真核細胞におけるmRNAの「ライフサイクル」。RNAは核内で転写され、プロセシングを受けた後、細胞質へ輸送され、リボソームによって翻訳される。最終的に、mRNAは分解される。

分子生物学では、メッセンジャーリボ核酸( mRNA ) は、遺伝子の遺伝子配列に対応する一本鎖の RNA 分子であり、タンパク質を合成する過程でリボソームによって読み取られます。

mRNAは転写の過程で作られ、酵素（RNAポリメラーゼ）が遺伝子を一次転写産物mRNA（pre-mRNAとも呼ばれる）に変換する。このpre-mRNAには通常、イントロン（最終的なアミノ酸配列をコードしない領域）がまだ含まれている。これらはRNAスプライシングの過程で除去され、エクソン（タンパク質をコードする領域）のみが残る。このエクソン配列が成熟mRNAを構成する。成熟mRNAはその後リボソームによって読み取られ、リボソームは転移RNA （tRNA）によって運ばれるアミノ酸を利用してタンパク質を生成する。このプロセスは翻訳として知られている。これらのプロセスはすべて、生物システムにおける遺伝情報の流れを説明する 分子生物学のセントラルドグマの一部を形成している。

DNAと同様に、mRNAの遺伝情報はヌクレオチド配列に含まれており、ヌクレオチド配列は3つのリボヌクレオチドからなるコドンに配列されています。各コドンは、タンパク質合成を終結させる終止コドンを除き、特定のアミノ酸をコードしています。コドンからアミノ酸への翻訳には、さらに2種類のRNAが必要です。コドンを認識して対応するアミノ酸を提供する転移RNAと、リボソームのタンパク質合成機構の中心的な構成要素であるリボソームRNA（rRNA）です。

mRNAの概念は、 1960年にシドニー・ブレナーとフランシス・クリックがフランソワ・ジャコブとの会話の中で提唱しました。1961年、mRNAはブレナー、ジャコブ、マシュー・メセルソンからなるチームと、ジェームズ・ワトソン率いるチームによってそれぞれ独立して同定・記述されました。論文発表の準備としてデータを分析していたジャコブとジャック・モノは、 「メッセンジャーRNA」という名称を考案しました。

合成

RNAポリメラーゼはDNA鎖を転写してmRNAを形成する

mRNA分子の短い存在は転写から始まり、最終的には分解で終わります。mRNA分子はその生涯において、翻訳前にプロセッシング、編集、輸送を受けることもあります。真核生物のmRNA分子は多くの場合、広範なプロセッシングと輸送を必要としますが、原核生物のmRNA分子はそうではありません。真核生物のmRNA分子とそれを取り囲むタンパク質は、まとめてメッセンジャーRNPと呼ばれます。[要出典]

転写

転写とは、核内のDNAからRNAがコピーされる過程です。転写中、RNAポリメラーゼは必要に応じてDNAからmRNAへ遺伝子のコピーを作成します。このプロセスは真核生物と原核生物で若干異なります。注目すべき違いの一つは、原核生物のRNAポリメラーゼは転写中にDNA処理酵素と結合し、転写中に処理が進行できるようにすることです。そのため、新しいmRNA鎖はtRNA鎖と呼ばれる相補鎖を生成することで二本鎖になります。tRNA鎖は結合しても塩基対合から構造を形成することはできません。さらに、mRNAの鋳型はtRNAの相補鎖であり、その配列はDNAが結合するアンチコドン配列と同一です。短寿命で未処理または部分的に処理された産物は、前駆体mRNAまたはプレmRNAと呼ばれ、完全に処理されると成熟mRNAと呼ばれます。[要出典]

チミンのウラシル置換

mRNAはDNAのチミン（T）の代わりにウラシル（U）を使用します。ウラシル（U）は転写においてアデニン（A）の相補塩基であり、チミン（T）の代わりに使用されます。そのため、DNAの鋳型鎖を用いてRNAを構築する際、チミンはウラシルに置換されます。この置換により、mRNAは適切な遺伝情報をDNAからリボソームへ運び、翻訳することができます。自然史的には、ウラシルが最初に出現し、次にチミンが出現しました。証拠は、進化においてRNAがDNAよりも先に出現したことを示唆しています。[1] RNAワールド仮説は、生命はDNAゲノムとコード化されたタンパク質が出現する前のRNA分子から始まったと提唱しています。DNAにおいては、進化の過程でチミンがウラシルに置換されたことで、DNAの安定性が向上し、DNA複製の効率が向上した可能性があります。[2] [3]

