DNA損傷により複数の染色体が破壊される

DNA修復とは、細胞がそのゲノムをコードするDNA分子の損傷を識別し、修復する一連のプロセスです。[1] [2] DNA修復能力の低下は、がん発症の危険因子です。[3] DNAは細胞内で、内部の代謝副産物や外部からの電離放射線、紫外線、薬剤によって絶えず改変されており、その結果、1日あたり細胞1個あたり数万個の分子損傷を伴う自発的なDNA損傷が生じます。[4] [5] DNA改変はプログラムすることも可能です。[5]

分子損傷はDNA分子に構造的な損傷を引き起こし、細胞の転写および遺伝子発現能力を変化させたり、消失させたりする可能性があります。また、細胞ゲノムに潜在的に有害な変異を誘導し、有糸分裂後の娘細胞の生存に影響を与える損傷もあります。そのため、DNA損傷応答（DDR）の一部としてDNA修復が常に活性化されています。アポトーシスを含む通常の修復プロセスが失敗すると、修復不可能なDNA損傷が発生する可能性があり、これは癌のリスク要因となる可能性があります。[3]

細胞内で起こるDNA修復の変化の程度は、細胞の種類、細胞の年齢、細胞外環境など、様々な要因によって異なります。大量のDNA損傷が蓄積した細胞、またはDNAを効果的に修復できなくなった細胞は、以下の3つの状態のいずれかに陥る可能性があります。

  1. 老化として知られる不可逆的な休眠状態
  2. アポトーシス、プログラム細胞死の一種[6] [7]
  3. 制御不能な分裂は癌性の腫瘍の形成につながる可能性がある

細胞のDNA修復能力は、ゲノムの完全性、ひいてはその生物の正常な機能にとって極めて重要です。当初は寿命に影響を与えると示されていた多くの遺伝子が、DNA損傷の修復と保護に関与していることが判明しました。[8]

ポール・モドリッチが自分自身と DNA 修復に関する研究について語ります。

2015年のノーベル化学賞は、DNA修復プロセスの分子メカニズムに関する研究で、トーマス・リンダール、ポール・モドリッチ、アジズ・サンジャルの3人に授与されました。 [9] [10]

DNA損傷

環境要因や細胞内の正常な代謝過程によるDNA損傷は、1日あたり細胞1個あたり10,000～1,000,000個の分子損傷の割合で発生します。[4]これはヒトゲノムの約32億塩基の最大0.03%に過ぎませんが、重要な遺伝子（腫瘍抑制遺伝子など）の修復されない損傷は、細胞の機能遂行能力を阻害し、腫瘍形成の可能性を大幅に高め、腫瘍の異質性に寄与する可能性があります。

DNA損傷の大部分は二重らせんの一次構造、つまり塩基自体が化学的に修飾されることによって生じます。これらの修飾は、標準的な二重らせん構造に収まらない非天然の化学結合やかさばる付加物を導入することで、分子の規則的ならせん構造を乱す可能性があります。タンパク質やRNAとは異なり、DNAは通常三次構造を持たないため、三次構造レベルでは損傷や損傷は発生しません。しかし、DNAは超らせん構造をしており、真核生物ではヒストンと呼ばれる「パッケージング」タンパク質に巻き付いています。そのため、どちらの構造もDNA損傷の影響を受けやすいのです。

出典

DNA 損傷は主に 2 つのタイプに分けられます。

  1. 通常の代謝副産物から生成される活性酸素種による攻撃（自然突然変異）、特に酸化的脱アミノ化のプロセスなどの内因性損傷
    1. 複製エラーも含まれる
  2. 外部要因による 外因性損傷
    1. 太陽やその他の人工光源からの紫外線（ UV）（200～400 nm ）
    2. X 線やガンマ線などの他の放射線周波数、および電子、中性子、アルファ粒子などの粒子。
    3. 加水分解または熱分解
    4. 特定の植物 毒素
    5. 人工の変異原性化学物質、特にDNA挿入剤として作用する芳香族化合物
    6. ウイルス[11]

細胞分裂前の損傷DNAの複製は、損傷した塩基の反対側に誤った塩基を組み込むことにつながる可能性があります。これらの誤った塩基を受け継いだ娘細胞は、元のDNA配列を回復不可能な変異を生じます（遺伝子変換などによる稀な逆変異を除く）。

種類

内因性の細胞プロセスによる DNA 損傷にはいくつかの種類があります。

  1. 塩基の酸化（例えば8-オキソ-7,8-ジヒドログアニン（8-オキソG））および活性酸素種によるDNA鎖切断の生成、
  2. 塩基のアルキル化（通常はメチル化）、例えば7-メチルグアノシン、1-メチルアデニン、 6-O-メチルグアニンの形成
  3. 脱アミノ化、脱プリン化、脱ピリミジン化などの塩基の加水分解。
  4. 「かさ高い付加物の形成」（例：ベンゾ[a]ピレンジオールエポキシド-dG付加物、アリストラクタムI-dA付加物）
  5. DNA複製のエラーによる塩基の不一致。間違ったDNA塩基が新しく形成されるDNA鎖に縫い込まれたり、DNA塩基が飛ばされたり誤って挿入されたりします。
  6. DNAの単一窒素塩基の変化によって引き起こされるモノアダクト損傷
  7. 二付加体損傷

外因性因子によって引き起こされる損傷には様々な形態があります。例えば、以下のようなものがあります。

  1. DNAが直接紫外線を吸収すると光化学反応が誘発され、ピリミジン二量体の形成と光イオン化が起こり、酸化損傷を引き起こします。[12] [13] [14] [15]
  2. UV-A光は主にフリーラジカルを生成します。フリーラジカルによって引き起こされる損傷は間接的なDNA損傷と呼ばれます。
  3. 放射性崩壊や宇宙線によって発生する電離放射線は、DNA鎖の切断を引き起こします。中レベルの電離放射線は、修復不可能なDNA損傷（腫瘍形成に必要な複製および転写エラーやウイルス相互作用の誘発につながる可能性があります）を引き起こし、早期老化やがんにつながる可能性があります。
  4. 高温による熱分解は、脱プリン化（ DNA骨格からのプリン塩基の喪失）と一本鎖切断の速度を増加させます。例えば、 40～80℃の温泉で生育する好熱細菌では、加水分解による脱プリン化が見られます。 [16] [17]これらの種における脱プリン化速度（1世代あたりゲノムあたり300個のプリン残基）は、通常の修復機構では修復できないほど速いため、適応応答の可能性を排除できません。
  5. 塩化ビニルや過酸化水素などの工業用化学物質、および煙、すす、タールに含まれる多環芳香族炭化水素などの環境化学物質は、エタノエート、酸化塩基、アルキル化ホスホジエステル、DNAの架橋など、多種多様なDNA付加物を生成します。

紫外線損傷、アルキル化／メチル化、X線損傷、酸化損傷などは、誘導損傷の例です。自発的な損傷には、塩基の喪失、脱アミノ化、糖環のパッカリング、互変異性体シフトなどが含まれます。内因性酸化剤によって引き起こされる恒常的（自発的）DNA損傷は、未処理細胞におけるヒストンH2AXの低レベルのリン酸化として検出されます。[18]

核とミトコンドリア

真核細胞では、 DNA は細胞内の 2 つの位置、つまり核内とミトコンドリア内に存在します。核 DNA (nDNA) は、細胞周期の非複製段階ではクロマチンとして存在し、細胞分裂の際には染色体と呼ばれる凝集構造に凝縮されます。どちらの状態でも、 DNA は高度に圧縮されており、ヒストンと呼ばれるビーズ状のタンパク質に巻き付けられています。細胞が nDNA にコード化された遺伝情報を発現する必要があるときはいつでも、必要な染色体領域がほどかれ、そこにある遺伝子が発現され、その後、その領域は静止構造に凝縮されます。ミトコンドリア DNA (mtDNA) はミトコンドリア細胞小器官内にあり、複数のコピーが存在し、また、多数のタンパク質と密接に関連して核様体と呼ばれる複合体を形成します。ミトコンドリア内では、酸化的リン酸化によるアデノシン三リン酸（ATP）の絶え間ない生成の副産物である活性酸素種（ROS）、すなわちフリーラジカルが、ミトコンドリアDNAに損傷を与えることが知られている高度な酸化環境を作り出します。これらの種の毒性を打ち消す重要な酵素は、真核細胞のミトコンドリアと細胞質の両方に存在するスーパーオキシドディスムターゼです。

