親水性薬物の両方を運搬でき、ポリマー/界面活性剤ベースのキャリアと比較してより手頃な価格です。[ 25 ]

核酸

LNPを核酸の送達媒体として使用する際の大きな障害は、自然界では脂質と核酸はどちらも負に帯電しており、互いに容易に混ざらないことです。[ 26 ] 1980年代半ばにシンテックス で働いていたとき、 [ 27 ]フィリップ・フェルグナーは、人工的に作られたカチオン性脂質（正に帯電した脂質）を使用して脂質を核酸に結合させ、後者を細胞に導入する方法を開拓しました。 [ 28 ]しかし、1990年代後半までに、試験管内実験から、このカチオン性脂質の使用は細胞膜に望ましくない副作用をもたらすことが判明しました。[ 29 ]

1990年代後半から2000年代にかけて、ブリティッシュコロンビア大学在学中のピーター・カリスは、 「酸性pHでは正に帯電するが、血液中では中性」のイオン性カチオン脂質を開発しました。[ 6 ]カリスはまた、生体の細胞膜を安全に通過できるLNPを作成するために、成分を混合する過程でpHを慎重に調整する技術の開発を主導しました。[ 26 ] [ 30 ] 2021年現在、このようなイオン性カチオン脂質で配合されたLNPは、受容体を介したエンドサイトーシスによって細胞内に入り、エンドソーム内に到達すると理解されています。[ 6 ]エンドソーム内の酸性度により、LNPのイオン性カチオン脂質は正に帯電し、これがLNPがエンドソームから脱出してRNAペイロードを放出することを可能にすると考えられています。[ 6 ]

2005年から2010年代初頭にかけて、LNPは低分子干渉RNA（siRNA）薬の薬物送達システムとして研究されました。[ 6 ] 2009年、カリスはLNP研究を商業化するためにAcuitas Therapeutics という会社を共同設立しました。Acuitasは、Alnylam PharmaceuticalsのsiRNA薬用のLNPの開発に取り組みました。 [ 31 ] 2018年、FDAはAlnylamのsiRNA薬Onpattro（パティシラン）を承認しました。これは、LNPを薬物送達システムとして使用した最初の薬です。[ 4 ] [ 6 ]

その時点では、Alnylam社などのsiRNA医薬品開発企業はすでに化学抱合システムなど将来の医薬品に向けた他の選択肢を検討していたが、2010年代には、siRNAにLNPを使用するという以前の研究が、mRNAにLNPを使用するという新たな研究の基盤となった。[ 6 ] 短いsiRNA鎖用の脂質は、はるかに長いmRNA鎖にはうまく機能しなかったため、2010年代半ばにはmRNAに適した新しいイオン化可能なカチオン性脂質の作成に関する広範な研究が行われた。[ 6 ] 2020年後半の時点で、SARS-CoV-2のいくつかのmRNAワクチンは、Moderna COVID-19ワクチンとPfizer–BioNTech COVID-19ワクチンの両方を含め、薬物送達システムとしてLNPを使用している。[ 4 ]モデナ社はSM-102と呼ばれる独自のイオン化カチオン脂質を使用しており、ファイザー社とビオンテック社はアクイタス社からALC-0315と呼ばれるイオン化カチオン脂質のライセンスを取得しました。[ 6 ]

リンパ吸収メカニズム

Caco-2細胞株をin vitroモデルとして用いた固体脂質ナノ粒子からの腸管リンパ管吸収機構の解明が進められた。 [ 32 ]複数の研究者らが、難水溶性薬物を固体脂質ナノ粒子に封入すると経口バイオアベイラビリティが向上することを示している。このバイオアベイラビリティの向上はリンパ管送達によって達成される。固体脂質ナノ粒子からの吸収機構を解明するために、動物実験を行う前にスクリーニングツールとして用いるin vitroモデルの開発に、ヒト摘出Caco-2細胞単層を代替組織として利用できる可能性がある。このモデルで得られた結果から、カルベジロールを充填した固体脂質ナノ粒子の主な吸収機構はエンドサイトーシス、より具体的にはクラスリンを介したエンドサイトーシスであることが示唆された。 [ 21 ]

参照

参考文献

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さらに読む

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