アポトーシス（古代ギリシャ語：ἀπόπτωσις、ローマ字：  apóptōsis、直訳すると 「剥がれる」）は、多細胞生物および酵母などの一部の真核単細胞微生物で起こるプログラム細胞死の一種である。[1]生化学的イベントが特徴的な細胞変化（形態）と細胞死をもたらす。 [2]これらの変化には、ブレブ形成、細胞収縮、核断片化、クロマチン凝縮、DNA断片化、mRNA分解などがある。平均的な成人は、アポトーシスにより毎日500億～700億個の細胞を失っている。 [a]平均的な8歳から14歳の子供は、毎日約200億～300億個の細胞を失っている。[4]

急性細胞損傷に起因する外傷性細胞死の一種である壊死とは対照的に、アポトーシスは高度に制御されたプロセスであり、生物のライフサイクルにおいて様々な利点をもたらします。例えば、発達中のヒト胎児における手足の指の分離は、指の間の細胞が遺伝的に決定されたアポトーシスの一種を経験することによって起こります。[5]壊死とは異なり、アポトーシスはアポトーシス小体と呼ばれる細胞断片を生成します。貪食細胞は、細胞の内容物が周囲の細胞に漏れ出して損傷を与える前に、アポトーシス小体を貪食して除去することができます。[6]

アポトーシスは一度始まると止められないため、高度に制御されたプロセスです。アポトーシスは2つの経路のいずれかによって開始されます。内因性経路では、細胞は細胞ストレスを感知して自ら死滅しますが、外因性経路では、細胞は他の細胞からのシグナルによって自ら死滅します。微弱な外部シグナルによっても、アポトーシスの内因性経路が活性化される可能性があります。[7]どちらの経路も、タンパク質を分解するプロテアーゼ（酵素）であるカスパーゼを活性化することで細胞死を誘導します。2つの経路はどちらも開始カスパーゼを活性化し、これが次に実行カスパーゼを活性化し、実行カスパーゼがタンパク質を無差別に分解することで細胞を死滅させます。

アポトーシスは生物学的現象として重要であるだけでなく、その欠陥は様々な疾患に関与していることが示唆されています。過剰なアポトーシスは萎縮を引き起こし、不十分なアポトーシスは癌などの制御不能な細胞増殖を引き起こします。Fas受容体やカスパーゼなどの因子はアポトーシスを促進し、 Bcl-2ファミリータンパク質の一部はアポトーシスを阻害します。[8]

発見と語源

1842年、ドイツの科学者カール・フォークトが初めてアポトーシスの原理を説明した。1885年、解剖学者ヴァルター・フレミングがプログラム細胞死のプロセスについてより正確な説明を行った。しかし、この話題が再び注目されたのは1965年になってからだった。クイーンズランド大学のジョン・カーは、電子顕微鏡を使用して組織を研究しているときに、アポトーシスと外傷性細胞死を区別することができた。[9]この現象を説明した論文が発表された後、カーはアバディーン大学のアラスター・カリーと、カリーの大学院生だったアンドリュー・ワイリーに加わるよう招かれた。 [10] 1972年、この3人はBritish Journal of Cancerに重要な論文を発表した。[11]カーは当初プログラム細胞壊死という用語を使用していたが、論文では自然な細胞死のプロセスはアポトーシスと呼ばれていた。カー、ワイリー、カリーは、アバディーン大学のギリシャ語教授ジェームズ・コーマックが「アポトーシス」という用語を提唱したことを認めた。カーは2000年3月14日、アポトーシスの記述によりパウル・エールリッヒ・ルートヴィヒ・ダルムシュテッター賞を受賞した。彼はボストンの生物学者H・ロバート・ホロヴィッツと共に受賞した。[12]

長年にわたり、「アポトーシス」も「プログラム細胞死」も、あまり引用される用語ではありませんでした。しかし、2つの発見によって、細胞死は無名から主要な研究分野へと躍進しました。それは、細胞死の制御機構とエフェクター機構の第一構成要素の特定、そして細胞死の異常とヒト疾患、特に癌との関連性の発見です。これは1988年に、濾胞性リンパ腫の原因遺伝子であるBCL2が、細胞死を阻害するタンパク質をコードすることが示されたときに起こりました。[13]

2002年のノーベル医学生理学賞は、アポトーシスを制御する遺伝子を特定した研究により、シドニー・ブレナー、H・ロバート・ホルヴィッツ、ジョン・サルストンに授与されました。これらの遺伝子は線虫C.エレガンスを用いた研究で特定され、これらの遺伝子のホモログはヒトにおいてもアポトーシスを制御する機能を果たしています。[14]

ジョン・サルストンは、アポトーシスに関する先駆的な研究により、2002年にノーベル医学賞を受賞しました。

ギリシャ語でアポトーシスは「木の葉が落ちる」と訳される。[15]ギリシャ語教授のコーマックは、2000年以上も前にギリシャ人にとって医学的な意味を持っていたこの用語を医学的に再導入した。ヒポクラテスはこの用語を「骨が剥がれる」という意味で使用した。ガレノスはその意味を「かさぶたが落ちる」にまで拡張した。コーマックがこの名称を提案した際に、この用法を知っていたことは間違いない。正しい発音については議論が続いており、2番目のpを発音しない発音（/ æ p ə ˈ t oʊ s ɪ s / ap -ə- TOH -sis [16] [17]）と2番目のpを発音する発音（/ eɪ p ə p ˈ t oʊ s ɪ s / ⓘ）。[16][18]英語では、-pt-子音連鎖のp、単語の先頭では通常発音されません（例：pterodactyl、Ptolemyhelicopterや昆虫の目（diptera、lepidopteraなど） のように、前に母音が付く結合形で使用される場合は発音されます