真核生物のpremRNAの処理

DNA遺伝子はpre-mRNAに転写され、それが成熟mRNAに加工され、最後にリボソームによってタンパク質に翻訳される。

mRNAのプロセシングは、真核生物、細菌、古細菌によって大きく異なります。非真核生物のmRNAは、本質的には転写によって成熟し、まれな場合を除いてプロセシングを必要としません。[4]しかし、真核生物のpremRNAは、細胞質へ輸送され、リボソームによって翻訳されるまでに、いくつかのプロセシングステップを必要とします。

スプライシング

真核生物のpremRNAから成熟mRNAへと至る広範な処理はRNAスプライシングと呼ばれ、イントロンまたはアウトロン（非コード領域）が除去され、エクソン（コード領域）が結合されるメカニズムである。 [5] [6]

5フィートキャップの追加

5フィートのキャップ構造

5 'キャップ（RNAキャップ、RNA 7-メチルグアノシンキャップ、RNA m 7 Gキャップとも呼ばれる）は、真核生物のメッセンジャーRNAの転写開始直後に「前端」または5'末端に付加される修飾グアニンヌクレオチドである。5'キャップは、5'-5'-三リン酸結合を介して最初の転写ヌクレオチドに結合した末端7-メチルグアノシン残基からなる。その存在は、リボソームによる認識とRNaseからの保護に不可欠である。[要出典]

キャップ付加は転写と連動して共転写的に起こり、互いに影響を及ぼし合う。転写開始直後、合成中のmRNAの5'末端は、RNAポリメラーゼと結合したキャップ合成複合体に結合し、 mRNAのキャップ形成に必要な化学反応を触媒する。合成は多段階の生化学反応として進行する。[要出典]

編集

場合によっては、mRNAが編集され、そのmRNAのヌクレオチド組成が変化する。ヒトにおける例としては、アポリポタンパク質B mRNAが挙げられる。これは一部の組織では編集されるが、他の組織では編集されない。この編集によって早期終止コドンが生成され、翻訳時に短いタンパク質が生成される。もう一つの明確な例としては、二本鎖特異的アデノシン-イノシン編集（ADAR）酵素によって行われるA-to-I（アデノシン-イノシン）編集が挙げられる。これはオープンリーディングフレームと非翻訳領域の両方で起こり、mRNAの構造特性を変化させる。この編集は発生に不可欠であるにもかかわらず、その正確な役割は完全には解明されていない[7] 。

ポリアデニル化

ポリアデニル化

ポリアデニル化は、ポリアデニル基がメッセンジャーRNA分子に共有結合する反応である。真核生物では、ほとんどのメッセンジャーRNA（mRNA）分子の3'末端がポリアデニル化されているが、最近の研究では、短いウリジン鎖（オリゴウリジル化）も一般的であることがわかっている。[8]ポリ(A)末端とそれに結合したタンパク質は、mRNAをエキソヌクレアーゼによる分解から保護する。ポリアデニル化は、転写終結、mRNAの核外輸送、および翻訳にも重要である。mRNAは原核生物でもポリアデニル化される可能性があり、ポリ(A)末端はエキソヌクレアーゼによる分解を阻害するのではなく、促進する働きがある。[9] ポリアデニル化は、DNAからRNAへの転写中および/または転写直後に起こる。転写終結後、mRNA鎖はRNAポリメラーゼと結合したエンドヌクレアーゼ複合体の作用により切断される。 mRNAが切断された後、切断部位の遊離3'末端に約250個のアデノシン残基が付加されます。この反応はポリアデニル酸ポリメラーゼによって触媒されます。選択的スプライシングと同様に、mRNAには複数のポリアデニル化バリアントが存在する可能性があります。

ポリA付加部位の変異も発生します。遺伝子の一次RNA転写産物はポリA付加部位で切断され、RNAの3'末端に100～200個のAが付加されます。この部位に変化が生じると、異常に長く不安定なmRNA構造が形成されます。

