コアヒストンがヌクレオソームに組み立てられる様子を示す模式図

生物学において、ヒストンはリジンとアルギニン残基を豊富に含む高度に塩基性の タンパク質であり、真核生物の細胞の核とほとんどの古細菌門に存在します。ヒストンはDNA が巻き付く糸巻きの役割を果たし、ヌクレオソームと呼ばれる構造単位を形成します。[1] [2]ヌクレオソームはさらに 30ナノメートルの繊維に巻き付けられ、密集したクロマチンを形成します。ヒストンは DNA が絡まるのを防ぎ、DNA を損傷から保護します。さらに、ヒストンは遺伝子調節とDNA 複製において重要な役割を果たします。ヒストンがなければ、染色体中のほどけた DNAは非常に長くなります。例えば、ヒトの各細胞は、完全に伸ばすと約 1.8 メートルの DNA を持ちますが、ヒストンに巻き付けられると、この長さは約 9 マイクロメートル (0.009 mm) の 30 nm 直径のクロマチン繊維に短縮されます。[3]

ヒストンには5つのファミリーがあり、H1/H5（リンカーヒストン）、H2、H3、H4（コアヒストン）と呼ばれます。ヌクレオソームのコアは、2つのH2A-H2B二量体と1つのH3-H4四量体で構成されています。DNAがヒストンにしっかりと巻き付くのは、主に正に帯電したヒストンと負に帯電したDNAのリン酸骨格との間の静電引力によるものです。

ヒストンは、遺伝子転写を制御する酵素の作用によって化学的に修飾されることがあります。最も一般的な修飾は、アルギニンまたはリジン残基のメチル化、あるいはリジンのアセチル化です。メチル化は、転写因子などの他のタンパク質がヌクレオソームと相互作用する方法に影響を与える可能性があります。リジンのアセチル化はリジンの正電荷を除去し、ヒストンとDNA間の静電引力を弱めます。その結果、DNAが部分的にほどけ、遺伝子発現が容易になります。

クラスとバリアント

ヒストンヘテロオクタマー（H3、H4、H2A、H2B）+ DNA断片、カエル

ヒストンタンパク質には5つの主要なファミリーが存在する：H1/H5、H2A、H2B、H3、およびH4。[2] [4] [5] [6]ヒストンH2A、H2B、H3、およびH4はコアヒストンまたはヌクレオソームヒストンとして知られており、ヒストンH1/H5はリンカーヒストンとして知られている。

コアヒストンはすべて二量体として存在し、ヒストンフォールドドメイン（2つのループでリンクされた3つのアルファヘリックス）を持っているという点で似ています。このヘリカル構造により、特にヘッドテイル形式（ハンドシェイクモチーフとも呼ばれる）で、異なる二量体間の相互作用が可能になります。[7]結果として得られる4つの異なる二量体は、直径約63オングストロームの1つの八量体ヌクレオソームコア（ソレノイド（DNA）のような粒子）を形成するために一緒になります。約146塩基対（bp）のDNAが左巻きのスーパーヘリカル回転でこのコア粒子の周りを1.65回転巻きつき、直径約100オングストロームの粒子になります。[8] リンカーヒストンH1は、DNAの入口と出口でヌクレオソームに結合し、DNAを所定の位置に固定し[9]高次構造の形成を可能にします。最も基本的なそのような構造は、10 nmの繊維または紐上のビーズです。これは、DNAがヌクレオソームに巻き付く構造で、各ヌクレオソーム対は約50塩基対のDNA （リンカーDNAとも呼ばれる）で区切られています。高次構造には、30nmの繊維（不規則なジグザグを形成）と100nmの繊維があり、これらは通常の細胞に見られる構造です。有糸分裂と減数分裂の間、凝縮された染色体は、ヌクレオソームと他の調節タンパク質との相互作用によって組み立てられます。

