薬物設計は、しばしば合理的薬物設計または単に合理的デザインと呼ばれ、生物学的標的に関する知識に基づいて新しい薬物を見つける発明のプロセスである。[1]薬物は最も一般的には、タンパク質などの生体分子の機能を活性化または阻害する有機小分子であり、その結果、患者に治療効果をもたらす。最も基本的な意味では、薬物設計には、相互作用して結合する生体分子標的と形状や電荷が相補的な分子の設計が含まれる。薬物設計は、必ずしもそうではないが、頻繁にコンピュータモデリング技術に依存する。[2]このタイプのモデリングは、コンピュータ支援薬物設計と呼ばれることもある。最後に、生体分子標的の3次元構造の知識に依存する薬物設計は、構造ベース薬物設計として知られている。[2]小分子に加えて、ペプチド[3] [4]、特に治療用抗体を含むバイオ医薬品はますます重要な薬剤クラスであり、これらのタンパク質ベースの治療薬の親和性、選択性、安定性を改善するための計算方法も開発されている。[5]

意味

「ドラッグデザイン」という表現は、リガンド設計（すなわち、標的に強固に結合する分子の設計）と類似しています。[6]結合親和性を予測するための設計技術はある程度成功していますが、リガンドが安全で効果的な薬剤となるためには、バイオアベイラビリティ、代謝半減期、副作用など、他の多くの特性をまず最適化する必要があります。これらの特性は、合理的な設計技術では予測が難しい場合が多いです。

特に医薬品開発の臨床段階では、脱落率が高いため、医薬品設計プロセスの初期段階で、開発中の合併症が少なく、承認・市販される可能性が高いと予測される物理化学的特性を持つ候補薬を選択することに重点が置かれるようになっています。 [7] さらに、計算手法を補完したin vitro実験は、より好ましいADME（吸収、分布、代謝、排泄）および毒性プロファイルを持つ化合物を選択するために、初期の医薬品発見でますます使用されています。[8]

薬剤ターゲット

生体分子標的（最も一般的にはタンパク質または核酸）は、特定の疾患状態や病態、あるいは微生物病原体の感染性や生存に関連する特定の代謝経路またはシグナル伝達経路に関与する重要な分子です。潜在的な薬物標的は必ずしも疾患を引き起こすわけではありませんが、定義上、疾患修飾性でなければなりません。[9]場合によっては、特定の疾患修飾経路における標的機能を増強または阻害するように低分子が設計されます。標的の結合部位と相補的な低分子（例えば、受容体作動薬、拮抗薬、逆作動薬、または調節薬、酵素活性化薬または阻害薬、イオンチャネル開口薬または遮断薬）[10]が設計されます。[11]低分子（薬物）は、他の重要な「オフターゲット」分子（しばしば抗標的と呼ばれる）に影響を与えないように設計することができます。これは、オフターゲット分子との薬物相互作用が望ましくない副作用につながる可能性があるためです。[12]結合部位の類似性により、配列相同性によって特定された密接に関連した標的は交差反応性の可能性が最も高く、したがって副作用の可能性も最も高くなります。

最も一般的な医薬品は化学合成によって生成される有機 小分子ですが、生物学的プロセスによって生成されるバイオポリマーベースの医薬品（バイオ医薬品とも呼ばれる）もますます一般的になりつつあります。[13]さらに、mRNAベースの遺伝子サイレンシング技術は治療に応用できる可能性があります。[14] 例えば、mRNAをベースにしたナノ医薬品は、医薬品開発プロセスを合理化および迅速化し、免疫刺激分子の一時的かつ局所的な発現を可能にします。[15]体外転写（IVT）mRNAは、血液または代替経路を介してアクセス可能なさまざまな細胞型に送達できます。IVT mRNAの使用は、特定の疾患を予防または変化させることを主な目的として、特定の遺伝情報を人の細胞に伝えるのに役立ちます。[16]

創薬

表現型創薬

表現型創薬は、フォワード薬理学または古典的薬理学とも呼ばれる伝統的な創薬手法です。化学ライブラリ内の合成小分子、天然物、または抽出物のコレクションに対して表現型スクリーニングを行い、有益な治療効果を示す物質を特定します。この手法では、まず薬物（抽出物薬物や天然物など）のin vivoまたはin vitroでの機能活性を明らかにし、次に標的同定を行います。表現型創薬は、実用的かつ標的非依存的なアプローチを用いて初期リード化合物を創出し、新規な薬物メカニズムによって作用する薬理活性化合物および治療薬の発見を目指します。[17]この手法により、疾患表現型の探索が可能になり、原因が未知、複雑、または多因子性であり、分子標的の理解が不十分で効果的な介入が困難な疾患に対する潜在的な治療法を見つけることができます。[18]