老化とアポトーシス

細胞老化は、細胞がもはや分裂しなくなる不可逆的な過程であり、テロメアと呼ばれる染色体末端の短縮に対する防御反応である。テロメアは、染色体を覆い、細胞分裂のたびに部分的に分解される（ヘイフリック限界参照）。[19]一方、静止状態は、ゲノム損傷とは無関係な可逆的な細胞休眠状態である（細胞周期参照）。細胞老化は、空間的な理由から生物が細胞の物理的な存在を必要とする場合に、アポトーシスの機能的な代替手段として機能する可能性があり、[20]損傷したDNAを持つ細胞が、成長促進細胞シグナル伝達がない場合に不適切に複製されるのを防ぐ「最後の手段」メカニズムとして機能する。制御されない細胞分裂は腫瘍の形成につながる可能性があり（がん参照）、生物にとって致命的となる可能性がある。したがって、老化とアポトーシスの誘導は癌に対する防御戦略の一部であると考えられています。[21]

突然変異

DNAにおける2つの主要なエラーの種類であるDNA損傷と変異を区別することが重要です。DNA損傷と変異は根本的に異なります。損傷は、一本鎖切断や二本鎖切断、8-ヒドロキシデオキシグアノシン残基、多環芳香族炭化水素付加物など、DNAに物理的な異常をもたらします。DNA損傷は酵素によって認識されるため、相補DNA鎖または相同染色体中の損傷を受けていない配列などの冗長情報が複製に利用できる場合は、正しく修復されます。細胞にDNA損傷が残っていると、遺伝子の転写が阻害され、タンパク質への翻訳も阻害されます。複製が阻害されたり、細胞が死滅したりすることもあります。

DNA損傷とは対照的に、突然変異はDNAの塩基配列の変化です。塩基の変化がDNAの両鎖に存在すると、酵素は突然変異を認識できず、したがって修復できません。細胞レベルでは、突然変異はタンパク質の機能と制御に変化を引き起こす可能性があります。突然変異は細胞が複製される際に複製されます。細胞集団において、突然変異細胞の頻度は、突然変異が細胞の生存能力と増殖能力に与える影響に応じて増減します。

DNA 損傷と突然変異は明確に異なりますが、DNA 損傷により複製または修復中に DNA 合成のエラーが発生することが多く、これらのエラーが突然変異の主な原因となるため、関連しています。

DNA損傷と変異のこれらの特性を考慮すると、DNA損傷は非分裂細胞または低速分裂細胞において特に問題となることがわかります。これらの細胞では、修復されない損傷が時間の経過とともに蓄積する傾向があります。一方、急速に分裂する細胞では、複製を阻害して細胞を死滅させない修復されないDNA損傷は、複製エラーを引き起こし、ひいては変異を引き起こす傾向があります。影響が中立的でない変異の大部分は、細胞の生存に有害です。したがって、複製細胞を含む組織を構成する細胞集団では、変異細胞は失われる傾向があります。しかし、生存上の利点をもたらす低頻度の変異は、組織内の隣接細胞を犠牲にしてクローン増殖する傾向があります。このような細胞にとっての利点は、そのような変異細胞が癌を引き起こす可能性があるため、生物全体にとって不利です。したがって、頻繁に分裂する細胞におけるDNA損傷は、変異を引き起こすため、癌の大きな原因となります。一方、低頻度分裂細胞におけるDNA損傷は、老化の大きな原因であると考えられます。[22]

メカニズム

DNA損傷によってゲノム中の必須情報の完全性とアクセス性が損なわれると、細胞は機能しなくなります（ただし、必須でない遺伝子が欠損または損傷している場合でも、細胞は表面的には機能します）。DNAの二重らせん構造に生じた損傷の種類に応じて、失われた情報を回復するための様々な修復戦略が進化してきました。可能であれば、細胞はDNAの未修飾の相補鎖または姉妹染色分体を鋳型として用いて、元の情報を復元します。鋳型が利用できない場合、細胞は最後の手段として、トランスレジョン合成と呼ばれるエラーを起こしやすい修復機構を使用します。

DNAの損傷はらせん構造の空間的構成を変化させ、細胞はこうした変化を検知することができます。損傷が局所化されると、特定のDNA修復分子が損傷部位またはその近傍に結合し、他の分子の結合を誘導して複合体を形成し、実際の修復が行われます。

直接反転

細胞は、DNAに生じた3種類の損傷を化学的に修復することで除去することが知られています。これらのメカニズムは鋳型を必要としません。なぜなら、修復対象となる損傷の種類は4つの塩基のうち1つにのみ発生する可能性があるからです。このような直接的な修復メカニズムは、発生した損傷の種類に特異的であり、リン酸ジエステル骨格の切断を伴いません。

  1. 紫外線照射によるピリミジン二量体の形成は、隣接するピリミジン塩基間の異常な共有結合を引き起こす。光回復プロセスは、酵素フォトリアーゼの作用によってこの損傷を直接的に回復させる。フォトリアーゼの活性化は、触媒作用を促進するために青色/紫外線（波長300～500 nm ）から吸収されたエネルギーに必須に依存する。[23]フォトリアーゼは、細菌、真菌、そしてほとんどの動物に存在する古い酵素であるが、ヒトではもはや機能しておらず[24] 、ヒトは代わりにヌクレオチド除去修復によって紫外線照射による損傷を修復する。
  2. グアニン塩基のメチル化という別の種類の損傷は、メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ（MGMT）という酵素によって直接的に回復されます。細菌におけるMGMTの同等物はOGTと呼ばれます。MGMT分子は1つしか使用できないため、このプロセスは費用のかかるプロセスです。つまり、反応は触媒的ではなく化学量論的です。[25]細菌におけるメチル化剤に対する一般的な反応は適応反応として知られており、アルキル化修復酵素のアップレギュレーションによって、持続的な曝露を受けるとアルキル化剤に対する一定の耐性が付与されます。[26]
  3. 細胞によって修復される 3 番目のタイプの DNA 損傷は、塩基のシトシンとアデニンの特定のメチル化です。

一本鎖損傷

塩基除去修復酵素ウラシル-DNAグリコシラーゼが、加水分解によって生成されたウラシル残基をDNAから除去する構造。ウラシル残基は黄色で示されている。

二重らせん構造の2本の鎖のうち片方の鎖にのみ欠陥がある場合、もう片方の鎖を鋳型として用いて、損傷した鎖の修復を誘導することができます。2本のDNA分子のうち片方の損傷を修復するために、損傷したヌクレオチドを除去し、損傷していないDNA鎖に存在するヌクレオチドと相補的な、損傷していないヌクレオチドと置換する除去修復機構が数多く存在します。[25]

  1. 塩基除去修復（BER）：損傷した単一の塩基またはヌクレオチドは、通常、関連する塩基またはヌクレオチドを除去し、正しい塩基またはヌクレオチドを挿入することによって修復されます。塩基除去修復では、グリコシラーゼ[27]酵素が塩基とデオキシリボース間の結合を切断することにより、DNAから損傷した塩基を除去します。これらの酵素は単一の塩基を除去して、脱プリン部位または脱ピリミジン部位（AP部位）を作成します。[27] APエンドヌクレアーゼ と呼ばれる酵素が、損傷したDNA骨格のAP部位に切れ目を入れます。次に、DNAポリメラーゼが5'から3'へのエキソヌクレアーゼ活性を使用して損傷領域を除去し、相補鎖を鋳型として新しい鎖を正しく合成します。[27]その後、ギャップはDNAリガーゼ酵素によって密閉されます。[28]
  2. ヌクレオチド除去修復（NER）：紫外線によるピリミジン二量体化など、かさばるらせん構造を歪める損傷は、通常3段階のプロセスで修復されます。まず損傷が認識され、次にエンドヌクレアーゼによって損傷部位の上流と下流の両方から12～24ヌクレオチド長のDNA鎖が除去され、除去されたDNA領域が再合成されます。[29] NERは進化的に高度に保存された修復機構であり、ほぼすべての真核細胞と原核細胞で利用されています。[29]原核生物では、NERはUvrタンパク質によって媒介されます。[29]真核生物では、より多くのタンパク質が関与しますが、基本的な戦略は同じです。[29]
  3. ミスマッチ修復システムは、基本的にすべての細胞に存在し、校正によって修正されないエラーを修正します。これらのシステムは少なくとも2つのタンパク質で構成されています。1つはミスマッチを検出し、もう1つはエンドヌクレアーゼをリクルートして、損傷領域に近い新しく合成されたDNA鎖を切断します。大腸菌では、関与するタンパク質はMutクラスのタンパク質、すなわちMutS、MutL、およびMutHです。ほとんどの真核生物では、MutSの類似体はMSH、MutLの類似体はMLHです。MutHは細菌にのみ存在します。その後、エキソヌクレアーゼによって損傷領域が除去され、DNAポリメラーゼによって再合成され、DNAリガーゼによってニックシーリングが行われます。[30]