ヒストンは、細胞周期のS期に遺伝子が発現する標準的な複製依存性ヒストンと、細胞周期全体にわたって発現する複製非依存性ヒストンバリアントに分類される。哺乳類では、標準的なヒストンをコードする遺伝子は通常、染色体上の4つの異なる高度に保存された遺伝子座にクラスター化しており、イントロンを持たず、 3'末端でポリAテールの代わりにステムループ構造を使用している。ヒストンバリアントをコードする遺伝子は通常クラスター化されておらず、イントロンを持ち、mRNAはポリAテールで制御されている。[10]複雑な多細胞生物は通常、さまざまな異なる機能を提供するヒストンバリアントの数が多い。機能的には、ヒストンバリアントは転写制御、エピジェネティック記憶、DNA修復に寄与し、クロマチンダイナミクスで明確な役割を果たすヌクレオソームパッケージングを超えた特殊な機能を提供している。例えば、H2A.Zは活発に転写される遺伝子の調節エレメントやプロモーター領域に多く存在し、ヌクレオソームの安定性と転写因子の結合を調節します。一方、ヒストンH3の置換バリアントであるH3.3は活発な転写に関連し、エンハンサーエレメントや転写された遺伝子本体に優先的に沈着します。もう一つの重要なバリアントであるCENPAは、セントロメアヌクレオソームにおいてH3を置換し、染色体分離に不可欠な構造的基盤を提供します。[11]

バリアントはDNA修復においても重要な役割を果たします。H2A.XなどのバリアントはDNA損傷部位でリン酸化され、修復タンパク質がリクルートされる領域をマーキングします。この修飾は一般にγH2A.Xと呼ばれ、二本鎖切断に対する細胞応答において重要なシグナルとして機能し、効率的なDNA修復プロセスを促進します。ヒストンバリアントの制御における欠陥は、多くの癌や加齢関連疾患の特徴であるゲノム不安定性と関連付けられています。[12]

近年、多様なヒストンバリアントの役割に関するデータが蓄積され、バリアント間の機能的関連性と生物の発達における繊細な制御が明らかになりつつあります。[13]異なる生物由来のヒストンバリアントタンパク質、その分類、およびバリアント固有の特徴は、「HistoneDB 2.0 - Variants」データベースで参照できます。[14] [15]また、機能相同遺伝子の非常に近い配列において、いくつかの擬遺伝子が発見・同定されています。[16] [17]

以下はヒトヒストンタンパク質、遺伝子、擬似遺伝子のリストである：[10]

構造

ヌクレオソーム組み立てのステップ

ヌクレオソームのコアは、2つのH2A-H2B二量体と1つのH3-H4四量体から構成され、三次構造（C2対称性、一方の高分子がもう一方の高分子の鏡像である）によりほぼ対称な2つの半分を形成している。 [8] H2A-H2B二量体とH3-H4四量体も擬似二量体対称性を示す。4つの「コア」ヒストン（H2A、H2B、H3、H4）は構造が比較的類似しており、進化を通じて高度に保存されており、すべて「ヘリックスターンヘリックスターンヘリックス」モチーフ（特定のDNA配列を認識するDNA結合タンパク質モチーフ）を特徴としている。また、アミノ酸構造の片方の端に長い「尾」があるという特徴も共有しており、これが翻訳後修飾の位置となっている（下記参照）。[18]

古細菌ヒストンは、単一のユニットからなるH3-H4のような二量体構造のみを有しています。このような二量体構造は、DNAがヌクレオソームの巻き付け構造に似た構造で、高いスーパーヘリックス（「ハイパーヌクレオソーム」）に積み重ねられます。[19]一部の古細菌ヒストンのみが尾部を有しています。[20]

真核細胞がDNAを巻き付ける糸巻きの間の距離は59～70Åの範囲であると決定されている。[21]

ヒストンは全部で 5 種類の DNA との相互作用を行います。

ヒストンの高度な塩基性は、DNA とヒストンの相互作用を促進するだけでなく、ヒストンの水溶性にも寄与します。

ヒストンは、主にN末端領域だけでなく、球状ドメインにおいても酵素による翻訳後修飾を受ける。[22] [23]このような修飾には、メチル化、シトルリン化、アセチル化、リン酸化、SUMO化、ユビキチン化、ADPリボシル化などがあり、遺伝子制御機能に影響を与える。

一般的に、活性遺伝子はヒストンへの結合が少なく、不活性遺伝子は間期においてヒストンとの結合が強い。[24] また、ヒストンの構造は進化的に保存されており、有害な変異は深刻な不適応を引き起こすと考えられる。すべてのヒストンは、多くのリジン残基とアルギニン残基を含む、非常に正に帯電したN末端を有する。

進化と種の分布

コアヒストンは真核細胞の核とほとんどの古細菌門に見られますが、細菌には見られません。[20]渦鞭毛藻類として知られる単細胞藻類は、以前はヒストンを完全に欠く唯一の真核生物であると考えられていましたが、[25]その後の研究では、そのDNAが依然としてヒストン遺伝子をコードしていることが示されました。[26]コアヒストンとは異なり、リジンに富むリンカーヒストン（H1）タンパク質の相同体は細菌に見られ、核タンパク質HC1/HC2としても知られています。[27]