合理的な創薬

合理的薬物設計（逆薬理学とも呼ばれる）は、特定の生物学的標的の調節が治療的価値を持つ可能性があるという仮説から始まります。生体分子を薬物標的として選択するには、2つの重要な情報が必要です。1つ目は、標的の調節が疾患修飾に繋がるという証拠です。この知識は、例えば、生物学的標的の変異と特定の疾患状態との関連を示す疾患連鎖研究から得られる可能性があります。[19] 2つ目は、標的が低分子に結合でき、その活性が低分子によって調節可能であるという証拠です。[20]

適切な標的が特定されると、通常は標的をクローニングし、作製・精製します。精製されたタンパク質は、スクリーニングアッセイの確立に用いられます。さらに、標的の三次元構造が決定される場合もあります。

標的に結合する低分子の探索は、候補薬物化合物のライブラリーをスクリーニングすることから始まります。これは、スクリーニングアッセイ（「ウェットスクリーン」）を用いて行うことができます。さらに、標的の構造が判明している場合は、候補薬物の仮想スクリーニングを実施することも可能です。理想的には、候補薬物化合物は「薬物類似性」、すなわち経口バイオアベイラビリティ、十分な化学的・代謝的安定性、そして最小限の毒性作用をもたらすと予測される特性を有する必要があります。[21]薬物類似性を推定する方法としては、リピンスキーの5つの法則や親油性効率などの様々なスコアリング法などが挙げられます。[22]薬物代謝を予測するための方法も、科学文献でいくつか提案されています。[23]

設計プロセスでは同時に最適化しなければならない薬物特性が多数あるため、多目的最適化技術が用いられることがあります。[24]最後に、現在の活性予測方法には限界があるため、薬物設計は依然としてセレンディピティ[25]と限定合理性[26] に大きく依存しています。

コンピュータ支援医薬品設計

医薬品設計における最も基本的な目標は、特定の分子が標的に結合するかどうか、また結合するとすればどの程度強く結合するかを予測することです。 分子力学または分子動力学は、小分子とその生物学的標的との間の分子間相互作用の強度を推定するために最もよく使用されます。これらの方法は、小分子の立体配座を予測し、小分子が標的に結合したときに起こり得る立体配座の変化をモデル化するためにも使用されます。[3] [4]半経験的、第一原理量子化学法、または密度汎関数理論は、分子力学計算のための最適化されたパラメータを提供するためによく使用され、結合親和性に影響を与える薬物候補の電子特性（静電ポテンシャル、分極率など）の推定値も提供します。 [27]

分子力学法は、結合親和性の半定量的な予測にも用いられる。また、知識ベースのスコアリング関数を用いて結合親和性の推定値を得ることも可能である。これらの手法では、線形回帰、機械学習、ニューラルネットワーク、その他の統計手法を用いて、実験的な親和性を計算的に導出された低分子と標的間の相互作用エネルギーに当てはめることで、予測的な結合親和性方程式を導出する。[28] [29]

理想的には、計算手法によって化合物の合成前に親和性を予測できれば、理論上は1つの化合物のみを合成すればよく、膨大な時間とコストを節約できます。しかし現実には、現在の計算手法は不完全であり、せいぜい定性的に正確な親和性の推定値しか提供できません。実際には、最適な薬剤を発見するには、設計、合成、試験を複数回繰り返す必要があります。計算手法は、必要な反復回数を減らすことで発見を加速させ、しばしば新しい構造を提供してきました。[30] [31]

コンピュータ支援による医薬品設計は、医薬品発見の以下のどの段階でも使用できます。

  1. 仮想スクリーニング（構造またはリガンドベースの設計）を使用したヒットの特定
  2. 親和性と選択性のヒットツーリード最適化（構造ベースデザイン、QSARなど）
  3. 親和性を維持しながら他の医薬品特性を最適化する
構造に基づく医薬品設計における一般的なクラスタリング分析のフローチャート
構造に基づく医薬品設計のための一般的なクラスタリング分析のフローチャート

近年のスコアリング関数による結合親和性の予測精度の不足を克服するため、タンパク質-リガンド相互作用と化合物の3D構造情報を用いた解析が行われている。構造に基づく創薬においては、タンパク質-リガンド相互作用に着目したスクリーニング後の解析手法がいくつか開発されており、エンリッチメントの向上と潜在的候補化合物の効率的なマイニングに活用されている。