二本鎖切断

主な二本鎖切断修復経路

二重らせん構造の両方の鎖が切断される二本鎖切断は、ゲノム再構成を引き起こす可能性があるため、細胞にとって特に危険です。実際、二本鎖切断に2本の鎖を同じ位置で結合する架橋結合が伴う場合、どちらの鎖も修復機構の鋳型として使用できず、細胞は次に分裂するときに有糸分裂を完了できず、死滅するか、まれに突然変異を起こします。[31] [32]二本鎖切断（DSB）を修復する機構には、非相同末端結合（NHEJ）、マイクロホモロジー介在末端結合（MMEJ）、および相同組換え（HR）の3つがあります。 [25] [33]

染色体の損傷を修復する DNA リガーゼは、リン酸骨格とデオキシリボースヌクレオチド間のヌクレオチド間エステル結合の形成を触媒することで、壊れたヌクレオチドを結合する酵素です。
  1. NHEJでは、補因子XRCC4と複合体を形成する特殊なDNAリガーゼであるDNAリガーゼIVが、2つの末端を直接結合する。[34]正確な修復を導くために、NHEJは、結合するDNA末端の一本鎖テールに存在するマイクロホモロジーと呼ばれる短い相同配列に依存する。これらのオーバーハングが適合する場合、修復は通常正確である。[35] [36] [37] [38] NHEJは修復中に変異を導入することもある。切断部位の損傷したヌクレオチドの損失は欠失につながり、不一致な末端の結合は挿入または転座を形成する。細胞がDNAを複製する前は、相同組み換えによる修復に利用できるテンプレートが存在しないため、NHEJは特に重要である。高等真核生物には「バックアップ」のNHEJ経路がある。[39]ゲノム管理人としての役割に加えて、NHEJはV(D)J組換え中に誘導されるヘアピンキャップ二本鎖切断を結合するために必要であり、このプロセスは脊椎動物の免疫システムにおけるB細胞およびT細胞受容体の多様性を生み出す。[40]
  2. MMEJは、二本鎖切断の両側でMRE11ヌクレアーゼによる短距離末端切断から始まり、微小相同領域が明らかになる。 [41] さらなるステップとして、[42]ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（PARP1）が必要であり、MMEJの初期段階である可能性がある。微小相同領域のペアリングに続いて、フラップ構造特異的エンドヌクレアーゼ1（FEN1）がリクルートされ、オーバーハングしたフラップが除去される。続いて、 DNA末端を連結する部位にXRCC1 - LIG3がリクルートされ、DNAは完全な状態になる。MMEJは常に欠失を伴うため、MMEJはDNA修復における変異誘発経路である。[43]
  3. HRは、切断の修復のための鋳型として、同一またはほぼ同一の配列の存在を必要とします。この修復プロセスを担う酵素機構は、減数分裂における染色体乗換えを担う機構とほぼ同一です。この経路により、姉妹染色分体（DNA複製後G2期に利用可能）または相同染色体を鋳型として用いて、損傷した染色体を修復することができます。複製機構が一本鎖切断または修復されていない損傷を越えて合成を試みることで発生するDSBは、複製フォークの崩壊を引き起こし、通常は組換えによって修復されます。

試験管内システムでは、HRとNHEJの両方のメカニズムが利用可能な場合、哺乳類細胞でMMEJがHRの10～20％のレベルで発生した。[41]

極限環境細菌 デイノコッカス・ラジオデュランスは、電離放射線などによるDNA損傷に対して驚くべき生存能力を有する。ランダムなDNA切断を伴うゲノムの少なくとも2つのコピーは、アニーリングによってDNA断片を形成することができる。部分的に重複する断片は、可動性Dループを介して相同領域の合成に利用され、相補的なパートナー鎖が見つかるまで伸長を続ける。最終段階では、 RecA依存性相同組換えによる交差が起こる。[44]

トポイソメラーゼは、DNAのスーパーコイル構造を変化させる過程で、一本鎖切断と二本鎖切断の両方を引き起こします。これは、開いた複製フォーク付近の領域で特によく見られます。このような切断は、トポイソメラーゼの生化学的メカニズムにおける自然な中間体であり、それを生成した酵素によって直ちに修復されるため、DNA損傷とはみなされません。

DNA二本鎖切断の別の種類は、DNAの熱感受性部位または熱不安定部位に起因します。これらのDNA部位は、最初の二本鎖切断（DSB）ではありません。しかし、高温処理によって二本鎖切断（DSB）へと変換されます。電離放射線は、クラスター損傷という非常に複雑な形態のDNA損傷を引き起こす可能性があります。これは、DNAらせん構造の様々な部位における異なる種類のDNA損傷で構成されています。これらの近接した損傷の一部は、高温曝露によってDSBへと変換される可能性があります。しかし、これらの損傷の正確な性質とそれらの相互作用はまだ解明されていません。[45]

損傷乗り越え合成

損傷乗り越え合成（TLS）は、DNA複製機構がチミン二量体やAP部位などの過去のDNA損傷を複製できるようにするDNA損傷許容プロセスです。[46]通常のDNAポリメラーゼを、損傷したヌクレオチドの反対側への塩基の挿入を容易にできる、より大きな活性部位を持つことが多い特殊な損傷乗り越えポリメラーゼ（すなわち、YポリメラーゼファミリーのDNAポリメラーゼIVまたはV）に切り替えます。ポリメラーゼの切り替えは、他の要因の中でも、複製処理因子PCNAの翻訳後修飾によって媒介されると考えられています。損傷乗り越え合成ポリメラーゼは、通常のポリメラーゼと比較して、損傷していないテンプレートに対する忠実度が低い（間違った塩基を挿入する傾向が高い）ことがよくあります。ただし、特定の種類の損傷の反対側に正しい塩基を挿入することに関しては非常に効率的なものが多くあります。たとえば、Pol η は紫外線照射によって引き起こされる損傷をエラーなく迂回しますが、Pol ι はこれらの部位に変異を導入します。 Pol η は、ワトソン-クリック型塩基対形成を利用してT^T 光二量体全体に最初のアデニンを付加することが知られており、2 番目のアデニンはフーグスティーン型塩基対形成を利用して syn 構造で付加されます。細胞の観点から見ると、トランス損傷合成中に点突然変異を導入するリスクを冒すことは、重大な染色体異常や細胞死を引き起こす可能性のある DNA 修復のより極端なメカニズムに頼るよりも好ましい場合があります。簡単に言うと、このプロセスには、停止した DNA 複製の場所にある損傷を回避または修復する特殊なポリメラーゼが関与しています。たとえば、ヒト DNA ポリメラーゼ η は、グアニン-チミン鎖内架橋、G[8,5-Me]T などの複雑な DNA 損傷を回避できますが、標的突然変異や半標的突然変異を引き起こす可能性があります。[47]パロミタ・レイチャウドリーとアシス・バス[48]は、 G[8,5-Me]T修飾プラスミドを特定のDNAポリメラーゼノックアウトを持つ大腸菌で複製することにより、大腸菌における同じ損傷の毒性と変異誘発性を研究した。SOS誘導性DNAポリメラーゼであるpol II、pol IV、pol Vを欠損した株では生存率が非常に低く、損傷乗り越え合成は主にこれらの特殊なDNAポリメラーゼによって行われていることを示している。増殖細胞核抗原（PCNA）は、これらのポリメラーゼにバイパスプラットフォームを提供する。通常、ポリメラーゼに結合したPCNAはDNAを複製する。損傷部位では、PCNAはRAD6/ RAD18タンパク質によってユビキチン化、すなわち修飾される。 損傷を乗り越えてDNA複製を再開するためのプラットフォームを提供する。[49] [50]損傷乗り越え合成の後、伸長が必要である。この伸長は、TLSにエラーがない場合（Pol η の場合のように）、複製ポリメラーゼによって実行できるが、TLSでミスマッチが生じる場合は、それを伸長するための特殊なポリメラーゼ、すなわちPol ζが必要となる。Pol ζ は末端のミスマッチを伸長できるという点で独特であるが、よりプロセッシブなポリメラーゼはそれができない。そのため、損傷に遭遇すると、複製フォークが停止し、PCNA はプロセッシブポリメラーゼからPol ιなどのTLSポリメラーゼに切り替えて損傷を修復し、次にPCNA はPol ζ に切り替えてミスマッチを伸長し、最後にPCNA はプロセッシブポリメラーゼに切り替えて複製を続行する。