Kerr、Wyllie、Currieの原著論文[11]には、発音に関する脚注がある。

この用語を提案してくださったアバディーン大学ギリシャ語学部のジェームズ・コーマック教授に深く感謝いたします。「アポトーシス」（ἀπόπτωσις）という語は、ギリシャ語で花びらや木の葉が「落ちる」あるいは「落ちる」ことを表わすのに用いられます。語源を明確に示すため、語尾から2番目の音節に強勢を置き、後半部分を「ptosis」（pは発音しない）のように発音することを提案します。ptosisは「落ちる」という語根から来ており、上まぶたの垂れ下がりを表す際に既に用いられています。

活性化メカニズム

アポトーシス機構の制御
アポトーシス機構の制御

アポトーシスの開始は活性化メカニズムによって厳密に制御されており、アポトーシスが始まると必然的に細胞死につながる。[19] [2]最もよく理解されている2つの活性化メカニズムは、内因性経路（ミトコンドリア経路とも呼ばれる）と外因性経路である。[20]内因性経路は、細胞がストレスを受けたときに生成される細胞内シグナルによって活性化され、ミトコンドリアの膜間腔からのタンパク質の放出に依存する。[21]外因性経路は、細胞表面の死の受容体に結合する細胞外リガンドによって活性化され、細胞死誘導シグナル伝達複合体（DISC）の形成につながる。[22]

細胞はストレスに反応して細胞内アポトーシスシグナル伝達を開始し[23]、これが細胞死を引き起こす可能性がある。グルココルチコイドによる核内受容体への結合[24]、熱[24]、放射線[24]、栄養欠乏[24]、ウイルス感染[24] 、低酸素[24] 、細胞内遊離脂肪酸濃度の上昇[25] 、細胞内カルシウム濃度の上昇[26] [27] 、例えば膜損傷などは、いずれも損傷細胞による細胞内アポトーシスシグナルの放出を誘発する可能性がある。ポリADPリボースポリメラーゼなどの多くの細胞成分もアポトーシスの制御に関与している可能性がある。[28]ストレス誘発性アポトーシスの実験的研究では、単一細胞の変動が観察されている[29] [30] 。

酵素によって細胞死が実際に促進される前に、アポトーシスシグナルが調節タンパク質にアポトーシス経路を開始させる必要がある。このステップにより、シグナルは細胞死を引き起こすか、あるいは細胞がもはや死ぬ必要がなくなった場合にはプロセスを停止させることができる。複数のタンパク質が関与しているが、主な制御方法は2つ特定されている。ミトコンドリアの機能を標的とする[31] 、またはアダプタータンパク質を介してシグナルをアポトーシス機構に直接伝達する方法である。いくつかの毒素研究で特定された外因性経路は、薬物の作用によって引き起こされる細胞内のカルシウム濃度の上昇であり、これもカルシウム結合プロテアーゼであるカルパインを介してアポトーシスを引き起こす可能性がある[ 32]。

内因性経路

内因性経路はミトコンドリア経路としても知られています。ミトコンドリアは多細胞生命にとって不可欠です。ミトコンドリアがなければ、細胞は好気呼吸を停止し、急速に死滅します。この事実は、いくつかのアポトーシス経路の基礎となっています。ミトコンドリアを標的とするアポトーシスタンパク質は、ミトコンドリアに様々な影響を与えます。膜孔の形成を通じてミトコンドリアの膨化を引き起こしたり、ミトコンドリア膜の透過性を高めてアポトーシスエフェクターの漏出を引き起こしたりする可能性があります。[24] [33]また、一酸化窒素がミトコンドリアの膜電位を消散させ、膜透過性を高めることでアポトーシスを誘導できること を示唆する証拠も増えています。[34]一酸化窒素は、アポトーシスを活性化する後続経路のシグナル分子として作用する可能性があり、アポトーシスの開始と阻害に関与していることが示唆されています。[35]

アポトーシスの過程で、シトクロムcはタンパク質BaxおよびBakの作用によってミトコンドリアから放出される。この放出のメカニズムは謎に包まれているが、外膜に挿入された多数の Bax/Bak ホモおよびヘテロ二量体から生じると考えられている。[36]シトクロムcが放出されると、アポトーシスプロテアーゼ活性化因子 1 ( Apaf-1 ) およびATPと結合し、次にこれらはプロカスパーゼ 9に結合してアポトーソームと呼ばれるタンパク質複合体を形成する。アポトーシスプロテアーゼはプロカスパーゼを活性型のカスパーゼ 9に切断し、これがプロカスパーゼをエフェクターカスパーゼ 3に切断・活性化する。[37]

ミトコンドリアは、ミトコンドリア膜の透過性が高まると、SMAC（ミトコンドリア由来カスパーゼ第二活性化因子）と呼ばれるタンパク質を細胞質に放出します。SMACはアポトーシス阻害タンパク質（IAP）に結合して不活性化し、IAPによるアポトーシスの進行を阻害するのを防ぎ、アポトーシスの進行を促します。IAPは通常、カスパーゼと呼ばれるシステインプロテアーゼ群の活性も抑制します[38] 。このカスパーゼは細胞分解を担っています。したがって、実際の分解酵素はミトコンドリア膜の透過性によって間接的に制御されていると考えられます[39] 。