輸送

真核生物と原核生物のもう一つの違いは、mRNAの輸送である。真核生物では転写と翻訳が区画ごとに分離されているため、真核生物のmRNAは核から細胞質へ輸送される必要がある。このプロセスは、異なるシグナル伝達経路によって制御されている可能性がある。[10]成熟したmRNAは、処理された修飾によって認識され、キャップ結合タンパク質CBP20およびCBP80 [11] 、ならびに転写/輸送複合体（TREX） [12]に結合して核膜孔から輸送される。[ 13]真核生物では、複数のmRNA輸送経路が同定されている。[14]

空間的に複雑な細胞では、一部のmRNAは特定の細胞内の目的地に輸送されます。成熟したニューロンでは、特定のmRNAが細胞体から樹状突起に輸送されます。mRNA翻訳の1つの部位は、シナプスの下に選択的に局在するポリリボソームです。[15] Arc/Arg3.1のmRNAはシナプス活動によって誘導され、NMDA受容体によって生成されたシグナルに基づいて活性シナプスの近くに選択的に局在します。[16] β-アクチンmRNAなどの他のmRNAも外部刺激に反応して樹状突起に動きます。[17]核から輸出されるため、アクチンmRNAはZBP1 [18]と結合し、後に40Sサブユニットと結合します。この複合体はモータータンパク質によって結合し、細胞骨格に沿って標的の位置（神経突起の伸展）に輸送されます。最終的にZBP1はSrcによってリン酸化され、翻訳が開始されます。[19]発達中のニューロンでは、mRNAは成長中の軸索、特に成長円錐にも輸送されます。多くのmRNAにはいわゆる「郵便番号」が付けられており、特定の場所への輸送を指示します。[20] [21] mRNAは、トンネルナノチューブと呼ばれる構造を介して哺乳類細胞間で輸送することもできます。[22] [23]

翻訳

mRNAからタンパク質への翻訳

原核生物のmRNAはプロセッシングや輸送を必要としないため、転写終了後すぐにリボソームによる翻訳を開始できます。したがって、原核生物の翻訳は転写と共役しており、共転写的に起こっていると言えます。[24]

真核生物のmRNAは、処理されて細胞質へ輸送され（すなわち成熟mRNA）、リボソームによって翻訳されます。翻訳は、細胞質内を自由に移動するリボソームで行われる場合もあれば、シグナル認識粒子によって小胞体へ誘導される場合もあります。したがって、原核生物とは異なり、真核生物の翻訳は転写と直接結びついていません。乳がんにおけるEEF1A1のmRNA/タンパク質レベルが観察されているように、mRNAレベルの低下がタンパク質レベルの上昇を伴う場合さえあります。[25] [非一次情報源が必要]

構造

成熟した真核生物mRNAの構造。完全に処理されたmRNAには、 5'キャップ、5' UTR、コーディング領域、3' UTR、およびポリ(A)テールが含まれます。

コーディング領域

コード領域はコドンで構成されており、コドンはリボソームによって解読され、タンパク質に翻訳されます。真核生物では通常1つ、原核生物では通常複数に翻訳されます。コード領域は開始コドンで始まり、終止コドンで終わります。一般的に、開始コドンはAUGトリプレットで、終止コドンはUAG（「アンバー」）、UAA（「オーカー」）、またはUGA（「オパール」）です。コード領域は内部の塩基対によって安定化される傾向があり、これが分解を妨げます。[26] [27]コード領域の一部は、タンパク質をコードしていることに加えて、エクソンスプライシングエンハンサーまたはエクソンスプライシングサイレンサーとしてプレmRNAの調節配列として機能する場合があります。

非翻訳領域

真核生物の mRNA の普遍的な構造。5' および 3' UTR の構造を示しています。

非翻訳領域（UTR）は、mRNAの開始コドンの前と終止コドンの後の翻訳されない部分であり、それぞれ5' UTR（ファイブプライム非翻訳領域）と3' UTR（スリープライム非翻訳領域）と呼ばれます。これらの領域はコード領域と共に転写されるため、成熟mRNA中に存在するためエクソン領域となります。遺伝子発現において、mRNAの安定性、mRNAの局在、翻訳効率など、いくつかの役割が非翻訳領域に起因していると考えられています。UTRがこれらの機能を果たす能力はUTRの配列に依存し、mRNAごとに異なる場合があります。3' UTRの遺伝子変異は、RNA構造とタンパク質翻訳の変化により、疾患感受性にも関与していることが示唆されています。[28]

mRNAの安定性は、リボヌクレアーゼと呼ばれるRNA分解酵素や、RNA分解を促進または阻害する補助タンパク質に対する親和性が異なるため、5' UTRおよび/または3' UTRによって制御される可能性があります。 （Cリッチ安定要素も参照。）

