RPE65

RPE65
識別子
エイリアス	RPE65、BCO3、LCA2、RP20、mrd12、網膜色素上皮細胞特異的タンパク質65kDa、網膜色素上皮細胞特異的タンパク質65、レチノイドイソメロヒドロラーゼ、p63、レチノイドイソメロヒドロラーゼRPE65
外部ID	オミム: 180069 ; MGI : 98001 ;ホモロジーン: 20108 ;ジーンカード：RPE65 ; OMA : RPE65 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 染色体1（ヒト）[ 1 ] バンド 1p31.3 始める 68,428,822 bp [ 1 ] 終わり 68,449,954 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 3番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 3 H4|3 82.52 cM 始める 159,304,812 bp [ 2 ] 終わり 159,330,958 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 網膜色素上皮 睾丸 視神経 脈絡叢上皮 視床下部 黒質 肺の下葉 C1セグメント 精嚢 心室帯 上位の表現 網膜色素上皮 毛様体 胚 水晶体上皮 胚 虹彩 背側線条体 網膜の神経層 上前頭回 角膜 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 ホスファチジルコリン結合 カルジオリピン結合 ホスファチジルセリン結合 金属イオン結合 酸化還元酵素活性、分子状酸素の取り込みを伴う単一供与体に作用し、2つの酸素原子の取り込み 加水分解酵素活性 全トランスレチニルエステル加水分解酵素、11-シスレチノール形成活性 全トランスレチニルパルミチン酸加水分解酵素、11-シスレチノール形成活性 網膜イソメラーゼ活性 イソメラーゼ活性 レチノールイソメラーゼ活性 細胞成分 細胞質 細胞小器官膜 細胞体 膜 細胞内膜小器官 細胞膜 小胞体 小胞体膜 生物学的プロセス インスリン受容体シグナル伝達経路 光刺激に対する反応 刺激に対する反応 レチノールの代謝プロセス 視覚知覚に関わる光刺激の検出 レチノイド代謝プロセス 網膜代謝プロセス カメラ型眼における網膜形態形成 網膜の恒常性 カメラ型眼における網膜の発達 概日リズム ビタミンAの代謝プロセス カメラ型眼の発達 神経網膜の発達 視覚知覚 電気刺激に対する細胞反応 ゼアキサンチンの生合成プロセス 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 6121 19892 アンサンブル ENSG00000116745 ENSMUSG00000028174 ユニプロット Q16518 Q91ZQ5 RefSeq (mRNA) NM_000329 NM_029987 RefSeq（タンパク質） NP_000320 NP_084263 場所（UCSC） 1 章: 68.43 – 68.45 Mb 3 章: 159.3 – 159.33 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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網膜色素上皮特異的65 kDaタンパク質（ RPE65とも呼ばれる）は、脊椎動物の視覚サイクルのレチノイドイソメロヒドロラーゼ酵素である。^{[ 5 ] [ 6 ]} RPE65は網膜色素上皮（RPE、光受容細胞に栄養を与える上皮細胞の層）で発現し、光変換中にオールトランスレチニルエステルを11-シス-レチノールに変換する役割を担う。^{[ 7 ]} 11-シス-レチノールはその後、光受容細胞における視覚色素の再生に利用される。^{[ 8 ] [ 9 ]} RPE65はカロテノイドオキシゲナーゼファミリーの酵素に属する。^{[ 8 ]}

RPE65遺伝子の変異は、レーバー先天性黒内障2型（LCA2）および網膜色素変性症（RP）と関連している。^{[ 6 ] [ 10 ]}

関数

RPE65は、脊椎動物の視覚サイクル において重要な酵素であり、網膜色素上皮に存在しています。また、桿体細胞と錐体細胞にも存在します。^{[ 11 ]} 11-シス-レチナールからオールトランス-レチナールへの光異性化は、脳が光を感知する光情報伝達経路を開始します。オールトランス-レチノールは光活性ではないため、オプシンと再結合して活性視覚色素を形成する前に、11-シス-レチナールに再変換される必要があります。 ^{[ 8 ] [ 12 ]} RPE65は、オールトランス-レチニルエステルを11-シス-レチノールに変換することで、光異性化を逆転させます。最も一般的なエステル基質は、パルミチン酸レチニルです。視覚サイクルの他の酵素は、オールトランスレチノールをレチニルエステル（RPE65の基質）に酸化・エステル化し、11-シスレチノールを11-シスレチナール（必要な光活性視覚色素成分）に酸化するために必要な反応を完了する。^{[ 8 ] [ 9 ]}