DNA損傷に対する世界的な対応

電離放射線、紫外線、化学物質に曝露された細胞は、かさばるDNA損傷や二本鎖切断が複数箇所に生じやすい。さらに、DNA損傷因子はタンパク質、炭水化物、脂質、RNAなどの他の生体分子にも損傷を与える可能性がある。損傷の蓄積、具体的には二本鎖切断や複製フォークを停止させる付加物は、DNA損傷に対する全体的応答の既知の刺激シグナルである。[51]損傷に対する全体的応答は、細胞自身の保存に向けられた行為であり、高分子修復、損傷バイパス、寛容、またはアポトーシスの複数の経路を誘発する。全体的応答の共通の特徴は、複数の遺伝子の誘導、細胞周期停止、および細胞分裂の阻害である。

最初のステップ

真核生物のDNAがクロマチンにパッケージングされる過程は、酵素を作用部位にリクルートすることを必要とするあらゆるDNAプロセスにとって障壁となる。DNA修復を可能にするには、クロマチンをリモデリングする必要がある。真核生物では、ATP依存性クロマチンリモデリング複合体とヒストン修飾酵素という2つの主要な因子が、このリモデリングプロセスを達成するために利用されている。[52]

DNA損傷部位では、クロマチンの緩和が急速に起こる。[53] [54] 最も初期の段階の1つとして、ストレス活性化タンパク質キナーゼであるc-Jun N末端キナーゼ（JNK）が、二本鎖切断やその他のDNA損傷に反応してSIRT6のセリン10をリン酸化します。 [55] この翻訳後修飾は、SIRT6のDNA損傷部位への動員を促進し、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（PARP1）をDNA切断部位に効率的にリクルートし、DSBを効率的に修復するために必要です。[55] PARP1タンパク質は、DNA損傷部位に1秒未満で現れ始め、損傷発生後1.6秒以内に半分の蓄積量になります。[56] PARP1は、自身でポリマー アデノシン二リン酸リボース（ポリ（ADP-リボース）またはPAR）鎖を合成します。次に、クロマチンリモデラーALC1はPARP1の作用産物であるポリADPリボース鎖に素早く結合し、ALC1はDNA損傷発生後10秒以内に損傷部位に到達します。[54] おそらくALC1の作用による最大のクロマチン緩和の約半分は、10秒以内に発生します。[54]これにより、DNA修復酵素MRE11がリクルートされ、13秒以内にDNA修復が開始されます。[56]

H2AXのリン酸化型であるγH2AXも、DNA二本鎖切断後のクロマチン脱凝縮の初期段階に関与している。ヒストン変異体H2AXは、ヒトクロマチン中のH2Aヒストンの約10％を構成する。[57] γH2AX（セリン139でリン酸化されているH2AX）は、細胞への放射線照射後（DNA二本鎖切断形成）20秒ほどで検出され、γH2AXの最大蓄積の半分は1分以内に起こる。[57] リン酸化γH2AXを含むクロマチンの範囲は、DNA二本鎖切断部位で約200万塩基対である。[57] γH2AX自体はクロマチン脱凝縮を引き起こさないが、放射線照射後30秒以内に、RNF8タンパク質がγH2AXと関連して検出される。[58] RNF8は、ヌクレオソームリモデリングおよび脱アセチル化酵素複合体NuRDの構成要素であるCHD4 との相互作用を通じて、広範なクロマチン脱凝縮を媒介します。[ 59]

DDB2はDDB1とヘテロ二量体複合体を形成します。この複合体はさらにユビキチンリガーゼタンパク質CUL4A [60]およびPARP1 [61]と複合体を形成します。 このより大きな複合体はクロマチン内のUV誘発損傷に急速に結合し、40秒以内に半最大結合が完了します。[60] DDB1とDDB2の両方に結合したPARP1タンパク質は、次にDDB2上でPAR化（ポリADPリボース鎖を生成）し、DNAリモデリングタンパク質ALC1を誘引します。[61] ALC1の作用により、DNAのUV損傷部位でクロマチンが弛緩します。この弛緩により、ヌクレオチド除去修復経路の他のタンパク質がクロマチンに入り込み、UV誘発シクロブタンピリミジン二量体損傷を修復できるようになります。

急速なクロマチンリモデリングの後、細胞周期 チェックポイントが活性化され、細胞周期が進行する前にDNA修復が行われます。まず、 DNA損傷後5～6分以内に、ATMとATRという2つのキナーゼが活性化されます。続いて、DNA損傷後約10分で細胞周期チェックポイントタンパク質Chk1がリン酸化され、その機能が開始されます。[62]

DNA損傷反応

DNA 損傷応答(DDR)では、細胞周期チェックポイントが活性化されます。チェックポイントの活性化によって細胞周期が一時停止し、細胞が分裂を続ける前に損傷を修復する時間を与えます。 DNA 損傷チェックポイントはG1 / SおよびG2 / M境界で発生します。S期内チェックポイントも存在します。チェックポイントの活性化は、2 つのマスターキナーゼ、ATMおよびATRによって制御されます。ATM は DNA 二本鎖切断やクロマチン構造の破壊に応答しますが、[63] ATR は主に停止した複製フォークに応答します。これらのキナーゼはシグナル伝達カスケードで下流のターゲットをリン酸化して、最終的に細胞周期停止を引き起こします。BRCA1 、MDC1、53BP1などのチェックポイントメディエータータンパク質のクラスも特定されています。 [ 64 ]これらのタンパク質は、チェックポイント活性化シグナルを下流のタンパク質に伝達するために必要と思われます。

DNA損傷チェックポイントは、 DNAが損傷を受けた際に、 G1期、G2期、中期における細胞周期の進行を阻害し、S期の進行​​速度を遅くするシグナル伝達経路です。これにより細胞周期が一時停止し、細胞が分裂を再開する前に損傷を修復する時間を確保します。

チェックポイントタンパク質は、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）様タンパク質キナーゼ、増殖細胞核抗原（PCNA）様グループ、2つのセリン/スレオニン（S/T）キナーゼとそのアダプターの4つのグループに分けられます。DNA損傷によって誘発されるすべてのチェックポイント応答の中心となるのは、PI3K様タンパク質キナーゼの最初のグループに属する2つの大きなタンパク質キナーゼ、すなわちATM（Ataxia telangiectasia mutated ）キナーゼとATR（Ataxia- and Rad-related）キナーゼであり、その配列と機能は進化の過程でよく保存されています。すべてのDNA損傷応答にはATMまたはATRが必要です。なぜなら、これらにはDNA損傷部位の染色体に結合する能力があり、DNA損傷応答コンポーネントとDNA修復複合体を組み立てるプラットフォームとなるアクセサリタンパク質と一緒になるからです。

ATMとATRの重要な下流標的はp53であり、 DNA損傷後のアポトーシス誘導に必要である。 [65]サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 p21はp53依存性とp53非依存性の両方のメカニズムによって誘導され、サイクリン/サイクリン依存性キナーゼ複合体を不活性化することでG1/SおよびG2/Mチェックポイントで細胞周期を停止させることができる。[66]

原核生物のSOS反応

SOS応答は、広範なDNA損傷に対する大腸菌などの細菌での遺伝子発現の変化である。原核生物のSOSシステムは、 LexAとRecAという2つの重要なタンパク質によって制御されている。LexAホモダイマーは、SOSボックスと呼ばれるオペレーター配列に結合する転写リプレッサーである。大腸菌では、LexAがlexA遺​​伝子やrecA遺伝子を含む約48の遺伝子の転写を制御することがわかっている。[67] SOS応答は細菌ドメインで広く行われていることがわかっているが、スピロヘータなどの一部の細菌門ではほとんど見られない。[68] SOS応答を活性化する最も一般的な細胞シグナルは、停止した複製フォークまたは二本鎖切断 から生じる一本鎖DNA（ssDNA）領域であり、これはDNAヘリカーゼによって処理されて2本のDNA鎖に分離される。[51]開始段階では、RecAタンパク質がssDNAに結合し、ATP加水分解反応によってRecA-ssDNAフィラメントを形成する。RecA-ssDNAフィラメントはLexAオートプロテアーゼ活性を活性化し、最終的にLexA二量体の切断とそれに続くLexAの分解につながる。LexAリプレッサーの喪失はSOS遺伝子の転写を誘導し、さらなるシグナル誘導、細胞分裂の阻害、そして損傷処理を担うタンパク質レベルの上昇を可能にする。