コアヒストンタンパク質は、伸長したAAA+ ATPaseドメインのらせん部分であるCドメイン、およびClp/Hsp100タンパク質のN末端基質認識ドメインと進化的に関連していると考えられています。これらの3つのフォールドは、トポロジーの違いにもかかわらず、相同なヘリックス-ストランド-ヘリックス（HSH）モチーフを共有しています。[18]また、これらはリボソームタンパク質（ RPS6 / RPS15 ）から進化した可能性も示唆されています。どちらも短鎖で塩基性タンパク質です。[28]

古細菌のヒストンは、真核生物のヒストンの進化的前駆物質によく似ている可能性があります。[20]ヒストンタンパク質は真核生物で最も高度に保存されたタンパク質の一つであり、核の生物学における重要な役割を強調しています。[2] : 939 対照的に、成熟した精子細胞は主にプロタミンを使用してゲノムDNAをパッケージ化しますが、これはおそらく、より高いパッケージ化率を達成できるためです。[29]

いくつかの主要なクラスには、バリアント型が存在します。これらは、特定のクラスの主要ヒストンとアミノ酸配列の相同性とコア構造の類似性を共有していますが、主要ヒストンとは異なる独自の特徴も持っています。これらのマイナーヒストンは通常、クロマチン代謝の特定の機能を担っています。例えば、ヒストンH3に類似したCENPAは、染色体のセントロメア領域にのみ関連しています。ヒストンH2AバリアントH2A.Zは、活発に転写される遺伝子のプロモーターと関連しており、サイレントヘテロクロマチンの拡散防止にも関与しています。[30]さらに、H2A.Zはクロマチンにおいてゲノム安定性に役割を果たしています。[31]別のH2AバリアントH2A.Xは、二本鎖切断部位周辺のS139でリン酸化され、 DNA修復が行われている領域を示します。[32]ヒストンH3.3は、活発に転写される遺伝子本体と関連しています。[33]

関数

クロマチン構造の基本単位

DNA鎖の圧縮

ヒストンはDNAが巻き付く糸巻きのような役割を果たします。これにより、真核生物の巨大なゲノムを細胞核内に収めるために必要な圧縮が可能になります。圧縮された分子は、圧縮されていない分子の4万分の1の長さになります。

転写

ヒストンが転写に及ぼす影響は、1980年代後半に既に確立されていました。具体的には、ヒストンが変異または枯渇すると、転写が大幅に活性化され、他の転写因子とは独立して（あるいは後者がヒストンを置換することを示唆して）活性化されることが示されています。[34]

クロマチン制御

ヒストンテールとクロマチン形成におけるその機能

ヒストンは翻訳後修飾を受け、 DNAおよび核タンパク質との相互作用を変化させます。H3ヒストンとH4ヒストンはヌクレオソームから突出した長い尾部を持ち、複数の箇所で共有結合修飾を受けることができます。尾部の修飾には、メチル化、アセチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化、シトルリン化、ADPリボシル化などがあります。ヒストンH2AとH2Bのコアも修飾を受けることができます。ヒストンマークとして知られる修飾の組み合わせは、いわゆる「ヒストンコード」と呼ばれるコードを構成すると考えられています。[35] [36]ヒストン修飾は、遺伝子調節、DNA修復、染色体凝縮（有糸分裂）、精子形成（減数分裂）など、多様な生物学的プロセスに作用します。[37]

ヒストン修飾の一般的な命名法は次のとおりです。

  • ヒストンの名前（例：H3）
  • 一文字アミノ酸略語（例：リジンの場合はK ）とタンパク質中のアミノ酸の位置
  • 修飾の種類（Me：メチル、P：リン酸、Ac：アセチル、Ub：ユビキチン）
  • 修飾の数（Meのみが残基あたり複数のコピーで発生することが知られています。1、2、または3はモノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化です）

したがって、H3K4me1 は、H3 タンパク質の 先頭 (つまりN 末端) から 4 番目の残基 (リジン) のモノメチル化を表します。

修正

ヒストン修飾の模式図。Rodriguez-ParedesとEsteller著、Nature、2011年に基づく。

ヒストン修飾については膨大なカタログが報告されているものの、その機能的理解は未だ不十分である。ヒストン修飾は全体としてヒストンコードの基礎を成し、ヒストン修飾の組み合わせが特定の意味を持つと考えられている。しかしながら、機能データのほとんどは、生化学的に詳細な研究が可能な、個々の主要なヒストン修飾に関するものである。