外因性経路

シグナル伝達経路の概要
アポトーシスにおけるTNF（左）とFas（右）シグナル伝達の概要。直接的なシグナル伝達の例

哺乳類におけるアポトーシスの直接的な開始については、TNF誘導（腫瘍壊死因子）モデルと Fas-Fasリガンド媒介モデルの2つの理論が提唱されており、どちらも外因性シグナルと結合したTNF受容体（TNFR）ファミリーの受容体[40]が関与しています。

TNF経路

TNF-αは主に活性化マクロファージによって産生されるサイトカインであり、アポトーシスの主要な外因性メディエーターである。人体のほとんどの細胞には、TNFR1とTNFR2という2つのTNF-α受容体がある。TNF-αがTNFR1に結合すると、中間膜タンパク質であるTNF受容体関連デスドメイン（ TRADD）とFas関連デスドメインタンパク質（FADD ）を介してカスパーゼ活性化につながる経路が開始されることがわかっている。cIAP1 /2はTRAF2に結合することでTNF-αシグナル伝達を阻害できる。FLIPはカスパーゼ8の活性化を阻害する。[41]この受容体に結合すると、細胞生存と炎症反応に関与する転写因子が間接的に活性化されることもある。[42]しかし、TNFR1を介したシグナル伝達はカスパーゼ非依存的にアポトーシスを誘導することもある。[43] [より良い情報源が必要] TNF-αとアポトーシスの関連性は、TNF-αの異常な産生がいくつかのヒト疾患、特に自己免疫疾患において根本的な役割を果たしている理由を示しています。TNF -α受容体スーパーファミリーには、 DR4やDR5などのデスレセプター（DR）も含まれています。これらの受容体はタンパク質TRAILに結合し、アポトーシスを媒介します。アポトーシスは、標的癌治療の主要なメカニズムの1つとして知られています。[44]最近、TRAILを模倣し、癌細胞上のデスレセプターに結合してアポトーシスを誘導する、発光イリジウム複合体ペプチドハイブリッド（IPH）が設計されました。[45]

Fas経路

Fas受容体（ 第一アポトーシスシグナル）（Apo-1またはCD95とも呼ばれる）は、TNFファミリーの膜貫通タンパク質であり、 Fasリガンド（FasL）と結合する。[40] FasとFasLの相互作用により、FADD、カスパーゼ8、カスパーゼ10を含む細胞死誘導シグナル複合体（DISC）が形成される。一部の細胞タイプ（タイプI）では、処理されたカスパーゼ8がカスパーゼファミリーの他のメンバーを直接活性化し、細胞のアポトーシスの実行を誘発する。他の細胞タイプ（タイプII）では、Fas -DISCがフィードバックループを開始し、ミトコンドリアからのアポトーシス促進因子の放出とカスパーゼ8の増幅活性化を増加させる。[46]

共通コンポーネント

哺乳類細胞におけるTNF-R1およびFasの活性化に続いて[47] 、 Bcl-2ファミリーのプロアポトーシス（BAX、[48] BID、BAK、またはBAD）と抗アポトーシス（Bcl-XlおよびBcl-2）メンバーの間のバランスが確立されます。このバランスは、ミトコンドリアの外膜に形成されるプロアポトーシスホモダイマーの割合です。プロアポトーシスホモダイマーは、シトクロムcやSMACなどのカスパーゼ活性化因子の放出のためにミトコンドリア膜を透過性にするために必要です。非アポトーシス細胞の正常な細胞条件下でのプロアポトーシスタンパク質の制御は完全には解明されていませんが、一般的に、BaxまたはBakはBcl -2ファミリーの一部であるBH3のみのタンパク質の活性化によって活性化されます。[49]

カスパーゼ

カスパーゼは 、ERアポトーシスシグナル伝達において中心的な役割を果たします。カスパーゼは、高度に保存されたシステイン依存性アスパラギン酸特異的プロテアーゼです。カスパーゼには、イニシエーターカスパーゼ（カスパーゼ2、8、9、10、11、12）とエフェクターカスパーゼ（カスパーゼ3、6、7）の2種類があります。イニシエーターカスパーゼの活性化には、特異的なオリゴマー活性化タンパク質への結合が必要です。これらの活性型イニシエーターカスパーゼは、タンパク質分解による切断を介してエフェクターカスパーゼを活性化します。活性型エフェクターカスパーゼは、細胞内タンパク質をタンパク質分解的に分解し、細胞死プログラムを実行します。[50]

カスパーゼ非依存性アポトーシス経路

AIF（アポトーシス誘導因子）によって媒介されるカスパーゼ非依存性アポトーシス経路も存在する。[51]

両生類のアポトーシスモデル

アフリカツメガエル（Xenopus laevis）は、アポトーシスのメカニズムを研究するための理想的なモデル系です。実際、ヨウ素とチロキシンは、両生類の変態において、幼生期の鰓、尾、鰭の細胞の顕著なアポトーシスを刺激し、水生で草食性のオタマジャクシを陸生で肉食性のカエルへと変化させる神経系の進化を促します。[52] [53] [54] [55]

アポトーシスの負の調節因子

アポトーシスの負の制御は細胞死シグナル伝達経路を阻害し、腫瘍が細胞死を回避し、薬剤耐性を獲得するのを助ける。抗アポトーシスタンパク質（Bcl-2）とプロアポトーシスタンパク質（Bax）の比率が細胞の生死を決定する。[56] [57]多くのタンパク質ファミリーが負の制御因子として作用し、IAPやBcl-2タンパク質などの抗アポトーシス因子、またはcFLIP、BNIP3、FADD、Akt、NF-κBなどの生存促進因子に分類される。[58]