大腸菌では、SOSボックスはプロモーター近傍に位置する20ヌクレオチド長の配列で、回文構造を呈し、高度に保存されている。他の綱や門では、SOSボックスの配列は長さや構成が異なり、大きく異なるが、常に高度に保存されており、ゲノム中で最も強い短いシグナルの一つとなっている。[68] SOSボックスの情報量が多いため、LexAは異なるプロモーターに異なる結合をすることができ、SOS応答のタイミングを制御することができる。損傷修復遺伝子はSOS応答の開始時に誘導される。エラーを起こしやすい損傷乗り越えポリメラーゼ、例えばUmuCD'2（DNAポリメラーゼVとも呼ばれる）は、最後の手段として後から誘導される。[69] DNA損傷がポリメラーゼや組み換えによって修復または回避されると、細胞内の一本鎖DNAの量が減少し、RecAフィラメントの量が減ることでLexAホモ二量体の切断活性が低下し、プロモーター付近のSOSボックスに結合して正常な遺伝子発現が回復します。

DNA損傷に対する真核生物の転写応答

DNA損傷物質に曝露された真核細胞は、DNA修復、細胞周期チェックポイント制御、タンパク質輸送および分解に関与する複数のタンパク質を誘導することにより、重要な防御経路も活性化します。このようなゲノムワイドな転写応答は非常に複雑で厳密に制御されているため、損傷に対する協調的な全体的応答が可能になります。酵母 サッカロミセス・セレビシエをDNA損傷物質に曝露すると、重複しつつも異なる転写プロファイルが形成されます。環境ショック応答との類似性は、転写活性化レベルで、一般的な全体的ストレス応答経路が存在することを示唆しています。対照的に、ヒト細胞の種類によって損傷に対する反応は異なり、共通の全体的応答が存在しないことを示しています。酵母細胞とヒト細胞のこの違いは、哺乳類細胞の異質性に起因すると考えられます。動物では、異なる種類の細胞が異なる臓器に分布しており、それぞれがDNA損傷に対する異なる感受性を進化させています。[70]

一般的に、DNA損傷に対する全体的応答には、複製後修復、相同組換え、ヌクレオチド除去修復、DNA損傷チェックポイント、全体的転写活性化、mRNA分解を制御する遺伝子など、多くの機能を担う複数の遺伝子の発現が関与している。細胞に多大な損傷が生じると、細胞は重要な決断を迫られる。アポトーシスを起こして死ぬか、改変されたゲノムを犠牲にして生き残るかである。損傷に対する耐性が高まると、生存率が向上し、変異の蓄積が促進される。酵母Rev1とヒトポリメラーゼηは、DNA損傷に対する全体的応答時に存在するYファミリーの損傷乗り越えDNAポリメラーゼのメンバーであり、真核生物におけるDNA損傷に対する全体的応答時の変異誘発を増強する役割を担っている。[51]

エージング

DNA修復不全による病理学的影響

DNA 修復率は細胞病理の重要な決定要因です。

DNA修復における遺伝的欠陥を持つ実験動物は、しばしば寿命の短縮と癌発症率の上昇を示す。[22]例えば、優勢なNHEJ経路とテロメア維持機構に欠陥のあるマウスは、リンパ腫や感染症にかかりやすく、その結果、野生型マウスよりも寿命が短くなる。[71]同様に、DNAヘリックスをほどく重要な修復・転写タンパク質に欠陥のあるマウスは、老化関連疾患が早期に発症し、結果として寿命が短くなる。[72] しかし、すべてのDNA修復欠陥が予測通りの効果を生み出すわけではなく、NER経路に欠陥のあるマウスは、それに応じた変異率の上昇を伴わずに寿命が短くなった。[73]

マウス、ハダカデバネズミ、ヒトの最長寿命はそれぞれ約3年、約30年、約129年である。[74] これらのうち、最も寿命の短い種であるマウスは、DNA修復遺伝子（複数のDNA修復経路のコア遺伝子を含む）の発現レベルが、ヒトやハダカデバネズミよりも低い。[74] さらに、ヒトとハダカデバネズミの複数のDNA修復経路は、マウスと比較して亢進している。これらの観察結果は、DNA修復の亢進が寿命の延長を促進することを示唆している。[74]

DNA損傷の速度が細胞の修復能力を超えると、エラーの蓄積が細胞を圧倒し、早期老化、アポトーシス、あるいは癌を引き起こす可能性があります。DNA修復機能の欠陥に関連する遺伝性疾患は、早期老化を引き起こし、[22]発がん物質に対する感受性の上昇とそれに伴う癌リスクの上昇につながります（下記参照）。一方、最も放射線耐性の高い生物として知られるデイノコッカス・ラジオデュランスなど、強化されたDNA修復システムを持つ生物は、放射能による二本鎖切断誘発効果に対して顕著な耐性を示します。これは、DNA修復、特にNHEJの効率向上によるものと考えられます。[75]

長寿とカロリー制限

寿命に影響を与える遺伝子のほとんどは、DNA 損傷の速度に影響します。

生物集団における寿命の変動に影響を与える遺伝子が数多く特定されている。これらの遺伝子の影響は、環境、特に生物の食生活に大きく依存する。カロリー制限は、様々な生物において再現性のある寿命延長をもたらす。これは、おそらく栄養感知経路の活性化と代謝率の低下によるものと考えられる。このような制限が寿命延長をもたらす分子メカニズムはまだ解明されていない（議論については[76]を参照）。しかし、DNA修復に関与することが知られている多くの遺伝子の挙動は、カロリー制限下で変化する。抗老化作用があると報告されているいくつかの薬剤は、mTORシグナル伝達の恒常レベルを減弱させることが示されている。これは代謝活性の低下の証拠であり、同時に内因性活性酸素種によって引き起こされるDNA損傷の恒常レベルを低下させることが示されている。[77]

例えば、線虫Caenorhabditis elegansのDNAパッケージングを制御する遺伝子SIR-2の遺伝子量を増加させると、寿命を大幅に延ばすことができます。[78] SIR-2の哺乳類ホモログは、NHEJに関与する下流DNA修復因子を誘導することが知られており、この活動は特にカロリー制限の条件下で促進されます。[79]カロリー制限はげっ歯類の核DNAにおける塩基除去修復速度と密接に関連していますが、[80]ミトコンドリアDNAでは同様の効果は観察されていません。[81]

DNA修復経路の上流エフェクターであるC.エレガンスの遺伝子AGE-1は、自由摂食条件下では寿命を劇的に延ばすが、カロリー制限条件下では生殖適応度を低下させる。[82]この観察結果は、老化の生物学的起源に関する多面的発現理論を支持するものであり、この理論では、人生の初期に大きな生存上の利点をもたらす遺伝子は、たとえ人生の後半で対応する不利益をもたらすとしても、選択されると示唆している。

医学とDNA修復の調節

遺伝性DNA修復疾患

NER メカニズムの欠陥は、次のようないくつかの遺伝性疾患の原因となります。

後者の 2 つの障害には精神遅滞が伴うことが多く、発達ニューロンの脆弱性が増していることを示唆しています。

その他の DNA 修復障害には以下のものがあります。

上記の病気はすべて、罹患すると老齢期の症状がすべて現れるわけではないにもかかわらず、老齢に見え、異常に若い年齢で老化関連疾患を経験するため、「分節性早老症」（「加速老化疾患」）と呼ばれることがよくあります。

DNA修復機能の低下に関連するその他の疾患には、ファンコニ貧血、遺伝性乳がん、遺伝性大腸がんなどがあります。

癌

DNA修復機構には固有の限界があるため、人間が長生きすれば、いずれは癌を発症するだろう。[83] [84]癌リスクを高める遺伝性のヒトDNA修復遺伝子変異は 少なくとも34ある。これらの変異の多くは、DNA修復が通常よりも効率が悪くなる原因となる。特に、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）は、DNAミスマッチ修復経路の特定の変異と強く関連している。BRCA1とBRCA2は、その変異によって保因者の乳癌リスクが大幅に増加する2つの重要な遺伝子であり、[85]どちらも多数のDNA修復経路、特にNHEJと相同組み換えと関連している。