化学

リジンメチル化

リジンに1個、2個、あるいは複数のメチル基が付加されても、ヒストンの化学的性質にはほとんど影響を及ぼしません。メチル化はリジンの電荷をそのままに、最小限の原子数しか付加しないため、立体的相互作用はほとんど影響を受けません。しかし、チューダードメイン、クロモドメイン、PHDドメインなどを含むタンパク質は、リジンのメチル化を非常に高い感度で認識し、モノメチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジンを区別することができます。そのため、一部のリジン（例：H4K20）では、モノメチル化、ジメチル化、トリメチル化が異なる意味を持つように見えます。このため、リジンのメチル化は非常に有用な標識となる傾向があり、既知のヒストン修飾機能の大部分を占めています。

グルタミンのセロトニン化

最近、ニューロンなどのセロトニン作動性細胞において、H3の5位グルタミンへのセロトニン基の付加が起こることが示されました。これはセロトニン作動性細胞の分化過程の一部です。この翻訳後修飾は、H3K4me3修飾と連動して起こります。セロトニン化は、転写因子TFIIDのTATAボックスへの結合を増強します。[46]

アルギニンメチル化

リジンのメチル化の化学について上で述べたことは、アルギニンのメチル化にも当てはまり、一部のタンパク質ドメイン（例えばTudorドメイン）はメチルリジンではなくメチルアルギニンに特異的です。アルギニンはモノメチル化またはジメチル化されることが知られており、メチル化は対称型と非対称型があり、それぞれ異なる意味を持つ可能性があります。

アルギニンシトルリン化

ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（PAD）と呼ばれる酵素は、アルギニンのイミン基を加水分解し、ケト基を付加することで、アミノ酸残基の正電荷を1つ減少させます。このプロセスは、修飾されたヒストンのDNAへの結合を弱め、クロマチンへのアクセスを容易にすることで、遺伝子発現の活性化に関与しています。[47] PADは、ヒストン上のアルギニン残基のモノメチル化を除去または阻害することで、アルギニンメチル化が転写活性に及ぼす正の効果を拮抗させることで、逆の効果も生み出します。[48]

リジンのアセチル化

アセチル基の付加はリジンに大きな化学的影響を与え、正電荷を中和します。これにより、ヒストンと負に帯電したDNA骨格間の静電引力が低下し、クロマチン構造が緩みます。高度にアセチル化されたヒストンは、よりアクセスしやすいクロマチンを形成し、活発な転写と関連する傾向があります。リジンのアセチル化は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼが複数のリジンに作用する傾向があることから、メチル化よりも意味が曖昧であるように思われます。これは、クロマチン構造に大きな影響を与えるには、複数のリジンを改変する必要があることを反映していると考えられます。この修飾にはH3K27acが含まれます。

セリン/スレオニン/チロシンのリン酸化

負に帯電したリン酸基の付加はタンパク質構造に大きな変化をもたらし、タンパク質機能の制御におけるリン酸化の役割は十分に解明されています。ヒストンのリン酸化が構造にどのような影響を与えるかは明らかではありませんが、翻訳後修飾としての機能は明確であり、BRCTなどの結合ドメインが既に特徴づけられています。

転写への影響

ヒストンの修飾は転写の制御に関与しています。

活発に転写される遺伝子

2 つのヒストン修飾は、特に活性転写と関連しています。

H3リジン4のトリメチル化（H3K4me3）
このトリメチル化は活性遺伝子のプロモーターで起こり[49] [50] [51] 、 COMPASS複合体によって実行されます。[52] [53] [54]この複合体とヒストン修飾は酵母から哺乳類まで保存されていますが、この修飾がどのような役割を果たすのか完全には明らかではありません。しかし、これは活性プロモーターの優れた目印であり、遺伝子のプロモーターでのこのヒストン修飾のレベルは、遺伝子の転写活性と広く相関しています。 このマークの形成は、かなり複雑な方法で転写と結びついています。遺伝子の転写の初期段階で、RNAポリメラーゼIIは「開始」から「伸長」へと切り替わり、RNAポリメラーゼII C末端ドメイン（CTD）のリン酸化状態の変化によって特徴付けられます。CTDをリン酸化[57] H2BK123Ubは転写領域全体に存在しますが、このマークはCOMPASSがプロモーターでH3K4をトリメチル化するために必要です。[58] [59]
H3リジン36のトリメチル化（H3K36me3）
このトリメチル化は活性遺伝子本体で起こり、メチルトランスフェラーゼSet2によって沈着する。[60]このタンパク質は伸長RNAポリメラーゼIIと関連しており、H3K36Me3は活発に転写されている遺伝子を示す。[61] H3K36Me3はRpd3ヒストン脱アセチル化酵素複合体によって認識され、周囲のヒストンからアセチル修飾を除去し、クロマチンの凝縮を増加させ、不要な転写を抑制する。[62] [63] [64]クロマチンの凝縮の増加は転写因子がDNAにアクセスするのを防ぎ、遺伝子本体内で新たな転写イベントが開始される可能性を低下させる。したがって、このプロセスは転写が中断されないようにするのに役立つ。