レチノイドサイクルにおいてRPE65によって完了する反応。

RPE65は、酵素の基質とエステル加水分解に関与するかどうかについての過去の議論から、レチノールイソメラーゼまたはレチノイドイソメラーゼとも呼ばれています。^{[ 9 ]}

構造

RPE65は、対称的で酵素的に独立した2つのサブユニットからなる二量体です。各サブユニットの活性部位は、鉄(II)補因子を保持する4つのヒスチジンを含む7枚羽根のβプロペラ構造を有しています。^{[ 9 ] [ 13 ]}この構造モチーフは、研究対象となったカロテノイドオキシゲナーゼファミリー酵素群に共通しています。RPE65は、RPE細胞の滑面小胞体（sER）の膜と強く関連しています。^{[ 8 ]}

活性部位構造

各 RPE65 活性部位には、4 つのヒスチジン (His ¹⁸⁰、 His ²⁴¹、 His ³¹³、 His ⁵²⁷ ) が結合した Fe(II) 補因子が含まれており、各ヒスチジンはベータプロペラ構造上の別々のブレードによって寄与されています。4 つのヒスチジンのうち 3 つは近くのグルタミン酸残基 (Glu ¹⁴⁸、 Glu ⁴¹⁷、 Glu ⁴⁶⁹ ) に配位しており、これが鉄補因子を八面体形状に結合させるためのヒスチジンの配置に役立っていると考えられています。^{[ 14 ]} Phe ¹⁰³、 Thr ¹⁴⁷、 Glu ¹⁴⁸は活性部位を取り囲み、カルボカチオン中間体を安定化させ、RPE65 の 13-cis-レチノールよりも 11-cis-レチノールに対する立体選択性を高めています。^{[ 9 ]}

RPE65 鉄(II) 補因子。4 つのヒスチジン残基と 3 つのグルタミン酸残基との配位を示しています。

反応物と生成物は、脂質膜に通じる疎水性トンネルを通って活性部位に出入りし、脂質基質を直接吸収すると考えられています。2つ目のより小さなトンネルも活性部位に到達し、水の通路として機能する可能性がありますが、レチノイド反応物と生成物を輸送するには狭すぎます。^{[ 9 ] [ 14 ]}

膜相互作用

RPE65はsERの膜と強く関連している。sERは脂質レチノイドの処理に関与するため、RPE細胞に異常に多く存在する。構造研究によると、RPE65は疎水面と脂質膜内部との相互作用によりsER膜に部分的に埋め込まれている。これは、RPE65を可溶化するために界面活性剤が必要であることから裏付けられる。RPE65の疎水面の大部分、残基109～126は両親媒性αヘリックスを形成し、これがタンパク質の膜親和性に寄与していると考えられる。さらに、天然型RPE65ではCys112^がパルミトイル化されており、RPE65の疎水面が膜に埋め込まれているという説をさらに裏付けている。^{[ 14 ]}

疎水性面には、酵素の活性部位へとつながる大きなトンネルへの入り口があります。疎水性面におけるこのチャネルの存在と、RPE65が脂質二重層から基質を吸収する能力があることは、RPE65が膜に部分的に埋め込まれていることと整合しています。^{[ 8 ]}

保全

RPE65は、ゼブラフィッシュ、ニワトリ、マウス、カエル、ヒトなど、幅広い脊椎動物から単離されています。^{[ 8 ] [ 15 ] [ 16 ]}その構造は種間で高度に保存されており、特にβプロペラ領域と膜結合領域が顕著です。ヒトとウシのRPE65のアミノ酸配列の差は1%未満です。^{[ 14 ]} βプロペラ構造のヒスチジン残基と結合鉄(II)補因子は、研究されているRPE65相同遺伝子およびカロテノイドオキシゲナーゼファミリーの他のメンバー間で100%保存されています。^{[ 9 ]}