化学療法や放射線療法といったがん治療法は、細胞のDNA損傷修復能力を圧倒し、細胞死を誘導する。最も急速に分裂する細胞、特にがん細胞が優先的に影響を受ける。副作用として、腸管、皮膚、造血系の前駆細胞など、がんではないものの急速に分裂する細胞も影響を受ける。現代のがん治療は、物理的手段（治療薬を腫瘍部位に集中させる）または生化学的手段（体内のがん細胞特有の特性を利用する）のいずれかによって、がんに関連する細胞や組織のみにDNA損傷を局所化させようとする。DNA損傷応答遺伝子を標的とする治療法において、後者のアプローチは「合成致死」と呼ばれている。[86]

おそらくこれらの「合成致死」薬の中で最も有名なのは、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（PARP1）阻害剤オラパリブで、2015年にBRCA欠陥卵巣がん女性の治療薬として食品医薬品局によって承認されました。DNA損傷応答（具体的には相同組み換え修復）が部分的に失われた腫瘍細胞は、別のメカニズムである一本鎖切断修復に依存しており、このメカニズムは部分的にPARP1遺伝子産物で構成されています。[87] オラパリブは化学療法薬と組み合わせて使用​​され、併用化学療法によるDNA損傷によって誘発される一本鎖切断修復を阻害します。この残存するDNA修復メカニズムに依存している腫瘍細胞は損傷を修復できず、したがって生存および増殖できませんが、正常細胞は機能している相同組み換えメカニズムによって損傷を修復できます。

がんによく見られる他の残存DNA修復機構に対する多くの薬剤が現在研究されています。しかし、DNA損傷応答経路の再配線と、以前は阻害されていた欠陥の回復によって獲得耐性が得られるという新たな証拠が出てきたため、合成致死療法へのアプローチには疑問が投げかけられています。[88]

がんにおけるDNA修復の欠陥

研究により、DNA損傷応答は前癌細胞の悪性転換に対する障壁として機能することが示されている。[89]初期の研究では、がん遺伝子活性化細胞培養モデル、[90]および前癌性大腸腺腫[91]においてDNA損傷応答の上昇が示された。DNA損傷応答機構は細胞周期停止を引き起こし、DNA損傷の修復を試みるか、修復が不可能な場合は細胞死/老化を促進する。前癌細胞では、発癌性変異による増殖シグナルの増加により複製ストレスが観察される。複製ストレスは、複製開始/起点発火の増加、転写および転写複製複合体の衝突の増加、ヌクレオチド欠乏、活性酸素種（ROS）の増加によって特徴付けられる。[92]

複製ストレスは、腫瘍の進化におけるDNA損傷応答遺伝子の不活性化変異の選択と相まって、[93]一部のDNA損傷応答機構のダウンレギュレーションおよび/または消失につながり、ひいてはDNA修復および/または老化/プログラム細胞死の消失につながる。実験的マウスモデルでは、短鎖ヘアピンRNA（shRNA）を用いて二本鎖切断応答キナーゼである毛細血管拡張性運動失調症（ATM）を阻害した後、DNA損傷応答を介した細胞老化の消失が観察され、腫瘍のサイズと浸潤性の増加につながった。[91] DNA修復機構に遺伝的欠陥を持つヒト（例えば、リ・フラウメニ症候群）は、癌のリスクが高い。[94]

DNA損傷応答変異の有病率はがんの種類によって異なります。例えば、乳がんの浸潤がんの30%は相同組換えに関与する遺伝子に変異が見られます。[89]がんでは、すべてのDNA損傷応答機構（塩基除去修復（BER）、ヌクレオチド除去修復（NER）、DNAミスマッチ修復（MMR）、相同組換え修復（HR）、非相同末端結合（NHEJ）、および損傷乗り越えDNA合成（TLS））でダウンレギュレーションが観察されています。[95] DNA損傷修復遺伝子の変異に加えて、 DNA修復に十分な時間を与えるために細胞周期を停止させる役割を担う遺伝子にも変異が生じます。また、一部の遺伝子はDNA損傷修復と細胞周期チェックポイント制御の両方に関与しており、例えばATMやチェックポイントキナーゼ2（CHEK2）は非小細胞肺がんにおいて欠損しているかダウンレギュレーションされていることが多い腫瘍抑制因子です。[96]

癌におけるエピジェネティックDNA修復の欠陥

従来、がんは、腫瘍抑制遺伝子やがん遺伝子の変異、染色体異常といった進行性の遺伝子異常によって引き起こされる一連の疾患と考えられてきました。しかし、がんはエピジェネティックな変化によっても引き起こされることが明らかになってきました。[97]

エピジェネティックな変化とは、ヌクレオチド配列の変化を伴わない、ゲノムの機能的に関連する変化を指します。このような変化の例としては、DNAメチル化の変化（高メチル化および低メチル化）やヒストン修飾の変化[98]、染色体構造の変化（HMGA2やHMGA1などのタンパク質の不適切な発現によって引き起こされる）[99] 、マイクロRNAによって引き起こされる変化などが挙げられます。これらのエピジェネティックな変化はいずれも、基礎となるDNA配列を変化させることなく遺伝子発現を制御する役割を果たします。これらの変化は通常、細胞分裂を通じて維持され、複数の細胞世代にわたって持続し、エピミューテーション（突然変異に相当）とみなすことができます。

がんには多数のエピジェネティックな変化が見られますが、DNA修復遺伝子におけるエピジェネティックな変化、すなわちDNA修復タンパク質の発現低下は特に重要であると考えられます。このような変化はがんの進行初期に発生し、がんに特徴的な遺伝的不安定性の原因である可能性が高いと考えられています。[100] [101] [102]

DNA修復遺伝子の発現低下は、DNA修復不全を引き起こす。DNA修復が不全になると、細胞内のDNA損傷は通常よりも高いレベルで残存し、これらの過剰な損傷は突然変異またはエピミューテーションの頻度の増加を引き起こす。DNAミスマッチ修復[103] [104]または相同組換え修復（HRR）に欠陥のある細胞では、突然変異率が大幅に増加する。[105] HRRに欠陥のある細胞では、染色体再編成と異数性も増加する。[106]

DNA損傷レベルが高いと、突然変異の増加だけでなく、エピミューテーションの増加も引き起こします。DNA二本鎖切断やその他のDNA損傷の修復において、修復部位が完全に除去されないと、エピジェネティックな遺伝子サイレンシングを引き起こす可能性があります。[107] [108]

遺伝性変異によるDNA修復タンパク質の発現不全は、がん発症リスクの増大につながる可能性があります。34種類のDNA修復遺伝子（DNA修復不全症の記事参照）のいずれかに遺伝性障害を持つ人は、がん発症リスクが高まり、一部の遺伝子異常は生涯で最大100%のがん発症リスクをもたらします（例：p53遺伝子変異）。[109]しかし、このような生殖細胞系列変異（浸透性の高いがん症候群を引き起こす）は、がんの約1%にしか過ぎません。[110]

DNA修復遺伝子におけるエピミューテーションの頻度

一般的なDNA損傷因子、それらがDNAに引き起こす損傷の例、そしてこれらの損傷を修復するために用いられる経路を示した図。また、これらの経路に含まれる多くの遺伝子も示されており、これは、様々ながんにおいてどの遺伝子がエピジェネティックに制御され、発現が低下（または増加）しているかを示している。また、エラープローンマイクロホモロジー介在末端結合経路に含まれる遺伝子が、様々ながんにおいて発現が増加していることも示している。

DNA修復酵素の欠損は、DNA修復遺伝子に新たに生じた体細胞変異によって引き起こされる場合もありますが、DNA修復遺伝子の発現を低下させたり、抑制したりするエピジェネティックな変化によって引き起こされる場合の方がはるかに多くあります。例えば、113例の大腸がんを連続的に検査したところ、DNA修復遺伝子MGMTにミスセンス変異が認められたのはわずか4例で、大多数はMGMTプロモーター領域のメチル化（エピジェネティックな変化）によりMGMTの発現が低下していました。[111] 5つの異なる研究により、大腸がんの40%から90%でMGMTプロモーター領域のメチル化によりMGMTの発現が低下していることが明らかになりました。[112] [113] [114] [115] [116]