タンパク質分解カスパーゼカスケード：細胞を殺す

アポトーシスに至る経路やシグナルは数多くありますが、それらは実際に細胞死を引き起こす単一のメカニズムに収束します。細胞は刺激を受けると、活性化されたタンパク質分解カスパーゼによって細胞小器官の組織的な分解を受けます。細胞小器官の破壊に加えて、mRNAも、まだ十分に解明されていないメカニズムによって迅速かつ全体的に分解されます。[59] mRNAの分解はアポトーシスのごく初期に引き起こされます。

アポトーシスを起こしている細胞は、一連の特徴的な形態変化を示します。初期の変化には以下が含まれます。

  1. 細胞の収縮と丸みは、2つの並行したプロセスによって生じます。(a)ラメリポディアの退縮とカスパーゼによるタンパク質性細胞骨格の分解。[60] (b) 水分の除去による細胞質拡散の減少。[61]
  2. 細胞質は密集しており、細胞小器官は密集しているように見える。[62]
  3. クロマチンは核膜（核周膜とも呼ばれる）に対して凝縮し、アポトーシスの特徴であるピクノーシスと呼ばれるプロセスを経てコンパクトなパッチを形成します。 [63] [64]
  4. 核膜は不連続となり、その中のDNAは核崩壊と呼ばれる過程によって断片化されます。核はDNAの分解により、複数の独立したクロマチン小体またはヌクレオソーム単位に分裂します。 [65]

アポトーシスは急速に進行し、その産物は急速に除去されるため、古典的な組織学的切片では検出や可視化が困難です。核崩壊時には、エンドヌクレアーゼの活性化によって、規則的な間隔を置いた短いDNA断片が残ります。これらは電気泳動後、寒天ゲル上で特徴的な「ラダー状」の外観を示します。[66] DNAラダーの検査は、アポトーシスを虚血性細胞死や毒性細胞死と区別します。[67]

アポトーシス細胞の分解

アポトーシス細胞の分解におけるさまざまな段階[68]

アポトーシス細胞が除去される前に、分解のプロセスが起こります。アポトーシス細胞の分解には3つの段階が知られています。[69]

  1. 膜ブレブ形成：細胞膜にはブレブと呼ばれる不規則な芽が現れる。最初は小さな表面ブレブであるが、後にはより大きく、いわゆる動的膜ブレブへと成長する。[69]アポトーシスによる細胞膜ブレブ形成の重要な制御因子はROCK1（rho-associated coiled-coil-including protein kinase 1）である。[70] [71]
  2. 膜突起の形成：特定の条件下では、一部の細胞種は膜突起と呼ばれる、細胞膜の細長い突起を発達させることがあります。これまでに、微小管突起、アポプトポディア（死の足跡）、ビーズ状アポプトポディア（後者は数珠状の外観を有する）の3つの種類が報告されています。[72] [73] [74] パネキシン1は、アポプトポディアおよびビーズ状アポプトポディアの形成に関与する膜チャネルの重要な構成要素です。[73]
  3. 断片化：細胞はアポトーシス小体と呼ばれる複数の小胞に分裂し、貪食を受ける。細胞膜の突起は、アポトーシス小体を貪食細胞に近づけるのに役立つ可能性がある。[要出典]

死んだ細胞の除去

隣接する貪食細胞による死細胞の除去は、エフェロサイトーシスと呼ばれています。[75] アポトーシスの最終段階にある死にかけている細胞は、細胞表面にホスファチジルセリンなどの貪食分子を発現します。 [76]ホスファチジルセリンは通常、細胞膜の内側のリーフレット表面に存在しますが、アポトーシス中にスクランブラーゼと呼ばれるタンパク質によって細胞外表面に再分布します。[77]これらの分子は、マクロファージなどの適切な受容体を持つ細胞による貪食のために細胞をマークします。 [78]貪食細胞による死にかけている細胞の除去は、炎症反応を引き起こすことなく、秩序だった方法で行われます。[79]アポトーシスの間、細胞のRNAとDNAは互いに分離され、異なるアポトーシス体に分類されます。RNAの分離は核小体の分離として開始されます。[80]

経路ノックアウト

各タンパク質の機能を試験するために、アポトーシス経路における多くのノックアウトが作製されている。APAF1とFADDに加えて、いくつかのカスパーゼが変異され、新しい表現型が決定されている。腫瘍壊死因子（TNF）ノックアウトを作成するために、ヌクレオチド3704〜5364を含むエクソンが遺伝子から除去された。[81] このエクソンは、成熟TNFドメインの一部と、適切な細胞内プロセスに必要な高度に保存された領域であるリーダー配列をコードしている。TNF - / - マウスは正常に発生し、大きな構造的または形態学的異常は見られない。しかし、SRBC（ヒツジ赤血球）で免疫すると、これらのマウスは抗体応答の成熟に欠陥があることが示された。正常レベルのIgMを生成できたが、特異的なIgGレベルを生成できなかった。[82] Apaf-1は、切断によってカスパーゼ9をオンにして、アポトーシスにつながるカスパーゼカスケードを開始するタンパク質です。[83] APAF-1遺伝子の-/-変異は胚致死であるため、遺伝子トラップ戦略を使用してAPAF-1 -/-マウスを作成しました。このアッセイは、遺伝子内遺伝子融合を作成することによって遺伝子機能を破壊するために使用されます。APAF-1遺伝子トラップを細胞に導入すると、二分脊椎、指間ウェブの存続、開いた脳など、多くの形態学的変化が発生します。[84] さらに、胎生12.5日目以降、胚の脳はいくつかの構造変化を示しました。APAF-1細胞は、放射線などのアポトーシス刺激から保護されています。 BAX-1ノックアウトマウスでは、正常な前脳形成が見られ、一部のニューロン集団と脊髄でプログラム細胞死が減少し、運動ニューロンが増加[84]