翻訳効率は、時には翻訳の完全な阻害も含め、UTRによって制御される可能性があります。3' UTRまたは5' UTRに結合するタンパク質は、リボソームのmRNAへの結合能力に影響を与えることで翻訳に影響を与える可能性があります。3 ' UTRに結合するマイクロRNAも、翻訳効率やmRNAの安定性に影響を与える可能性があります。

mRNAの細胞質局在は3' UTRの機能であると考えられています。細胞の特定の領域で必要とされるタンパク質も、その領域で翻訳される可能性があります。このような場合、3' UTRには、転写産物をその領域に局在させて翻訳できるようにする配列が含まれている可能性があります。

非翻訳領域に含まれる要素の中には、RNAに転写されると特徴的な二次構造を形成するものがあります。これらの構造mRNA要素は、mRNAの制御に関与しています。SECIS要素など、タンパク質が結合する標的となる要素もあります。mRNA要素の一種であるリボスイッチは、小分子に直接結合し、その折り畳みを変化させることで転写または翻訳のレベルを調整します。これらの場合、mRNAは自己制御を行います。

ポリ(A)テール

3'ポリ(A)テールは、pre-mRNAの3'末端に付加される長いアデニンヌクレオチド配列（多くの場合数百）です。このテールは核からの輸送と翻訳を促進し、mRNAを分解から保護します。

モノシストロン性mRNAとポリシストロン性mRNA

mRNA分子がモノシストロニックであると言われるのは、単一のタンパク質鎖（ポリペプチド）のみを翻訳する遺伝情報を持っている場合です。ほとんどの真核生物のmRNAがこれに該当します。 [29] [30]一方、ポリシストロニックなmRNAは複数のオープンリーディングフレーム（ORF）を持ち、それぞれがポリペプチドに翻訳されます。これらのポリペプチドは通常、関連した機能を持ち（最終的な複合タンパク質を構成するサブユニットであることが多い）、そのコード配列はプロモーターとオペレーターを含む調節領域でグループ化され、一緒に調節されています。細菌や古細菌に見られるmRNAのほとんどはポリシストロニックであり、[29]ヒトのミトコンドリアゲノムもそうです。[31]ジシストロニックまたはビシストロニックなmRNAは2つのタンパク質のみをコードします。

mRNAの環状化

mRNAの環状化と制御

真核生物では、mRNA分子はeIF4EとポリA結合タンパク質との相互作用により環状構造を形成し、両者はeIF4Gに結合してmRNA-タンパク質-mRNAブリッジを形成する。[32]環状化はmRNA上のリボソームの循環を促進し、時間効率の良い翻訳につながると考えられており、また、完全なmRNAのみが翻訳されるように機能する可能性がある（部分的に分解されたmRNAは、特徴的にm7GキャップまたはポリAテールを持たない）。[33]

環状化のための他のメカニズムも存在し、特にウイルスのmRNAにおいてはその例が見られます。ポリオウイルスのmRNAは、5'末端側のクローバーリーフ構造を利用してPCBP2に結合し、PCBP2はポリ(A)結合タンパク質に結合して、おなじみのmRNA-タンパク質-mRNA環状構造を形成します。オオムギ黄萎ウイルスは、5'末端と3'末端のmRNAセグメント（キッシングステムループと呼ばれる）が結合することで、タンパク質を介さずにmRNAを環状化します。

RNAウイルスゲノム（+鎖はmRNAとして翻訳される）も一般的に環状化されている。[34]ゲノム複製中、環状化はゲノム複製速度を高めるように作用し、ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼを、リボソームが循環すると仮定されているのとほぼ同じように循環させる。

