内向き整流性カリウムチャネル
カリウムイオンを受動的に輸送する膜貫通タンパク質のグループ
タンパク質ファミリー
内向き整流性カリウムチャネル
内向き整流性カリウムチャネルの結晶構造
識別子
シンボルIRK
PfamPF01007
ファム一族CL0030
インタープロIPR013521
SCOP21n9p / SCOPe / SUPFAM
TCDB1.A.2
OPMスーパーファミリー8
OPMタンパク質3SPG
利用可能なタンパク質構造：
PDB  IPR013521 PF01007 (ECOD; PDBsum)  
アルファフォールド
  • IPR013521
  • PF01007

内向き整流性カリウムチャネル（K ir、IRK ）は、カリウムチャネルの特定の脂質依存性サブセットです。現在までに、様々な哺乳類細胞種、[1]、植物、[2]、細菌[3]で7つのサブファミリーが同定されています。これらはホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP 2）によって活性化されます。これらのチャネルの機能不全は、いくつかの疾患に関連しています。[4] [5] IRKチャネルは、電位依存性イオンチャネルと相同なポアドメインと、隣接する膜貫通セグメント（TMS）を有しています。これらは膜内でホモオリゴマーまたはヘテロオリゴマーとして存在し、各モノマーは2～4個のTMSを有します。機能面では、これらのタンパク質はカリウム（K +）を輸送し、K +の輸出よりもK +の取り込みの傾向が強いです[3]内向き整流のプロセスは、 1960年代にデニス・ノーブルによって心筋細胞で発見され[6] 、1970年にリチャード・エイドリアンとアラン・ホジキンによって骨格筋細胞で発見されました[7] 。

内向き整流の概要

図1. HEK293細胞に発現させたK ir 2内向き整流性カリウムチャネルの全細胞電流記録。（これは強い内向き整流性電流です。下向きの偏向は内向き電流、上向きの偏向は外向き電流、x軸は秒単位の時間です。）この画像には13の応答が重ね合わされています。一番下のトレースは-60 mVへの電圧ステップによって誘発された 電流であり、一番上のトレースは+60 mVへの電圧ステップによって誘発された電流です。これらの電圧ステップは、この実験系におけるK +逆転電位に近い静止電位を基準としています。その他のトレースは、この2つのトレース間で10 mVずつ増加しています。

「内向き整流性」チャネルとは、電流（正電荷）を外向き（細胞外）よりも内向き（細胞内へ）に容易に通過させるチャネルです。この電流は、細胞の 静止膜電位を安定化させることで、神経活動の調節に重要な役割を果たしていると考えられています。

慣例により、電圧クランプでは、内向き電流（正電荷が細胞内に流入）は下向きの偏向として表示され、外向き電流（正電荷が細胞外に流出）は上向きの偏向として表示されます。 膜電位がカリウムの逆転電位よりも負の場合、内向き整流性の K +チャネルは、正に帯電した K +イオンの細胞内への流れをサポートし、膜電位を静止電位まで押し戻します。 これは、図 1 に示されています。膜電位がチャネルの静止電位に対して負にクランプされている場合（例：-60 mV）、内向き電流が流れます（つまり、正電荷が細胞内に流入します）。 ただし、膜電位がチャネルの静止電位に対して正に設定されている場合（例：+60 mV）、これらのチャネルはほとんど電流を流しません。 簡単に言うと、このチャネルは、その動作電圧範囲で、外向きよりも内向きに多くの電流を流します。 これらのチャネルは完全な整流器ではなく、静止電位より約 30 mV 高い電圧範囲で外向き電流をいくらか流すことができます。

これらのチャネルは、遅延整流チャネルやA型カリウムチャネルなど、活動電位に続いて細胞を再分極させる典型的なカリウムチャネルとは異なります。これらのより「典型的な」カリウムチャネルは、脱分極した膜電位において、内向きではなく外向きのカリウム電流を優先的に流すため、「外向き整流性」と考えられます。内向き整流性は、発見当初、外向きカリウム電流と区別するために「異常整流性」と名付けられました。[8]