カスパーゼタンパク質はアポトーシス経路の不可欠な部分であるため、ノックアウトはさまざまな損傷結果をもたらすことになります。カスパーゼ9ノックアウトは重度の脳奇形を引き起こします[引用が必要]。カスパーゼ8ノックアウトは心不全を引き起こし、胎児致死につながります[引用が必要]。しかし、cre-lox技術の使用により、末梢T細胞の増加、T細胞応答の障害、神経管閉鎖の欠陥を示すカスパーゼ8ノックアウトが作成されました[引用が必要]。これらのマウスは、CD95、TNFRなどによって媒介されるアポトーシスには抵抗性があることがわかりましたが、紫外線照射、化学療法薬、およびその他の刺激によって引き起こされるアポトーシスには抵抗性がありません。最後に、カスパーゼ3ノックアウトマウスは、脳内の異所性細胞塊と、膜ブレブ形成や核断片化といった異常なアポトーシスの特徴を示した[要出典]。これらのノックアウトマウスの注目すべき特徴は、表現型が非常に限定されていることである。Casp3、9、APAF-1ノックアウトマウスでは神経組織の変形が見られ、FADDおよびCasp8ノックアウトマウスでは心臓の発達に欠陥が見られたが、どちらのノックアウトマウスでも他の臓器は正常に発達し、一部の細胞型は依然としてアポトーシス刺激に感受性を示しており、未知のアポトーシス促進経路が存在することを示唆している[要出典] 。

アポトーシス細胞と壊死細胞を区別する方法

有糸分裂を試みている多核マウス前駆脂肪細胞の長期生細胞イメージング（12時間）。遺伝物質の過剰により細胞は複製に失敗し、アポトーシスによって死滅する。

アポトーシス細胞と壊死細胞の比較には、ラベルフリー生細胞イメージング、タイムラプス顕微鏡法、フローサイトメトリー、透過型電子顕微鏡法を用いることができる。また、細胞表面マーカー（フローサイトメトリーによるホスファチジルセリン露出と細胞透過性）や、 DNA断片化[85]（フローサイトメトリー）[86] 、カスパーゼ活性化、Bid切断、シトクロムc放出（ウェスタンブロッティング）などの細胞マーカーを分析するための様々な生化学的手法もある。カスパーゼ、HMGB1、サイトケラチン18放出の上清スクリーニングにより、一次壊死細胞と二次壊死細胞を識別できる。しかし、壊死細胞死の明確な表面マーカーや生化学的マーカーはまだ特定されておらず、陰性マーカーのみが利用可能である。これらには、アポトーシスマーカー（カスパーゼ活性化、シトクロムCの放出、オリゴヌクレオソームDNAの断片化）の欠如、および細胞死マーカー（ホスファチジルセリンの露出および細胞膜透過性）の異なる動態が含まれます。アポトーシス細胞とネクロトーシス細胞を区別するために使用できるいくつかの手法は、これらの参考文献に記載されています。[87] [88] [89] [90]

病気への影響

矢印で示された複数のアポトーシス細胞を示すマウス肝臓の切片
アポトーシスを起こしている細胞を示すために染色されたマウスの肝臓の切片（オレンジ色）
無酸素-再酸素化後の新生児心筋細胞の超微細構造

欠陥のある経路

様々なタイプのアポトーシス経路は、多種多様な生化学的要素を含んでおり、その多くはまだ解明されていない。[91]経路は本質的に連続的であるため、ある要素を除去または改変すると、別の要素にも影響が及ぶ。生体において、これはしばしば疾患や障害という形で悲惨な影響を及ぼす可能性がある。様々なアポトーシス経路の改変によって引き起こされる全ての疾患について議論するのは現実的ではないが、根底にある概念は同じである。経路の正常な機能が阻害され、細胞が正常にアポトーシスを起こす能力が損なわれる。その結果、細胞は「使用期限」を過ぎても生き続け、複製して欠陥のある機構を子孫に伝えることができるため、細胞が癌化したり疾患を発症したりする可能性が高まる。[92]

この概念の実際の例として最近報告されたNCI-H460と呼ばれる肺がんの発生が挙げられます[93]。 H460細胞株の細胞では、 X連鎖アポトーシス阻害タンパク質( XIAP ) が過剰発現しています。XIAP はカスパーゼ 9 の加工された形態に結合し、アポトーシス活性化因子シトクロム cの活性を抑制します。そのため、過剰発現はプロアポトーシスアゴニストの数の減少につながります。その結果、抗アポトーシスエフェクターとプロアポトーシスエフェクターのバランスが前者に有利に崩れ、損傷を受けた細胞は死滅するように指示されているにもかかわらず複製を続けます。がん細胞におけるアポトーシスの制御の欠陥は、転写因子の制御レベルで発生することがよくあります。具体的な例として、がんにおいて転写因子 NF-κB を制御する分子の欠陥は、転写制御モードとアポトーシスシグナルへの応答を変化させ、細胞が属する組織への依存を減らします。外部の生存シグナルからのこの程度の独立性は、癌の転移を可能にする可能性がある。[94]

p53の調節異常

腫瘍抑制タンパク質p53は、一連の生化学的因子によってDNAが損傷を受けると蓄積します。この経路には、αインターフェロンとβインターフェロンが含まれており、これらはp53遺伝子の転写を誘導し、p53タンパク質レベルの上昇と癌細胞のアポトーシスの促進をもたらします。[95] p53は、細胞周期をG1期（間期）で停止させることで細胞の複製を阻害し、修復のための時間を確保します。しかし、損傷が広範囲に及び修復が失敗した場合は、アポトーシスを誘導します。[96] p53またはインターフェロン遺伝子の制御に何らかの障害が生じると、アポトーシスが阻害され、腫瘍形成につながる可能性があります。[97]