劣化

同一細胞内の異なるmRNAは、それぞれ異なる寿命（安定性）を持っています。細菌細胞では、個々のmRNAは数秒から1時間以上生存することができます。しかし、平均寿命は1分から3分であるため、細菌mRNAは真核生物mRNAよりもはるかに安定性が低くなります。[35]哺乳類細胞では、mRNAの寿命は数分から数日間です。[36] mRNAの安定性が高いほど、そのmRNAからより多くのタンパク質が産生されます。mRNAの寿命が限られているため、細胞は変化するニーズに応じてタンパク質合成を迅速に変化させることができます。mRNAの破壊につながるメカニズムは数多く存在し、そのいくつかを以下に説明します。

原核生物のmRNA分解

さまざまな生命ドメインにおける mRNA 分解経路の概要。

一般に、原核生物では、mRNAの寿命は真核生物よりもずっと短い。原核生物は、エンドヌクレアーゼ、3'エキソヌクレアーゼ、5' エキソヌクレアーゼなどのリボヌクレアーゼを組み合わせてメッセージを分解する。場合によっては、数十から数百ヌクレオチド長の小さなRNA分子（sRNA）が、相補的な配列と塩基対を形成し、RNase IIIによるリボヌクレアーゼ切断を促進することで、特定のmRNAの分解を刺激することができる。細菌も5'末端に三リン酸からなる一種の5'キャップを持っていることが最近示された。[37] 2つのリン酸を除去すると5'一リン酸が残り、5'から3'を分解するエキソヌクレアーゼRNase Jによってメッセージが破壊される。

真核生物のmRNAのターンオーバー

真核細胞内では、翻訳プロセスと mRNAの分解プロセスのバランスが保たれている。活発に翻訳されているメッセージは、リボソーム、真核生物の開始因子 eIF-4EとeIF-4G、およびポリ A 結合タンパク質によって結合されている。eIF-4E と eIF-4G はキャップ除去酵素 ( DCP2 ) を阻害し、ポリ A 結合タンパク質はエクソソーム複合体を阻害して、メッセージの末端を保護する。翻訳と分解のバランスは、P 体と呼ばれる細胞質構造の大きさと存在量に反映されている。[38] mRNA のポリA 末端は、RNA 上のシス調節配列とトランス作用 RNA 結合タンパク質の組み合わせによって特定のメッセンジャー RNA を標的とする特殊なエキソヌクレアーゼによって短縮される。ポリ A 末端の除去は、メッセージの環状構造を破壊し、キャップ結合複合体を不安定にすると考えられている。その後、メッセージはエクソソーム複合体またはデキャッピング複合体によって分解されます。このようにして、翻訳上不活性なメッセージは速やかに破壊されますが、活性なメッセージはそのまま残ります。翻訳が停止し、メッセージが分解複合体に引き渡されるメカニズムは詳細に解明されていません。mRNAの分解の大部分は細胞質内で起こると考えられていましたが、最近、核から始まる新たなmRNA分解経路が報告されました。[39]

AU豊富な元素の崩壊

一部の哺乳類mRNAにAUリッチエレメントが存在すると、これらの配列に結合してポリAテールの除去を刺激する細胞タンパク質の作用により、転写産物が不安定化する傾向があります。ポリAテールの喪失は、エクソソーム複合体[40]とデキャッピング複合体[41]の両方による攻撃を容易にすることで、mRNAの分解を促進すると考えられています。AUリッチエレメントを介した迅速なmRNA分解は、腫瘍壊死因子（TNF）や顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）などの強力なサイトカインの過剰産生を防ぐための重要なメカニズムです。[42] AUリッチエレメントは、 c-Junやc-Fosなどのプロトオンコゲン転写因子の生合成も制御します。[43]

ナンセンス媒介崩壊

真核生物のメッセージは、ナンセンス依存性分解（NMD）による監視を受けており、メッセージ中の未熟終止コドン（ナンセンスコドン）の存在がチェックされます。これらは、不完全なスプライシング、適応免疫系におけるV(D)J組換え、DNAの変異、転写エラー、フレームシフトを引き起こすリボソームのリーキースキャンなどによって発生する可能性があります。未熟終止コドンが検出されると、5'デキャッピング、3'ポリ(A)テールの除去、またはエンドヌクレアーゼによる切断によってmRNAが分解されます。[44]