可溶性RPE65（sRPE65）

これまで、RPE65は膜結合型のmRPE65と可溶性のsRPE65という2つの相互変換型で存在すると提唱されていました。この説は、Cys231 、Cys329 ^、 Cys330^のパルミトイル化による^sRPE65からmRPE65への可逆的な変換が、レチノイドサイクルの調節に関与し、mRPE65に膜親和性を付与する役割を果たしていると示唆していました。^{[ 17 ]}しかし、RPE65の結晶構造解析研究により、これらの残基はパルミトイル化されておらず、表面にも向いていないことが示されました。新たな研究でも、可溶性RPE65が豊富に存在することは確認されていません。そのため、この説はほぼ放棄されています。^{[ 8 ] [ 14 ]}

機構

提案されているRPE65のO-アルキル開裂機構。示されている残基は、左上から時計回りに、フェニルアラニン¹⁰³、スレオニン¹⁴⁷、ヒスチジン³¹³、ヒスチジン⁵²⁷、ヒスチジン¹⁸⁰、ヒスチジン²⁴¹、グルタミン^148である。

RPE65は、 S _N 1 O-アルキル結合の開裂反応によって、オールトランス-レチニルエステルから11-シス-レチノールへの変換を触媒します。RPE65によるO-アルキルエステル開裂、幾何異性化、そして水付加の組み合わせは、現在生物学において他に類を見ないと考えられています。しかしながら、同様に安定化されたカルボカチオン中間体を用いたO-アルキルエステル開裂反応は、有機化学者によって既に利用されています。^{[ 9 ] [ 18 ]}

O-アルキル開裂

エステル結合のO-アルキル開裂は、Fe(II)補因子の助けを借りて、共役ポリエン鎖によって安定化されたカルボカチオン中間体を生成する。カルボカチオンの非局在化によりポリエン鎖の結合次数が低下し、トランス-シス異性化の活性化エネルギーが低下する。フェニルアラニン¹⁰³とトレオニン¹⁷⁸は異性化したカルボカチオンをさらに安定化させ、酵素の立体選択性に関与していると考えられる。異性化後、 C15位の水による求核攻撃によりポリエン鎖の共役が回復し、エステル結合の開裂が完了する。^{[ 9 ] [ 14 ]}

代替S _N 2メカニズム

他のほぼすべての生化学的エステル加水分解反応は、アシル炭素における付加脱離反応によって起こる。しかし、同位体標識研究により、RPE65の最終生成物である11-シス-レチノールの酸素は、反応エステルではなく溶媒に由来することが示されており、O-アルキル開裂機構を支持している。^{[ 14 ]}もう一つの可能​​性のある機構は、C11での求核攻撃から始まるが、そのような攻撃は、反応の異性化部分を完了するために何らかの求核剤（おそらくシスチン残基）に依存する。ポリエンエステルはおそらくこの反応を可能にするほど電子不足ではないだけでなく、活性部位領域には求核剤として機能するシスチン残基が欠けている。^{[ 8 ] [ 9 ]}

臨床的意義

この遺伝子の変異は、レーバー先天性黒内障2型（LCA2）および網膜色素変性症（RP）と関連付けられている。^{[ 6 ] [ 10 ]} RPE65変異は、デンマークのLCA患者で最も多く検出される変異である。^{[ 19 ]} LCA2およびRP患者のRPE65変異の大部分はβプロペラ領域で発生し、適切なタンパク質折り畳みおよび鉄補因子結合を阻害すると考えられている。特に一般的なプロペラ変異部位は、Tyr ³⁶⁸およびHis ¹⁸²である。Arg ⁹¹の置換もまた一般的であり、RPE65膜相互作用および基質取り込みに影響を与えることが示されている。^{[ 14 ]}

LCAやRPなどの疾患ではRPE65の機能が完全に失われることが多いですが、RPE65の部分的な阻害は加齢黄斑変性（AMD）の治療薬として提案されています。オールトランスレチニルアミン（Ret-NH2）とエミクススタトはどちらもRPE65を競合的に阻害することが示されています。^{[ 9 ]}エミクススタトは現在、 AMD治療薬としてFDAの第3相臨床試験を実施中です。^{[ 9 ] [ 20 ]}

ジーン・ベネットとキャサリン・A・ハイによるRPE65変異に関する研究は、遺伝性の失明を回復させることに成功しました。彼らは、遺伝性疾患に対する遺伝子治療薬「Voretigene neparvovec 」のFDA承認を初めて取得しました。

参照

• 視覚サイクル

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

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