阻害

アポトーシスの阻害は、多くの癌、炎症性疾患、ウイルス感染を引き起こす可能性があります。当初、これらの細胞の蓄積は細胞増殖の増加によるものと考えられていましたが、現在では細胞死の減少も原因であることが分かっています。これらの疾患の中で最も一般的なのは癌であり、過剰な細胞増殖を伴う疾患で、多くの場合、IAPファミリーメンバーの過剰発現を特徴とします。その結果、悪性細胞はアポトーシス誘導に対して異常な反応を示します。つまり、病変細胞では細胞周期制御遺伝子（p53、ras、c-mycなど）が変異または不活性化し、さらに腫瘍における遺伝子（bcl-2など）の発現も変化します。いくつかのアポトーシス因子はミトコンドリア呼吸に不可欠であり、例えばシトクロムCなどである。[98]癌細胞におけるアポトーシスの病理学的不活性化は、解糖系への頻繁な呼吸代謝シフトと相関している（「ワールブルク仮説」として知られる観察）。[99]

ヒーラ細胞

HeLa細胞[b]におけるアポトーシスは、細胞が産生するタンパク質によって阻害されます。これらの阻害タンパク質は、網膜芽細胞腫の腫瘍抑制タンパク質を標的としています。[100]これらの腫瘍抑制タンパク質は細胞周期を制御しますが、阻害タンパク質と結合すると不活性化されます。[100] HPV E6とE7は、ヒトパピローマウイルスによって発現される阻害タンパク質です。HPVは、HeLa細胞の起源となる子宮頸部腫瘍の形成に関与しています。[101] HPV E6は、細胞周期を制御するp53を不活性化します。[102] HPV E7は網膜芽細胞腫の腫瘍抑制タンパク質に結合し、その細胞分裂制御能力を制限します。[102] これらの2つの阻害タンパク質は、アポトーシスの発生を阻害することで、HeLa細胞の不死性に部分的に関与しています。[103]

治療

シグナル伝達関連疾患による潜在的な死に対する主な治療法は、疾患の原因がアポトーシスの阻害か過剰かに応じて、病変細胞におけるアポトーシス感受性を高めるか低下させるかのいずれかです。例えば、細胞死が不足している疾患の治療ではアポトーシスを回復させ、過剰な細胞死を伴う疾患の治療ではアポトーシス閾値を高めることを目指します。アポトーシスを刺激するには、細胞死受容体リガンド（TNFやTRAILなど）の数を増やす、抗アポトーシスBcl-2経路を拮抗させる、または阻害因子（IAP）を阻害するSmac模倣薬を導入することができます。[56]ハーセプチン、イレッサ、グリベックなどの薬剤を追加すると、細胞周期を停止させ、上流の増殖および生存シグナル伝達を阻害することでアポトーシスを活性化します。最後に、p53- MDM2複合体を追加すると、p53が置換され、p53経路が活性化され、細胞周期停止とアポトーシスが誘導されます。死のシグナル伝達経路の様々な場所でアポトーシスを刺激したり阻害したりするために、様々な方法が用いられる。[104]

アポトーシスは、体内のすべての細胞に内在する、多段階かつ多経路の細胞死プログラムです。がんにおいては、アポトーシスと細胞分裂の比率が変化します。化学療法や放射線療法によるがん治療は、主にアポトーシスを誘導することで標的細胞を死滅させます。[105]

過剰活性化アポトーシス

一方、細胞死の制御の喪失（過剰なアポトーシスにつながる）は、神経変性疾患、血液疾患、組織損傷につながる可能性があります。ミトコンドリア呼吸に依存するニューロンは、アルツハイマー病[106]やパーキンソン病[107]などの神経変性疾患においてアポトーシスを起こします（これは「逆ワールブルク仮説」 [98] [108]として知られる観察です）。さらに、神経変性疾患と癌の間には、疫学的に逆相関の併存疾患が存在します。[109] HIVの進行は、過剰で制御されていないアポトーシスと直接関連しています。健康な個人では、CD4陽性リンパ球の数は骨髄で生成される細胞とバランスが取れていますが、HIV陽性患者では、骨髄がCD4陽性細胞を再生できないため、このバランスが崩れます。 HIV の場合、CD4+ リンパ球は刺激を受けると、制御不能なアポトーシスによって急速に死滅します。

分子レベルでは、過剰なアポトーシスは、Bcl-2ファミリータンパク質を制御するシグナル伝達経路の欠陥によって引き起こされる可能性があります。BIMなどのアポトーシスタンパク質の発現増加、あるいはそれらのタンパク質分解の減少は細胞死につながり、BIMの過剰な活性が生じた細胞に応じて、様々な病態を引き起こす可能性があります。がん細胞は、BIMの発現を抑制するメカニズム、あるいはBIMのタンパク質分解の増加によってアポトーシスを回避できます。[要出典]