  • コンセンサススコアリング[32] [33]
    • 複数のスコアリング関数の投票による候補者の選択
    • タンパク質-リガンド構造情報とスコアリング基準の関係が失われる可能性がある
  • クラスター分析[34] [35]
    • タンパク質-リガンドの3D情報に基づいて候補を表現およびクラスタリングする
    • タンパク質とリガンドの相互作用を意味のある形で表現する必要があります。

種類

リガンドベース (間接的) と構造ベース (直接的) の両方の薬物設計戦略に重点を置いた薬物発見サイクル。

医薬品設計には大きく分けて2つの種類があります。1つはリガンドベース医薬品設計、もう1つは構造ベース医薬品設計と呼ばれます。 [2]

リガンドベース

リガンドに基づく医薬品設計（または間接医薬品設計）は、対象となる生物学的標的に結合する他の分子に関する知識に依存します。これらの他の分子は、分子が標的に結合するために備えなければならない最小限の構造特性を定義するファーマコフォアモデルを導出するために使用できます。 [36]生物学的標的のモデルは、それに結合するものの知識に基づいて構築され、このモデルは、標的と相互作用する新しい分子実体を設計するために使用できます。あるいは、分子の計算された特性と実験的に決定された生物学的活性との相関関係である定量的構造活性相関（QSAR）を導出することもできます。これらのQSAR関係は、新しい類似体の活性を予測するために使用できます。[37]

構造ベース

構造に基づく医薬品設計（または直接医薬品設計）は、X線結晶構造解析やNMR分光法などの方法によって得られた生物学的標的の3次元構造の知識に依存します。[38]標的の実験的構造が利用できない場合は、関連タンパク質の実験的構造に基づいて標的の相同性モデルを作成できる場合があります。生物学的標的の構造を使用して、インタラクティブなグラフィックスと医薬品化学者の直感を使用して、標的に高い親和性と選択性で結合すると予測される候補薬を設計できます。あるいは、さまざまな自動化された計算手順を使用して、新しい薬物候補を提案することもできます。[39]

現在の構造に基づく医薬品設計の手法は、大きく分けて3つの主要なカテゴリーに分類できます。[40]第一の方法は、特定の受容体に対する新規リガンドを同定する方法です。低分子化合物の3D構造に関する大規模なデータベースを検索し、高速近似ドッキングプログラムを用いて受容体の結合ポケットに適合するリガンドを見つけます。この方法は仮想スクリーニングとして知られています。

2つ目のカテゴリーは、新規リガンドのde novo設計である。この方法では、結合ポケットの制約内で、小さな分子片を段階的に組み立てることで、リガンド分子を構築する。これらの分子片は、個々の原子または分子断片のいずれかである。この方法の主な利点は、データベースに存在しない新しい構造を提案できることである。[41] [42] [43] 3つ目の方法は、結合キャビティ内で提案された類似体を評価することにより、既存のリガンドを最適化する方法である。[40]

結合部位の同定

結合部位の同定は、構造に基づく設計の第一段階です。[20] [44] 標的分子または十分に類似したホモログの構造が、結合したリガンドの存在下で決定された場合、その構造中にリガンドが観察されるはずであり、その場合、結合部位の位置は自明です。しかし、関心対象となる空いているアロステリック結合部位が存在する可能性があります。さらに、アポタンパク質（リガンドを含まないタンパク質）構造しか利用できない場合、リガンドと高い親和性で結合する可能性のある空いている部位を確実に同定することは容易ではありません。簡単に言えば、結合部位の同定は通常、薬物サイズの分子を収容できるタンパク質上の凹面と、リガンド結合を促進する適切な「ホットスポット」（疎水性表面、水素結合部位など）の同定に依存します。[20] [44]

スコアリング関数

構造に基づく創薬は、分子認識の原理を応用し、タンパク質の構造を基盤として新規リガンドを設計しようとするものです。 標的への選択的な高親和性結合は、副作用の少ないより効果的な薬剤につながるため、一般的に望ましいものです。したがって、潜在的な新規リガンドを設計または取得するための最も重要な原則の一つは、特定のリガンドとその標的（および既知の抗標的）への結合親和性を予測し、予測された親和性を選択基準として用いることです。[45]

リガンドの受容体への結合エネルギーを記述する初期の汎用的な経験的スコアリング関数の一つは、ボームによって開発された。[46] [47]この経験的スコアリング関数は次の形式をとった。