抑制された遺伝子

抑制された遺伝子には特に次の 3 つのヒストン修飾が関連しています。

H3リジン27のトリメチル化（H3K27me3）
このヒストン修飾は、ポリコーム複合体PRC2によって沈着する。 [65]これは遺伝子抑制の明確なマーカーであり[66]、他のタンパク質と結合して抑制機能を発揮すると考えられる。別のポリコーム複合体であるPRC1は、 H3K27me3に結合し[66]、クロマチンの凝縮を助けるヒストン修飾H2AK119Ubを付加する。[67] [68]これらのデータに基づくと、PRC1はPRC2の作用によってリクルートされると考えられるが、最近の研究では、PRC2が存在しない場合でもPRC1は同じ部位にリクルートされることが示されている。[69] [70]
H3リジン9のジメチル化およびトリメチル化（H3K9me2/3）
H3K9me2/3はヘテロクロマチンのよく特徴付けられたマーカーであり、遺伝子抑制と強く関連している。ヘテロクロマチンの形成は酵母シゾサッカロミセス・ポンベで最もよく研​​究されており、セントロメア反復配列から生成された二本鎖RNAへのRNA誘導転写サイレンシング（RITS）複合体のリクルートによって開始される。[71] RITSはClr4ヒストンメチルトランスフェラーゼをリクルートし、H3K9me2/3を沈着させる。[72]このプロセスはヒストンメチル化と呼ばれる。H3K9Me2/3はSwi6（ヘテロクロマチンタンパク質1またはHP1、別の古典的なヘテロクロマチンマーカー）のリクルートのための結合部位として機能し[73] [74]、今度はヒストン脱アセチル化酵素やヒストンメチルトランスフェラーゼなどのヒストン修飾因子を含むさらなる抑制活性をリクルートする。[75]
H4リジン20のトリメチル化（H4K20me 3）
この修飾はヘテロクロマチンと密接に関連しているが[76] [77]、その機能的重要性は依然として不明である。この修飾はSuv4-20hメチルトランスフェラーゼによって付加され、少なくとも部分的にはヘテロクロマチンタンパク質1によってリクルートされる。[76]

二価プロモーター

胚性幹細胞（およびその他の幹細胞）におけるヒストン修飾の解析により、H3K4Me3とH3K27Me3の両方を持つ遺伝子プロモーターが多数存在することが明らかになった。言い換えれば、これらのプロモーターは活性化と抑制の両方のマークを同時に示している。この特異な修飾の組み合わせは、転写の準備が整った遺伝子をマークする。これらの遺伝子は幹細胞では必須ではないが、一部の系統への分化後に急速に必要となる。細胞が分化を開始すると、これらの二価プロモーターは、選択された系統に応じて活性状態または抑制状態のいずれかに分解される。[78]

その他の機能

DNA損傷の修復

DNA損傷部位のマーキングは、ヒストン修飾にとって重要な機能です。修復マーカーがなければ、DNAは太陽の 紫外線などから蓄積されたダメージによって破壊されてしまいます。

H2AXのセリン139のリン酸化（γH2AX）
リン酸化H2AX（ガンマH2AXとも呼ばれる）はDNA二本鎖切断のマーカーであり、[79] DNA損傷への応答の一部を形成します。[32] [80] H2AXはDNA二本鎖切断の検出後早期にリン酸化され、損傷の両側に数キロベースに及ぶドメインを形成します。[79] [81] [82]ガンマH2AXはタンパク質MDC1の結合部位として機能し、次に重要なDNA修復タンパク質をリクルートします[83] （この複雑なトピックは[84]で十分にレビューされています）、このようにガンマH2AXはゲノムの安定性を確保する機構の重要な部分を形成します。
H3リジン56のアセチル化（H3K56Ac）
H3K56Acxはゲノムの安定性に必須である。[85] [86] H3K56はp300/Rtt109複合体によってアセチル化されるが[87] [88] [89]、DNA損傷部位の周囲では速やかに脱アセチル化される。H3K56のアセチル化は、停止した複製フォークを安定化させ、危険な複製フォークの崩壊を防ぐためにも必要である。[90] [91]一般的に哺乳類は微生物よりもヒストン修飾をはるかに多く利用しているが、DNA複製におけるH3K56Acの主要な役割は真菌にのみ存在し、これは抗生物質開発の標的となっている。[92]
H3リジン36のトリメチル化（H3K36me3）
H3K36me3は、 DNAミスマッチ修復経路のMSH2-MSH6（hMutSα）複合体をリクルートする能力を有する。[93]一貫して、ヒトゲノム中でH3K36me3レベルが高い領域では、ミスマッチ修復活性による体細胞変異の蓄積が少ない。[94]