治療

阻害を目的とした治療法は、特定のカスパーゼを阻害する働きがあります。最後に、Aktタンパク質キナーゼは2つの経路を通じて細胞生存を促進します。AktはBad（Bcl-2ファミリーのメンバー）をリン酸化して阻害し、Badが14-3-3骨格と相互作用することでBclが解離し、細胞生存を促進します。また、AktはIKKαを活性化し、NF-κBの活性化と細胞生存につながります。活性化したNF-κBはBcl-2などの抗アポトーシス遺伝子の発現を誘導し、アポトーシスを阻害します。NF-κBは、利用される刺激と細胞の種類に応じて、抗アポトーシス作用と促進アポトーシス作用の両方を果たすことが分かっています。[110]

HIVの進行

ヒト免疫不全ウイルス感染症がエイズへと進行する主な原因は、 CD4陽性T細胞が骨髄からの補充が追いつかないほど急速に減少し、免疫機能が低下することです。T細胞が減少するメカニズムの一つはアポトーシスであり、これは一連の生化学的経路によって引き起こされます。[111]

  1. HIV酵素は抗アポトーシス性Bcl-2を不活性化します。これは直接細胞死を引き起こすわけではありませんが、適切なシグナルが受信された場合に細胞をアポトーシスに誘導します。同時に、これらの酵素はプロアポトーシス性プロカスパーゼ-8を活性化し、ミトコンドリアにおけるアポトーシスを直接活性化します。
  2. HIV は Fas を介したアポトーシスを促す細胞タンパク質のレベルを増加させる可能性があります。
  3. HIV タンパク質は細胞膜上に存在するCD4糖タンパク質マーカーの量を減少させます。
  4. 放出されたウイルス粒子と細胞外液中に存在するタンパク質は、近くの「傍観者」Tヘルパー細胞にアポトーシスを誘発することができます。
  5. HIV は、細胞をアポトーシスに誘導する分子の生成を減少させ、ウイルスが複製してアポトーシス因子とウイルス粒子を周囲の組織に放出し続ける時間を与えます。
  6. 感染した CD4+ 細胞は細胞傷害性 T 細胞から死のシグナルを受け取ることもあります。

細胞はウイルス感染の直接的な結果として死滅することもあります。HIV-1の発現は尿細管細胞のG2/M期停止とアポトーシスを引き起こします。[112] HIVからAIDSへの進行は即時的ではなく、必ずしも急速でもありません。CD4陽性リンパ球に対するHIVの細胞傷害活性は、患者のCD4陽性細胞数が200を下回るとAIDSと分類されます。[113]

日本の熊本大学の研究者らは、ウイルスリザーバー細胞からHIVを根絶する新たな方法「ロックイン＆アポトーシス」を開発した。合成化合物ヘプタノイルホスファチジルL-イノシトールペンタキスホスフェート（L-Hippo）をHIVタンパク質PR55Gagに強く結合させることで、ウイルスの出芽を抑制することに成功した。ウイルスの出芽を抑制することで、研究者らはHIVウイルスを細胞内に閉じ込め、細胞がアポトーシス（自然細胞死）を起こすことを可能にする。藤田美香子准教授は、この方法をHIV患者にまだ適用できないと述べている。研究チームは、既存の薬物療法とこの「ロックイン＆アポトーシス」アプローチを組み合わせてHIVからの完全回復に導くためのさらなる研究を進めなければならないためである。[114]

ウイルス感染

ウイルスによるアポトーシス誘導は、生体の1つまたは複数の細胞がウイルスに感染し、細胞死を引き起こすことで起こります。生体における細胞死は、細胞の正常な発達と細胞周期の成熟に不可欠です。[115]また、細胞の正常な機能と活動を維持する上でも重要です。

ウイルスは、次のようなさまざまなメカニズムを通じて感染細胞のアポトーシスを誘発します。

犬ジステンパーウイルス（CDV）は、生体内および生体外で感染した犬の中枢神経系およびリンパ組織にアポトーシスを引き起こすことが知られている。[117] CDVによるアポトーシスは典型的には外因性経路を介して誘導され、これが細胞機能を破壊し、最終的に細胞死をもたらすカスパーゼを活性化する。 [100]通常の細胞では、CDVはまずカスパーゼ8を活性化し、これが開始タンパク質として働き、続いて死刑執行タンパク質のカスパーゼ3が活性化する。[100] しかし、HeLa細胞でCDVにより誘導されるアポトーシスには、開始タンパク質のカスパーゼ8は関与しない。CDVによるHeLa細胞のアポトーシスは、ベロ細胞株とは異なるメカニズムに従う。[100] このカスパーゼカスケードの変化は、CDVが開始タンパク質のカスパーゼ8を必要とせずに内因性経路を介してアポトーシスを誘導することを示唆している。死刑執行タンパク質は、カスパーゼカスケードではなく、ウイルス感染によって引き起こされる内部刺激によって活性化される。[100]

オロプーシュウイルス（OROV）はブニヤウイルス科に属します。ブニヤウイルス科によるアポトーシスの研究は、ラクロスウイルスが子ハムスターの腎細胞と子マウスの脳にアポトーシスを誘導することが観察された1996年に開始されました。 [118]

OROVは、ヒトからヒトへ、ヌカカ（ Culicoides paraensis ）を介して感染する病気です。[119]人獣共通 アルボウイルスと呼ばれ、オロプーシュ熱と呼ばれる突然の発熱を特徴とする発熱性疾患を引き起こします。[120]