どこ：

  • ΔG 0 – 経験的に導き出されたオフセットで、結合時のリガンドの並進エントロピーと回転エントロピーの全体的な損失に部分的に相当します。
  • ΔG hb – 水素結合からの寄与
  • ΔG ionic – イオン相互作用からの寄与
  • ΔG lip – 親油性相互作用からの寄与。|A lipo |はリガンドと受容体間の親油性接触面積である。
  • ΔG rot – 結合時にリガンド結合内の回転可能な分子を凍結することによるエントロピーペナルティ

より一般的な熱力学の「マスター」方程式は次のようになります。[48]

どこ：

  • 脱溶媒和 –溶媒から配位子を除去する際のエンタルピーペナルティ
  • 運動 –リガンドが受容体に結合する際に自由度を減少させることによるエントロピーペナルティ
  • 配置 – リガンドを「活性」な配置にするために必要な配座ひずみエネルギー
  • 相互作用 – リガンドとその受容体を「分離」するためのエンタルピーゲイン

基本的な考え方は、結合自由エネルギー全体を、結合プロセスにおいて重要であることが知られている独立した要素に分解できるというものです。各要素は、リガンドと標的受容体との結合プロセスにおける特定の自由エネルギー変化を反映しています。マスター方程式は、これらの要素の線形結合です。ギブスの自由エネルギー方程式に従って、解離平衡定数K dと自由エネルギーの各要素との関係が構築されました。

マスター方程式の各要素を推定するために、様々な計算手法が用いられます。例えば、リガンド結合時の極性表面積の変化は、脱溶媒和エネルギーの推定に用いられます。リガンド結合時に固定される回転可能な結合の数は、運動項に比例します。配置エネルギーまたはひずみエネルギーは、分子力学計算を用いて推定できます。最後に、相互作用エネルギーは、非極性表面の変化、統計的に導出された平均力のポテンシャル、形成される水素結合の数などの方法を用いて推定できます。実際には、マスター方程式の各要素は、重回帰分析を用いて実験データに適合されます。これは、多くの種類のリガンドと受容体を含む多様なトレーニングセットを用いて、精度は劣るもののより一般的な「グローバル」モデルを作成することも、より限定されたリガンドと受容体のセットを用いて、精度は劣るもののより一般的な「ローカル」モデルを作成することもできます。[49]

例

合理的医薬品設計の具体的な例としては、X線結晶構造解析やNMR分光法などの手法から得られる生体分子の3次元情報の利用が挙げられる。特にコンピュータ支援医薬品設計は、強力なリガンドに結合した標的タンパク質の高解像度構造が存在する場合、はるかに扱いやすくなる。この創薬アプローチは、構造に基づく医薬品設計と呼ばれることもある。構造に基づく医薬品設計を適用して承認薬が誕生した最初の明確な例は、1995年に承認された炭酸脱水酵素阻害剤ドルゾラミドである。 [50] [51]

合理的医薬品設計のもう一つの事例研究は、イマチニブです。これは、フィラデルフィア染色体陽性白血病（慢性骨髄性白血病、およびまれに急性リンパ性白血病）に特徴的なbcr-abl融合タンパク質を標的として特異的に設計されたチロシンキナーゼ阻害剤です。イマチニブは、従来の抗がん剤とは大きく異なります。多くの化学療法剤は、急速に分裂する細胞のみを標的とし、がん細胞と他の組織を区別して治療を行うからです。[52]

その他の例としては次のようなものがあります:

薬物検査

薬物スクリーニングの種類には、表現型スクリーニング、ハイスループットスクリーニング、仮想スクリーニングがある。表現型スクリーニングは、細胞または動物の疾患モデルを用いて薬物をスクリーニングし、表現型を変化させ、疾患に関連する有益な効果をもたらす化合物を同定するプロセスである。[54] [55] ハイスループットスクリーニングの新興技術は、処理速度を大幅に向上させ、必要な検出量を削減する。[56]仮想スクリーニングはコンピュータによって完了するため、多数の分子を短いサイクルと低コストでスクリーニングすることができる。仮想スクリーニングでは、化学者が膨大な仮想ライブラリをより管理しやすいサイズに縮小できるようにするさまざまな計算手法が用いられる。[57]

ケーススタディ

批判

合理的な医薬品設計の厳格で集中的な性質が、医薬品の発見におけるセレンディピティを抑制すると主張されている。[58]

参照

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  • 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）における「Drug+Design」
  • [ドラッグデザイン組織](https://www.drugdesign.org/chapters/drug-design/)