HRAS
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GTPase HRasは、「ハーヴェイラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ」とも呼ばれ、形質転換タンパク質p21としても知られ、ヒトではHRAS遺伝子によってコードされる酵素です。[ 5 ] [ 6 ] HRAS遺伝子は、 11番染色体の短腕（p）の15.5番目の塩基対522,241から525,549に位置しています。[ 7 ] HRasは、低分子GTPaseのRasスーパーファミリーのRasサブファミリーに属する低分子Gタンパク質です。グアノシン三リン酸に結合すると、H-Rasはc-RafなどのRafキナーゼを活性化し、 MAPK/ERK経路の次のステップとなります。
その名前が示すように、この遺伝子は当初ハーヴェイラット肉腫ウイルスでウイルスの癌遺伝子（ハーヴェイマウス肉腫ウイルス、ガンマレトロウイルスハムサール）として発見されました。[ 8 ]このウイルスの遺伝子は後に多くの動物で見られる細胞遺伝子と非常に類似していることが発見されました。その結果、このウイルスは過去に細胞遺伝子をゲノムに組み込み、癌ウイルスになる道をたどったと推測されました。細胞遺伝子の組み込みはレトロウイルスでは定期的に起こります。[ 5 ] HRASなどの主要な制御遺伝子が組み込まれると、ウイルスがより高い適応度を求めて進化するにつれて、その遺伝子は癌を引き起こす可能性があります。細胞ゲノム内の良性バージョンは直接癌を引き起こしませんが、さらなる変異によって癌になる可能性があります。結果として、細胞バージョンはプロトオンコゲンと呼ばれています。
関数
GTPase HRas は、成長因子刺激に対する細胞分裂の調節に関与しています。成長因子は、細胞の細胞膜を覆う細胞表面受容体に結合して作用します。受容体は活性化されると、細胞質内でシグナル伝達を刺激します。シグナル伝達とは、タンパク質やセカンドメッセンジャーが細胞外からのシグナルを細胞核に中継し、細胞に成長または分裂を指示するプロセスです。HRAS タンパク質はGTPaseであり、多くのシグナル伝達経路の初期段階に関与し、C 末端にイソプレニル基があるために通常は細胞膜と関連しています。HRAS は分子のオン/オフ スイッチとして機能し、オンになると、c-RafやPI 3-キナーゼなど、受容体のシグナル伝達に必要なタンパク質をリクルートして活性化します。HRAS は活性状態のGTPに結合し、このヌクレオチドの末端リン酸を切断してGDPに変換する固有の酵素活性を有します。 GTPがGDPに変換されると、HRASはオフになります。この変換速度は通常は遅いですが、RasGAPなどのGTPase活性化タンパク質（GAP）クラスのアクセサリタンパク質によって劇的に加速されることがあります。次に、HRASはSOS1などのグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）クラスのタンパク質に結合し、結合したヌクレオチドを強制的に放出します。その後、細胞質に存在するGTPが結合し、HRAS-GTPがGEFから解離することで、HRASが活性化されます。HRASはRasファミリーに属し、このファミリーにはKRASとNRASという2つのプロトオンコゲンも含まれています。これらのタンパク質はすべて同じように制御されており、細胞内での作用部位は大きく異なるようです。
臨床的意義
コステロ症候群
コステロ症候群の患者において、HRAS遺伝子に少なくとも5つの遺伝性変異が確認されています。これらの変異はいずれも、HRASタンパク質の重要な領域のアミノ酸を変化させます。最も一般的な変異は、 12番目のアミノ酸グリシンをセリンに置換するものです（Gly12SerまたはG12Sと表記されます）。コステロ症候群の原因となる変異は、恒久的に活性化したHRASタンパク質の生成につながります。細胞外からの特定のシグナルに反応して細胞増殖を引き起こすのではなく、過剰に活性化したタンパク質は細胞を絶えず増殖および分裂するように指示します。この制御不能な細胞分裂は、非癌性および癌性の腫瘍の形成につながる可能性があります。研究者たちは、HRAS遺伝子の変異がコステロ症候群の他の特徴（知的障害、特徴的な顔貌、心臓障害など）を引き起こす仕組みは不明ですが、多くの徴候や症状は細胞の過剰増殖と異常な細胞分裂に起因すると考えられます。
膀胱がん
HRAS はプロトオンコゲンであることが示されている。プロトオンコゲンは、変異すると正常細胞をがん化させる可能性がある。遺伝子変異の中には、生涯にわたって獲得され、特定の細胞にのみ存在するものがある。これらの変化は体細胞変異と呼ばれ、遺伝しない。膀胱細胞のHRAS遺伝子の体細胞変異は、膀胱がんに関連している。ある特定の変異が、かなりの割合の膀胱腫瘍で特定されている。この変異は、HRAS タンパク質中のあるタンパク質構成要素 (アミノ酸) を別のアミノ酸に置換するものである。具体的には、この変異は、位置 12 のアミノ酸グリシンをアミノ酸バリンに置換する (Gly12Val、G12V、または H-RasV 12と表記)。変化した HRAS タンパク質は、細胞内で恒久的に活性化される。この過剰に活性化したタンパク質は、外部からのシグナルがない場合でも細胞を増殖および分裂するように指示し、制御不能な細胞分裂と腫瘍の形成につながる。HRAS遺伝子の変異は、膀胱がんの進行や治療後の腫瘍再発リスクの増加にも関連していることが分かっています。
その他のがん
HRAS遺伝子の体細胞変異は、おそらく他のいくつかの種類の癌の発生に関与している。これらの変異により、常に活性化したHRASタンパク質が生成され、細胞を制御不能に増殖・分裂させる可能性がある。最近の研究では、HRAS変異は甲状腺癌、唾液管癌[ 9 ] 、上皮性筋上皮癌[ 10 ] 、および腎臓癌によく見られることが示唆されている。HRASを含むセグメントのDNAコピー数増加はゲノムワイドなパターンに含まれており、星細胞腫患者の転帰と相関していることが判明した[ 11 ] 。 [ 12 ] HRASタンパク質は、他の種類の癌細胞でも高レベルで産生（過剰発現）される可能性がある。
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW のコステロ症候群に関するエントリー
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるHRAS+タンパク質、+ヒト