染色体凝縮

H3のセリン10のリン酸化（リン酸化H3S10）
有糸分裂キナーゼであるオーロラBはヒストンH3のセリン10をリン酸化することで、有糸分裂期の染色体凝縮を媒介する一連の変化を引き起こす。[95] [96]凝縮した染色体はこの標識に対して非常に強く染色されるが、H3S10リン酸化は有糸分裂期外の特定の染色体部位、例えばG2期の細胞のペリセントリックヘテロクロマチンにも存在する。H3S10リン酸化は、高度に転写された部位におけるRループ形成によって引き起こされるDNA損傷とも関連している。[97]
セリン10/14のH2Bリン酸化（リン酸化H2BS10/14）
H2Bのセリン10（酵母）またはセリン14（哺乳類）のリン酸化もクロマチン凝縮に関連しているが、その目的はアポトーシス中の染色体凝縮を媒介することである。[98] [99]このマークは単にアポトーシスの遅い段階で作用する傍観者ではなく、この残基の変異を持つ酵母は過酸化水素誘導性のアポトーシス細胞死に抵抗性を示す。

中毒

脳の特定の領域におけるヒストンテールのエピジェネティックな修飾は、依存症において中心的な役割を果たしている。[100] [101] [102] 特定のエピジェネティックな変化が起こると、それが長期にわたる「分子の傷跡」となり、依存症の持続につながる可能性がある。[100]

喫煙者（米国人口の約15%）は通常、ニコチン中毒である。[103] マウスに7日間ニコチンを投与したところ、脳の側坐核のFosBプロモーターにおけるヒストンH3とヒストンH4の両方のアセチル化が増加し、FosBの発現が61%増加した。 [104] これはスプライスバリアント Delta FosBの発現も増加させると考えられる。脳の側坐核において、 Delta FosBは中毒の発症において「持続的な分子スイッチ」および「マスターコントロールタンパク質」として機能する。[105] [106]

米国人口の約7%はアルコール依存症である。最大5日間アルコールに曝露されたラットでは、脳扁桃体複合体におけるプロノシセプチンプロモーターにおけるヒストン3リジン9のアセチル化が増加した。このアセチル化はプロノシセプチンの活性化マーカーである。ノシセプチン/ノシセプチンオピオイド受容体系は、アルコールの強化効果または条件付け効果に関与している。[107]

メタンフェタミン中毒は米国人口の約0.2%に発症する。[108] 慢性的なメタンフェタミンの使用は、c-fos遺伝子およびCCケモカイン受容体2（ccr2）遺伝子のプロモーターに位置するヒストン3の4番目のリジンのメチル化を引き起こし、側坐核（NAc）のこれらの遺伝子を活性化する。[109] c-fosは中毒 において重要なことがよく知られている。[110] ccr2 遺伝子もまた中毒において重要であり、この遺伝子の変異による不活性化は中毒を損なう。[109]

ヒストンシャペロン

ヒストンシャペロンは、ヒストンの適切な取り扱い、輸送、および組み立てを補助し、ヒストンの凝集を防ぎ、DNAへの適切な沈着を確保する特殊なタンパク質です。これらのタンパク質は、ヌクレオソームの組み立てと分解を制御し、転写活性、DNA複製、および修復に影響を与える上で重要な役割を果たします。酵素によるクロマチンリモデリングとは異なり、ヒストンシャペロンはヒストンを制御された方法で結合することで機能し、直接的な触媒活性を持たずにクロマチン構造を調節します。[111]

ヒストンシャペロンの重要な機能の一つは、ヒストンの貯蔵庫を維持し、その供給を調節して適切なクロマチン形成を確保することです。DNA複製および転写においては、ASF1やFACTなどのヒストンシャペロンがヌクレオソームの再構成を促進し、細胞のアイデンティティを規定するヒストン修飾の維持を確保します。さらに、ヒストンシャペロンは細胞ストレスやDNA損傷に応答してヌクレオソームの分解にも寄与し、修復機構へのアクセスを可能にします。