内向き整流チャネルは、主に「リーク」K +電流を担うタンデムポアドメインカリウムチャネルとも異なります。 [9]一部の内向き整流チャネルは「弱い内向き整流チャネル」と呼ばれ、 K +逆電位に対して正の電圧で測定可能な外向きK +電流を流します（図1の0 nA線より上の小さな電流に相当しますが、それよりも大きい）。これらは「リーク」チャネルと共に、細胞の静止膜電位を確立します。他の内向き整流チャネルは「強い内向き整流チャネル」と呼ばれ、外向き電流をほとんど流さず、主にK +逆電位に対して負の電圧で活性化し、そこで内向き電流（図1の0 nA線より下のはるかに大きな電流）を流します。[10]

内向き整流のメカニズム

KIRチャネルの内向き整流現象は、内因性ポリアミン（スペルミン）やマグネシウムイオンによる高親和性遮断の結果であり、これらの物質は正電位でチャネル孔を塞ぎ、外向き電流を減少させます。このポリアミンによる電位依存的な遮断は、内向き方向への電流伝導のみを効率的にします。ポリアミン遮断の基本的な考え方は理解されていますが、具体的なメカニズムについては依然として議論が続いています。[11]

PIPによる活性化2

すべてのKirチャネルは、活性化にホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP 2）を必要とする。[12] PIP 2はKir 2.2に結合し、アゴニスト様特性で直接活性化する。 [13]この点で、KirチャネルはPIP 2 リガンド依存性イオンチャネルで ある

役割

KIRチャネルは、マクロファージ、心臓細胞、腎臓細胞、白血球、ニューロン、内皮細胞など、複数の細胞型に存在します。負の膜電位で小さな脱分極K +電流を媒介することにより、静止膜電位の確立を助け、 KIR3グループの場合は抑制性神経伝達物質応答の媒介を助けますが、細胞生理学における役割は細胞型によって異なり ます

位置 機能
心筋細胞 K +チャネルは脱分極時に閉じ、膜の再分極を遅らせ、心臓の活動電位をより長く維持するのに役立ちます。このタイプの内向き整流チャネルは、活動電位後の神経細胞と筋細胞の再分極を助ける遅延整流K +チャネルや、静止膜電位の基礎の大部分を提供するカリウム漏出チャネルとは異なります。
内皮細胞 KIRチャネルは一酸化窒素合成酵素の調節に関与しています
腎臓 Kは余分なカリウムを尿細管に排出し、尿中に排出します。あるいは、カリウムを体内に再取り込みする役割も担っている可能性があります
ニューロンと心臓細胞 Gタンパク質活性化IRK（K ir 3）は、神経伝達物質によって調節される重要な調節因子です。GIRK2チャネルの変異は、ウィーバーマウスの変異を引き起こします。「ウィーバー」変異マウスは運動失調を呈し、神経炎症を介したドーパミン作動性ニューロンの変性が見られます。[14]運動失調を呈さない対照群と比較して、ウィーバー変異マウスは運動協調に欠陥があり、脳の局所的代謝に変化が見られます。[15]ウィーバーマウスは、神経発達と疾患を研究する研究室で30年以上にわたり研究されてきました。
膵臓β細胞 K ATPチャネル( K ir 6.2およびSUR1サブユニットで構成) はインスリンの放出を制御します。

規制

電圧依存性は、体外の K +、体内の Mg 2+、体内のATPおよび/またはG タンパク質によって制御されると考えられます。 IRK チャネルの P ドメインは、VIC ファミリーのものと限定的な配列類似性を示します。 内向き整流子は細胞膜電位を設定する役割を果たしており、脱分極時にこれらのチャネルが閉じることで、プラトー期を伴う長時間の活動電位の発生が可能になります。 内向き整流子には、多くの VIC ファミリー チャネルに見られる固有の電圧感知ヘリックスがありません。 いくつかのケース (たとえば、Kir1.1a、Kir6.1、および Kir6.2) では、ABC スーパーファミリーのメンバーとの直接相互作用により、ATP に対する感受性を含む、ヘテロ多量体複合体に独自の機能的特性と調節特性が付与されると提案されています。 これらの ATP 感受性チャネルは、多くの体組織に見られます。ヒトSUR1およびSUR2スルホニル尿素受容体（それぞれspQ09428およびQ15527）は、ATPに応答してKir6.1およびKir6.2チャネルの両方を制御するABCタンパク質であり、CFTR（TC #3.A.1.208.4）はKir1.1aを制御する可能性がある。[16]