オロプーシュウイルスは、培養細胞（特定の条件下で培養された細胞）にも破壊を引き起こします。その一例としてHeLa細胞が挙げられますが、感染後すぐに細胞が変性し始めます。[118]

ゲル電気泳動法を用いることで、OROVがHeLa細胞においてDNA断片化を引き起こすことが観察される。これは、Sub/G1細胞集団の細胞数を計数、測定、分析することで解釈できる。[118] HeLA細胞がOROVに感染すると、シトクロムCがミトコンドリア膜から細胞質へ放出される。このような相互作用は、アポトーシスが内因性経路を介して活性化されることを示している。[115]

OROV内でアポトーシスが起こるためには、ウイルスの脱殻、ウイルスの内在化、そして細胞の複製が必要です。一部のウイルスでは、アポトーシスは細胞外刺激によって活性化されます。しかし、研究により、OROV感染は細胞内刺激によってアポトーシスを活性化し、ミトコンドリアが関与することが示されています。[118]

多くのウイルスは、アポトーシスを阻害できるタンパク質をコードしています。[121]いくつかのウイルスは、Bcl-2のウイルスホモログをコードしています。これらのホモログは、アポトーシスの活性化に不可欠なBAXやBAKなどのアポトーシス促進タンパク質を阻害できます。ウイルスBcl-2タンパク質の例としては、エプスタイン・バーウイルスのBHRF1タンパク質やアデノウイルスのE1B 19Kタンパク質などがあります。[122]一部のウイルスはカスパーゼ活性を阻害するカスパーゼ阻害剤を発現しており、一例として牛痘ウイルスのCrmAタンパク質が挙げられます。一方、多くのウイルスはTNFとFasの効果を阻害できます。例えば、粘液腫ウイルスのM-T2タンパク質はTNFに結合して、TNFがTNF受容体に結合して反応を誘導するのを防ぎます。[123]さらに、多くのウイルスはp53に結合してその転写活性化活性を阻害するp53阻害剤を発現します。結果として、p53はプロアポトーシスタンパク質の発現を誘導できないため、アポトーシスを誘導することができない。アデノウイルスE1B-55Kタンパク質やB型肝炎ウイルスHBxタンパク質は、そのような機能を果たすウイルスタンパク質の例である。[124]

ウイルスは、特に感染後期において、アポトーシスを起こさずにそのままの状態で存在することができます。ウイルスは、死にゆく細胞の表面から剥がれ落ちるアポトーシス小体によって輸送され、貪食細胞に取り込まれることで宿主反応の開始が阻止されます。これはウイルスの拡散に有利に働きます。[123] プリオンはニューロンにおいてアポトーシスを引き起こす可能性があります。

植物

植物におけるプログラム細胞死は、動物のアポトーシスと分子レベルで多くの類似点を持つが、細胞壁の存在と、死んだ細胞の破片を除去する免疫系の欠如といった相違点も存在する。死にゆく細胞は免疫反応の代わりに、自らを分解するための物質を合成し、それを液胞に蓄える。液胞は細胞死の際に破裂する。さらに、植物にはアポトーシス小体の分解と除去に不可欠な貪食細胞が存在しない。[125]このプロセス全体が、より一般的なプログラム細胞死ではなく、アポトーシスという名称を使用するほど動物のアポトーシスに類似しているかどうかは不明である。[126] [127]

カスパーゼ非依存性アポトーシス

カスパーゼの特性解析により、カスパーゼ阻害剤の開発が可能になり、細胞プロセスに活性カスパーゼが関与しているかどうかを判定できるようになりました。これらの阻害剤を用いることで、カスパーゼが活性化されていなくても、細胞はアポトーシスに類似した形態を示しながら死滅する可能性があることが発見されました。[128]その後の研究では、この現象がミトコンドリアから放出されたAIF（アポトーシス誘導因子）と、そのNLS（核局在シグナル）を介して核への移行と関連付けられました。ミトコンドリア内では、AIFは内膜に固定されています。放出されるには、カルシウム依存性カルパインプロテアーゼによって切断されます。[129]

参照

説明脚注

  1. ^ 成人の平均的な体には13兆個以上の細胞があることに注意してください（1.3 × 10 13）[3]のうち、最大で700億個（1日あたり約7.0 × 10 10 個）の細胞が死滅します。つまり、1,000個中約5個（0.5%）の細胞がアポトーシスによって毎日死滅していることになります。
  2. ^ HeLa細胞は、研究で頻繁に用いられる不死化癌細胞株です。この細胞株は、癌患者であるヘンリエッタ・ラックス氏から直接細胞を採取して樹立されました。

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一般書誌

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  • アポトーシスのメカニズム（2018年3月9日アーカイブ、Wayback Machine） Kimball's Biology Pages。カスパーゼ9、カスパーゼ3、カスパーゼ7経路を介した内部シグナル（bcl-2）と、カスパーゼ8経路を介した外部シグナル（FASおよびTNF）によって引き起こされるアポトーシスのメカニズムを簡潔に解説。2007年3月25日アクセス。
  • WikiPathways – アポトーシス経路 2008年9月16日アーカイブ - Wayback Machine
  • 「がんの自滅ボタンを見つける」CR誌（2007年春号）。アポトーシスとがんに関する記事。
  • 王暁東の講義：アポトーシス入門 2013年10月29日アーカイブ - Wayback Machine
  • ロバート・ホロヴィッツのショートクリップ：プログラム細胞死の発見
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