同様に、DNA修復遺伝子PMS2の発現を欠くミスマッチ修復欠損大腸癌119例のうち、6例ではPMS2遺伝子の変異によりPMS2が欠損していたが、103例では対合パートナーであるMLH1がプロモーターメチル化により抑制されていたためPMS2の発現が欠損していた（PMS2タンパク質はMLH1が存在しない場合不安定である）。[117]他の10例では、PMS2発現の消失は、 MLH1をダウンレギュレーションするマイクロRNAであるmiR-155のエピジェネティックな過剰発現によるものと考えられる。 [118]

さらに別の例として、様々ながん（乳がん、卵巣がん、大腸がん、頭頸部がんなど）においてエピジェネティックな欠陥が発見されました。Facistaらによって評価された49例の大腸がんの大部分において、 ERCC1、XPF、またはPMS2の発現における2つまたは3つの欠陥が同時に発生していました。 [119]

このセクションの図は、DNA損傷を引き起こす一般的な因子、それらが引き起こすDNA損傷の例、そしてこれらのDNA損傷に対処する経路を示しています。少なくとも169種類の酵素がDNA修復に直接利用されるか、DNA修復プロセスに影響を与えます。[120]これらのうち83種類は、図に示されている5種類のDNA損傷の修復に直接利用されます。[要出典]

これらの修復プロセスの中心となる、よりよく研究されている遺伝子のいくつかを図に示します。赤、灰色、またはシアンで示された遺伝子は、様々な種類の癌において頻繁にエピジェネティックに変化している遺伝子を示しています。赤、灰色、またはシアンで強調表示された各遺伝子に関するWikipediaの記事では、エピジェネティックな変化と、これらのエピミューテーションが認められる癌について説明しています。レビュー記事[121]や広範な実験サーベイ記事[122] [123]でも、癌におけるこれらのエピジェネティックなDNA修復不全のほとんどが報告されています。

赤で強調表示された遺伝子は、様々ながんにおいてエピジェネティックなメカニズムによって頻繁に減少または抑制されています。これらの遺伝子の発現が低い、または全く発現していない場合、DNA損傷が蓄積する可能性があります。これらの損傷を越えた複製エラー（損傷乗り越え合成を参照）は、変異の増加、そして最終的にはがん化につながる可能性があります。正確なDNA修復経路におけるDNA修復遺伝子のエピジェネティックな抑制は、発がんの中心的な役割を担っていると考えられます。

灰色で強調表示されている2つの遺伝子RAD51とBRCA2は、相同組換え修復に必要です。これらの遺伝子は、特定の癌において、エピジェネティックに過剰発現する場合もあれば、過少発現する場合もあります。RAD51とBRCA2に関するWikipediaの記事に示されているように、このような癌では通常、他の DNA 修復遺伝子にエピジェネティックな欠陥があります。これらの修復欠陥は、修復されない DNA 損傷の増加を引き起こす可能性があります。これらの癌で見られる RAD51 と BRCA2 の過剰発現は、このような過剰な DNA 損傷を少なくとも部分的に処理するために、代償的な RAD51 または BRCA2 の過剰発現と相同組換え修復の増加を促す選択圧を反映している可能性があります。RAD51またはBRCA2が過少発現している場合、それ自体が修復されない DNA 損傷の増加につながります。これらの損傷を越えた複製エラー（損傷乗り越え合成を参照）は突然変異と癌の増加を引き起こす可能性があり、 RAD51またはBRCA2の発現低下はそれ自体が発癌性があると考えられます。

シアン色で強調表示された遺伝子は、マイクロホモロジー介在末端結合（MMEJ）経路に関与し、がんにおいて発現が上昇しています。MMEJは、二本鎖切断に対する、エラーが発生しやすい不正確な修復経路です。二本鎖切断のMMEJ修復では、2本の鎖間に5～25塩基対の相補的な相同性があれば鎖を整列させるのに十分ですが、ミスマッチ末端（フラップ）が通常存在します。MMEJは、鎖が結合している箇所の余分なヌクレオチド（フラップ）を除去し、その後、鎖を連結して完全なDNA二重らせん構造を形成します。MMEJはほとんどの場合、少なくとも小さな欠失を伴うため、変異誘発経路となります。[33] MMEJのフラップエンドヌクレアーゼである FEN1は、プロモーターの低メチル化によってエピジェネティックに増加し、乳がんの大半で過剰発現しています。[124]前立腺がん、[125]胃がん、[126] [127]神経芽腫、[128]膵臓がん、[129]肺がん。[130] PARP1もプロモーター領域のETS部位がエピジェネティックに低メチル化されている場合に過剰発現し、子宮内膜がん[131]やBRCA変異漿液性卵巣がんへの進行に寄与しています。[132] MMEJ経路の他の遺伝子も多くの癌で過剰発現しており（概要についてはMMEJを参照）、シアンで表示されています。

ヒト体細胞におけるDNA修復のゲノムワイドな分布

ヒトゲノムの様々な領域におけるDNA修復経路の活性の違いにより、腫瘍ゲノム内での変異の分布は非常に不均一となる。[133] [134]特に、ヒトゲノムの遺伝子が豊富で複製が早い領域は、遺伝子が少なく複製が遅いヘテロクロマチンよりも変異頻度が低い。その根底にあるメカニズムの1つに、ヒストン修飾 H3K36me3が関与しており、これがミスマッチ修復タンパク質をリクルートすることで[135] 、 H3K36me3でマークされた領域の変異率を低下させる。[136]もう1つの重要なメカニズムはヌクレオチド除去修復で、これは転写機構によってリクルートされ、活性遺伝子[134]やその他のオープンクロマチン領域における体細胞変異率を低下させる。[137]

DNA修復によるエピジェネティックな変化

DNA損傷は非常に一般的であり、常に修復されています。酸化損傷や二本鎖切断のDNA修復には、エピジェネティックな変化が伴うことがあります。ヒト細胞では、酸化DNA損傷は1日に約10,000回発生し、体細胞複製細胞では細胞周期ごとに約10～50回DNA二本鎖切断が発生します（「DNA損傷（自然発生） 」を参照）。DNA修復の選択的優位性は、DNA損傷に直面しても細胞が生き残れるようにすることです。DNA修復に伴って生じるエピジェネティックな変化の選択的優位性は明らかではありません。[要出典]

酸化DNA損傷の修復はエピジェネティックマーカーを変化させる可能性がある

定常状態（内因性損傷が発生し修復されている状態）では、平均的な哺乳類細胞DNA中に約2,400個の酸化損傷を受けたグアニンが存在し、 8-オキソ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）を形成しています。 [138] 8-OHdGは、DNAに一般的に存在する酸化損傷の約5％を占めています。[139] 酸化されたグアニンは、DNA中のすべてのグアニンの中でランダムに発生するわけではありません。メチル化された CpG部位（5'→3'方向に沿ってシトシンの後にグアニンが続き、シトシンがメチル化されている部位（5-mCpG））のグアニンは、配列優先性があります。[140] 5-mCpG部位は、グアニンの酸化に対して最も低いイオン化ポテンシャルを持っています。

CpG部位におけるDNA脱メチル化の開始。成体体細胞では、DNAメチル化は通常、CpGジヌクレオチド（ CpG部位）を介した構造で起こり、5-メチルシトシン-pG、すなわち5mCpGが形成される。活性酸素種（ROS）は、このジヌクレオチド部位のグアニンを攻撃し、8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）を形成し、結果として5mCp-8-OHdGジヌクレオチド部位が形成される。塩基除去修復酵素OGG1は8-OHdGを標的とし、直ちに除去することなく損傷部位に結合する。5mCp-8-OHdG部位に存在するOGG1はTET1をリクルートし、TET1は8-OHdGに隣接する5mCを酸化する。これにより5mCの脱メチル化が開始される。[141]

酸化グアニンはミスペアリング能を有し、変異原性も有する。[142] オキソグアニングリコシラーゼ（OGG1）は、DNA修復において酸化グアニンの除去を担う主要な酵素である。OGG1は数秒以内に8-OHdGを発見し、結合する。[143] しかし、OGG1は8-OHdGを直ちに除去するわけではない。HeLa細胞では、8-OHdGの除去は30分で最大半減期に達し[144]、放射線照射を受けたマウスでは、マウス肝臓に誘導された8-OHdGは11分の半減期で除去される。[139]