ヒストンシャペロンは、標準的なヒストンとは機能的に異なるヒストンバリアントの選択的な沈着にも関与しています。例えば、HIRAは活性クロマチン領域のマーカーであるヒストンバリアントH3.3を特異的に沈着させるシャペロンです。同様に、CAF-1はH3.1とH3.2を新たに複製されたDNAに組み込む役割を担っており、シャペロンネットワークにおける機能的特化を浮き彫りにしています。[11]

ヒストンシャペロンは重要な役割を果たしていることから、その制御異常は癌などの疾患に関与していると考えられています。シャペロンの異常な活性は、ヒストンの不適切な沈着、ゲノム不安定性、遺伝子発現の変化につながり、腫瘍形成に寄与する可能性があります。現在、ヒストンシャペロンは、特にクロマチンランドスケープの乱れを特徴とする癌における潜在的な治療標的として研究されています。[111]

シャペロンネットワーク

複数のヒストンシャペロンの協調的な作用は、ヒストン輸送、クロマチンアセンブリ因子1、そしてゲノム維持を担う複雑なネットワークを形成します。シャペロンネットワークは、細胞質で合成され、細胞核へと輸送されるヒストンの輸送を促進します。このネットワークは、ヒストンが適切なゲノム位置に沈着することを保証し、クロマチンの完全性と機能を維持します。[112]

ヒストンシャペロンは、クロマチンのアクセシビリティを調節することで、DNA損傷への応答において重要な役割を果たします。例えば、二本鎖切断に対しては、FACTやASF1などのシャペロンが損傷部位のヌクレオソームを分解し、修復因子が損傷部位にアクセスできるようにします。修復が完了すると、これらのシャペロンはヌクレオソームの再集合を促進し、クロマチン構造を修復し、エピジェネティック情報の維持を確保します。[113]

ヒストンシャペロンはゲノム安定性における役割に加え、エピジェネティックな遺伝にも寄与する。細胞分裂の際には、クロマチン状態が娘細胞に忠実に伝達されなければならない。シャペロンは、親ヒストンを新たに合成されたDNA鎖に分配し、ヒストン修飾を保存することで細胞のアイデンティティの連続性を確保する。これらのプロセスの破綻は、発達障害に関連するエピジェネティックな異常につながる可能性がある。[112]

合成

クロマチン構造の複製の最初のステップは、ヒストンタンパク質（H1、H2A、H2B、H3、H4）の合成です。これらのタンパク質は細胞周期のS期に合成されます。ヒストン合成の増加には、様々なメカニズムが関与しています。

酵母

酵母は各ヒストン遺伝子を1つまたは2つのコピー保有しており、それらはクラスター化されておらず、染色体全体に散在している。ヒストン遺伝子の転写は、ヒストンプロモーター領域に結合する転写因子などの複数の遺伝子調節タンパク質によって制御されている。出芽酵母において、ヒストン遺伝子発現を活性化する候補遺伝子はSBFである。SBFはG1期後期に活性化される転写因子であり、その抑制因子であるWhi5から解離する。これは、Whi5がG1/S期CdkであるCdc8によってリン酸化されるときに起こる。[114] S期以外でのヒストン遺伝子発現の抑制は、ヒストン遺伝子座に不活性なクロマチン構造を形成するHirタンパク質に依存しており、これにより転写活性化因子の働きが阻害される。[115] [116]

後生動物

後生動物では、ヒストン合成速度の増加は、成熟型への pre-mRNA のプロセシングの増加と mRNA の分解の減少によるもので、その結果、ヒストンタンパク質の翻訳のための活性 mRNA が増加する。 mRNA 活性化のメカニズムは、mRNA 鎖の 3' 末端の一部が除去されることがわかっており、ステムループ結合タンパク質 ( SLBP ) との結合に依存する。[117] SLBP はまた、3'hExo ヌクレアーゼによる分解を阻害することで、S 期にヒストン mRNA を安定化する。[118] SLBP のレベルは細胞周期タンパク質によって制御されており、細胞が S 期に入ると SLBP が蓄積し、細胞が S 期を離れると分解する。 SLBP は、S 期の終わりに、サイクリン依存性キナーゼ (おそらくサイクリン A/cdk2) によって 2 つのスレオニン残基がリン酸化されて分解される。[119] 後生動物もまた、染色体上にクラスター化したヒストン遺伝子の複数のコピーを持っており、ゲノムワイド染色体コンフォメーションキャプチャ解析（4C-Seq）によって、カハール体と呼ばれる構造に局在していることが決定されている。[120]