構造

IRK-Cファミリーの細菌メンバーの結晶構造[17]と機能[18]が決定されています。Burkholderia pseudomallei由来のKirBac1.1は、333個のアミノアシル残基（AAS）から成り、Pループ（残基1～150）を挟む2つのN末端TMSを有し、タンパク質のC末端側は親水性です。K ≈ Rb ≈ Cs ≫ Li ≈ Na ≈ NMGM（プロトン化N-メチル-D-グルカミン）という選択性で一価カチオンを輸送します。活性はBa 2+、Ca 2+、および低pHによって阻害されます。[18]

分類

K irチャネルには、K ir 1からK ir 7まで7つのサブファミリーがあります。[1]各サブファミリーには、既知の哺乳類種間でほぼ同一のアミノ酸配列を持つ 複数のメンバー（K ir 2.1、K ir 2.2、K ir 2.3など）があります

K irチャネルはホモ四量体の膜タンパク質から形成されます。4つの同一のタンパク質サブユニットはそれぞれ、2つの膜貫通αヘリックス（M1とM2）から構成されています。チャネルが過剰発現すると、同じサブファミリーのメンバー（例えばK ir 2.1とK ir 2.3）間でヘテロ四量体が形成されることがあります。

多様性

遺伝子 タンパク質 別名 関連サブユニット
KCNJ1 K ir 1.1 ROMK1 NHERF2
KCNJ2 K ir 2.1 IRK1 Kir 2.2、Kir 4.1、PSD-95、SAP97、AKAP79
KCNJ12 Kir 2.2 IRK2 Kir 2.1とKir 2.3がヘテロ多量体チャネルを形成する。補助サブユニット：SAP97、Veli-1 、 Veli -3、PSD-95
KCNJ4 Kir 2.3 IRK3 Kir 2.1とKir 2.3がヘテロ多量体チャネル、PSD-95、 Chapsyn-110 /PSD-93 を形成する
KCNJ14 Kir 2.4 IRK4 Kir 2.1がヘテロ多量体チャネルを形成する
KCNJ3 Kir 3.1 GIRK1、KGA Kir 3.2、Kir 3.4、Kir 3.5、Kir 3.1は単独では機能しません
KCNJ6 Kir 3.2 GIRK2 Kir 3.1、Kir 3.3 、 Kir 3.4がヘテロ多量体チャネルを形成する
KCNJ9 Kir 3.3 GIRK3 Kir 3.1とKir 3.2がヘテロ多量体チャネルを形成する
KCNJ5 キル3.4 GIRK4 キル3.1 、キル3.2、キル3.3
KCNJ10 キル4.1 キル1.2 K ir 4.2、K ir 5.1、およびK ir 2.1がヘテロ多量体チャネルを形成する
KCNJ15 キル4.2 キル1.3
KCNJ16 K ir 5.1 BIR 9
KCNJ8 キル6.1​ K ATP SUR2B
KCNJ11 K ir 6.2 K ATP SUR1、SUR2A、およびSUR2B
KCNJ13 キル7.1 キル1.4

参照

参考文献

  1. ^ ab Kubo Y, Adelman JP, Clapham DE, Jan LY, Karschin A, Kurachi Y, et al. (2005年12月). 「国際薬理学連合. LIV. 内向き整流性カリウムチャネルの命名法と分子的関係」.薬理学レビュー. 57 (4): 509–26 . doi :10.1124/pr.57.4.11. PMID  16382105. S2CID  11588492
  2. ^ Hedrich R, Moran O, Conti F, Busch H, Becker D, Gambale F, et al. (1995). 「植物の内向き整流カリウムチャネルは、電圧およびチャネルモジュレーターに対する反応において動物のそれと異なる」. European Biophysics Journal . 24 (2): 107–15 . doi :10.1007/BF00211406. PMID  8582318. S2CID  12718513.
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参考文献

  • Hille B (2001).興奮性膜のイオンチャネル（第3版）. サンダーランド、マサチューセッツ州：Sinauer. pp.  149– 154. ISBN 0-87893-321-2。
  • 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH) にある、内向き+整流器+カリウム+チャネル。
  • 「内向きに吸収されるカリウムチャネル」。IUPHAR受容体およびイオンチャネルデータベース。国際基礎・臨床薬理学連合。
  • UMich 膜タンパク質の配向 families/family-85 - 膜内の内向き整流性カリウムチャネルの空間位置。
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