OGG1がメチル化CpG部位内の酸化グアニンに存在する場合、TET1を8-OHdG損傷部位にリクルートする（図参照）。これにより、TET1は隣接するメチル化シトシンを脱メチル化することができる。 [145]シトシンの脱メチル化はエピジェネティックな変化である。[146]

一例として、ヒト乳腺上皮細胞をH 2 O 2で6時間処理すると、DNA中の8-OHdGが約3.5倍に増加し、ゲノム中の5-メチルシトシンの約80%が脱メチル化されました。[141] 遺伝子プロモーター中のCpGがTET酵素活性によって脱メチル化されると、遺伝子のメッセンジャーRNAへの転写が増加します。[147] H 2 O 2 で処理した細胞では、特定の遺伝子であるBACE1が調べられました。[141] BACE1 CpGアイランド のメチル化レベルが低下し（エピジェネティックな変化）、これによりBACE1メッセンジャーRNAの発現が約6.5倍に増加しました。[要出典]

H 2 O 2で6時間インキュベートすると5-mCpG部位の脱メチル化が顕著に起こるが、より短時間のH 2 O 2インキュベーションでは他のエピジェネティックな変化が促進されるようである。細胞をH 2 O 2で30分間処理すると、ミスマッチ修復タンパク質ヘテロダイマーMSH2-MSH6がDNAメチルトランスフェラーゼ1（DNMT1）をある種の酸化DNA損傷部位にリクルートする。[148]これにより、これらの部位におけるシトシンのメチル化（エピジェネティックな変化）が増加する可能性がある。

Jiangら[149]は、 HEK293細胞を酸化DNA損傷を引き起こす物質（臭素酸カリウム（KBrO3）またはクロム酸カリウム（K2CrO4））で処理した。酸化損傷の塩基除去修復（BER）は、酸化グアニンに局在するDNA修復酵素ポリメラーゼβによって起こった。ポリメラーゼβは、酸化DNA損傷の短期パッチBERにおける主要なヒトポリメラーゼである。Jiangら[149]はまた、ポリメラーゼβがBER修復部位にDNAメチルトランスフェラーゼタンパク質DNMT3bをリクルートすることも発見した。次に彼らは、 BRCA1遺伝子のプロモーター領域と初期転写領域を含むDNAの小さな領域で、メチル化パターンを1ヌクレオチドレベルで評価した。臭素酸による酸化DNA損傷は、研究したDNA領域内のCpG部位でDNAメチル化パターン（エピジェネティックな変化を引き起こす）を変化させた。未処理細胞では、BRCA1遺伝子の-189、-134、-29、-19、+16、+19に位置するCpGにメチル化されたシトシンが認められた（番号はメッセンジャーRNA転写開始点からのものであり、負の数字は上流プロモーター領域のヌクレオチドを示す）。臭素酸処理による酸化誘導により、-189、-134、+16、+19のシトシンメチル化が消失した一方で、DNA修復が可能になった後、-80、-55、-21、+8に位置するCpGに新たなメチル化が形成された。[要出典]

相同組換え修復はエピジェネティックマーカーを変化させる

少なくとも4つの論文で、DNAメチルトランスフェラーゼ1（DNMT1）がDNA二本鎖切断部位にリクルートされることが報告されている。[150] [151] [107] [152]二本鎖切断の相同組換え修復（HR） において、DNMT1の関与により、修復された2本のDNA鎖のメチル化シトシンのレベルが異なる。一方のDNA鎖では、修復された二本鎖切断部位の下流にある約21個のCpG部位でメチル化が頻繁に起こる。もう一方のDNA鎖では、二本鎖切断部位の下流でメチル化されていた約6個のCpG部位のメチル化が失われるだけでなく、二本鎖切断部位の上流でメチル化されていた約5個のCpG部位のメチル化も失われる。染色体が複製されると、以前の切断部位の下流に高度にメチル化された娘染色体が1本と、以前の切断部位の上流と下流の両方の領域にメチル化されていない娘染色体が1本生じる。二本鎖切断によって切断された遺伝子に関しては、子孫細胞の半数でその遺伝子が高レベルで発現し、残りの半数ではその遺伝子の発現が抑制される。これらの細胞のクローンを3年間維持したところ、新しいメチル化パターンはその期間を通して維持された。[153]

ゲノム中にCRISPRを介した相同組換え挿入を持つマウスでは、二本鎖切断関連挿入内のCpG部位のメチル化が多数増加していた。[154]

非相同末端結合は、いくつかのエピジェネティックマーカーの変化を引き起こす可能性がある

二本鎖切断の非相同末端結合（NHEJ）修復は、修復された二本鎖切断の下流に存在するシトシンDNAメチル化の少数の脱メチル化を引き起こす可能性がある。 [151] Allenらによるさらなる研究[155]では、細胞におけるDNA二本鎖切断のNHEJにより、一部の子孫細胞では最初の二本鎖切断を含む遺伝子の発現が抑制される一方で、一部の子孫細胞ではNHEJ修復に関連するエピジェネティックな変化によりその遺伝子の発現が亢進する可能性があることが示された。ある遺伝子におけるDNA二本鎖切断のNHEJ修復後に、その遺伝子の発現抑制を引き起こすエピジェネティックな変化の頻度は約0.9%であると考えられる。[107]

進化

DNA修復の基本的なプロセスは、原核生物と真核生物、さらにはバクテリオファージ（細菌に感染するウイルス）の間でも高度に保存されています。しかし、より複雑なゲノムを持つより複雑な生物では、それに応じてより複雑な修復機構が存在します。[156]多数のタンパク質構造モチーフが関連する化学反応を触媒する能力は、進化の過程で修復機構の精緻化に重要な役割を果たしてきました。DNA修復の進化に関する仮説の非常に詳細なレビューについては、[157]を参照してください。

化石記録は、先カンブリア時代のある時点で単細胞生命が地球上で増殖し始めたことを示しているが、現代生命が初めて出現した正確な時期は不明である。核酸は遺伝情報をコードする唯一かつ普遍的な手段となり、DNA修復機構を必要とした。この機構は、その基本的な形態において、現存するすべての生命体に共通の祖先から受け継がれてきた。光合成生物による地球の酸素に富んだ大気（「酸素災害」として知られる）の出現、および酸化的リン酸化による細胞内の潜在的に有害なフリーラジカルの存在は、酸化ストレスによって引き起こされる様々な損傷に特異的に対抗するDNA修復機構の進化を必要とした。しかしながら、これがどのように起こったのかは不明である。[要出典]

進化の変化の速度

場合によっては、DNA損傷は修復されないか、あるいはエラーを起こしやすいメカニズムによって修復され、元の配列から変化してしまうことがあります。このような場合、突然変異が細胞の子孫のゲノムに伝播する可能性があります。このような出来事が、最終的に配偶子を生成する生殖細胞で起こった場合、突然変異はその生物の子孫に受け継がれる可能性があります。特定の種（または特定の遺伝子）における進化の速度は、突然変異の速度の関数です。結果として、DNA修復メカニズムの速度と精度は進化の変化のプロセスに影響を及ぼします。[158] DNA損傷の保護と修復は、遺伝子調節や対立遺伝子の組み換えと選択による適応の速度には影響を与えません。一方、DNA損傷の修復と保護は、修復不可能で有利な、コード拡張を伴う遺伝性突然変異の蓄積速度に影響を与え、新しい機能を持つ生物のゲノム拡大の進化メカニズムを遅らせます。進化可能性と突然変異の修復および保護との間の緊張については、さらなる調査が必要である。[要出典]

テクノロジー

2012年に発見された「クラスタード・レギュラリティー・インタースペースド・ショート・パリンドローム・リピート（CRISPR -Cas9）」と呼ばれる技術。この新技術により、分子生物学の訓練を受けた人なら誰でも、DNAの特定の部位に損傷を誘発し、DNA修復機構を変化させることで新たな遺伝子を挿入することで、あらゆる種の遺伝子を正確に改変することが可能になった。 [159]これは他の技術よりも安価で、効率的で、より正確である。CRISPR-Cas9の助けを借りれば、科学者はDNA配列の一部を削除、追加、または変更することで、ゲノムの一部を編集することができる。[要出典]

参照

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DNA修復に関する図書館資料
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  • ライブラリ内のリソース
  • 他の図書館のリソース
  • ウィキメディア・コモンズのDNA修復関連メディア
  • ロズウェルパーク癌研究所 DNA修復講義
  • ヒトDNA修復遺伝子の包括的なリスト
  • いくつかのDNA修復酵素の3D構造
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