核タンパク質運動失調症・毛細血管拡張症（NPAT）は、ヒストン転写の核タンパク質共活性化因子としても知られ、ヒト細胞の1番染色体と6番染色体上のヒストン遺伝子の転写を活性化する転写因子です。NPATは、G1期とS期の移行に必要なサイクリンE-Cdk2の基質でもあります。NPATは、S期初期にG1/S-CdkサイクリンE-Cdk2によってリン酸化されて初めて、ヒストン遺伝子の発現を活性化します。[121]これは、細胞周期制御とヒストン合成の間に重要な制御的つながりがあることを示しています。

歴史

ヒストンは1884年にアルブレヒト・コッセルによって発見されました。[122]「ヒストン」という言葉は19世紀後半に遡り、ドイツ語のhistonに由来しています。histonという言葉自体の起源は定かではありませんが、おそらく古代ギリシャ語のἵστημι（hístēmi、「立つ」）またはἱστός（histós、「織る」）に由来していると考えられます。

1960年代初頭、ヒストンの種類が知られておらず、分類上多様な生物間でヒストンが高度に保存されていることが知られるようになる前、ジェームズ・F・ボナーと彼の協力者は、高等生物の核内のDNAと密接に関連していることが知られているこれらのタンパク質の研究を始めました。[123]ボナーと彼のポスドク研究員であるルー・チー・C・ホアンは、単離されたクロマチンは試験管内でRNA転写をサポートしないが、ヒストンをクロマチンから抽出すれば、残りのDNAからRNAを転写できることを示しました。[124]彼らの論文は引用の古典となりました。[125] ポール・ツォとジェームズ・ボナーは1964年にヒストン化学および生物学に関する世界会議を招集し、ヒストンの種類の数についてのコンセンサスはなく、異なる生物から単離された場合にヒストンを比較するとどうなるか誰も知らないことが明らかになりました。[126] [123] その後、ボナーと彼の協力者は、ヒストンの各タイプを分離する方法を開発し、個々のヒストンを精製し、異なる生物の同じヒストンのアミノ酸組成を比較し、UCLAのエミル・スミスと共同で、異なる生物の同じヒストンのアミノ酸配列を比較しました。[127]例えば、彼らはヒストンIV配列がエンドウ豆と子牛の胸腺の間で高度に保存されていることを発見しました。 [127 ] しかし、個々のヒストンの生化学的特性に関する彼らの研究では、ヒストンが互いに、またはヒストンが強く結合しているDNAとどのように相互作用するかは明らかにされていませんでした。[126]

同じく1960年代には、ヴィンセント・オールフリーとアルフレッド・ミルスキーがヒストンの分析に基づき、ヒストンのアセチル化とメチル化が転写制御機構として機能する可能性を示唆していたが、後の研究者らが実施し、このような制御が遺伝子特異的に可能かどうかを示すことができたような詳細な分析は当時はまだ行われていなかった。[128] 1990年代初頭まで、ヒストンは真核生物の核DNAを詰める不活性な材料であるとしてほとんどの研究者から否定されていた。この見解は、細菌の場合と同様に、転写は大部分がむき出しのDNAテンプレート上でのタンパク質-DNAおよびタンパク質-タンパク質相互作用によって活性化されると信じていたマーク・プタシュネらのモデルに一部基づいていた。

1980年代に、Yahli LorchとRoger Kornberg [129]は、コアプロモーター上のヌクレオソームがin vitroでの転写の開始を妨げることを示し、Michael Grunstein [130]は、ヒストンがin vivoで転写を抑制することを実証し、ヌクレオソームが一般的な遺伝子抑制因子であるという考えにつながった。抑制からの解放には、ヒストン修飾とクロマチンリモデリング複合体の作用の両方が関与していると考えられている。Vincent AllfreyとAlfred Mirskyは、以前に転写活性化におけるヒストン修飾の役割を提唱しており、[131]エピジェネティクスの分子的発現とみなされていた。Michael Grunstein [132]とDavid Allis [133]は、酵母での転写におけるヒストンのアセチル化の重要性と、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとしての転写活性化因子Gcn5の活性に、この提案を裏付けた。

H5ヒストンの発見は1970年代に遡り、[134]現在ではヒストンH1のアイソフォームであると考えられています。[2] [4] [5] [6]

参照

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