低分子干渉RNA（siRNA）

後生動物では、ダイサーによって処理された低分子干渉RNA（siRNA）は、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）と呼ばれる複合体に組み込まれます。この複合体には、siRNAが結合する完全に相補的なメッセージを切断するエンドヌクレアーゼが含まれています。結果として生じたmRNA断片は、その後、エキソヌクレアーゼによって破壊されます。siRNAは、細胞培養において遺伝子の機能を阻害するために実験室で一般的に使用されています。これは、二本鎖RNAウイルスに対する防御として、自然免疫システムの一部であると考えられています。[45]

マイクロRNA（miRNA）

マイクロRNA（miRNA）は、典型的には後生動物のメッセンジャーRNAの配列と部分的に相補的な小さなRNAである。[46] [47] miRNAがメッセージに結合すると、そのメッセージの翻訳が抑制され、ポリ(A)末端の除去が促進され、mRNAの分解が促進される。miRNAの作用機序は活発に研究されている。[48] [49]

その他の崩壊メカニズム

メッセージを劣化させる方法は他にもあり、その中にはPiwi 相互作用 RNA (piRNA) によるノンストップの減衰やサイレンシングなどがあります。

アプリケーション

ヌクレオシド修飾メッセンジャーRNA配列を投与すると、細胞がタンパク質を生成し、それが直接的に病気を治療したり、ワクチンとして機能したりする可能性があります。より間接的には、タンパク質が内因性幹細胞を望ましい方法で分化させる可能性があります。[50] [51]

RNA療法の主な課題は、RNAを適切な細胞に送達することです。[52]課題としては、RNA配列は調製後に自然に分解されること、体内の免疫系がRNAを侵入者として攻撃する可能性があること、そして細胞膜を透過できないことが挙げられます。[51]細胞内に入ったRNAは、細胞の輸送機構を離れ、必要なリボソームを収容する細胞質内で作用する必要があります。[50]

これらの課題を克服し、mRNAを治療薬として初めて提唱したのは、1989年の「広く適用可能なin vitroトランスフェクション技術の開発」後のことでした。[53] 1990年代には、非ヌクレオシド修飾mRNAを用いた、個別化がん治療用のmRNAワクチンが開発されました。mRNAをベースとした治療法は、がんだけでなく、自己免疫疾患、代謝性疾患、呼吸器系炎症性疾患の治療法としても研究が進められています。CRISPRなどの遺伝子編集療法も、 mRNAを用いて細胞に目的のCasタンパク質を産生させることで恩恵を受ける可能性があります。[54]

2010年代以降、RNAワクチンやその他のRNA治療薬は「新しいクラスの医薬品」とみなされてきました。[55]最初のmRNAベースのワクチンは限定的な承認を受け、 COVID-19パンデミック中にファイザー・ビオンテックCOVID-19ワクチンやモデルナなどによって世界中で展開されました。[56] 2023年のノーベル生理学・医学賞は、COVID-19に対する効果的なmRNAワクチンの開発により、カタリン・カリコとドリュー・ワイスマンに授与されました。 [57] [58] [59]治療薬としてRNAレベルを調節する新しいアプローチには、高死亡率に関連する神経発達疾患を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用が含まれます。[60]

歴史

1950年代のいくつかの分子生物学研究では、RNAがタンパク質合成に何らかの役割を果たしていることが示唆されていたが、その役割は明確に理解されていなかった。例えば、最も初期の報告の一つで、ジャック・モノと彼のチームは、RNA合成がタンパク質合成、特に大腸菌でのβ-ガラクトシダーゼ酵素の産生に必要であることを示した。[61]アーサー・パーディーも1954年に同様のRNA蓄積を発見した。[62] 1953年、アルフレッド・ハーシー、ジューン・ディクソン、マーサ・チェイスは、大腸菌での合成後すぐに消失するシトシン含有DNA（RNAであることを示唆）について記述した。[63]今にして思えば、これはmRNAの存在を初めて観察した例の一つだったのかもしれないが、当時はそのように認識されていなかった。[64]

mRNAの概念は、1960年4月15日、ケンブリッジ大学キングス・カレッジで、シドニー・ブレナーとフランシス・クリックによって初めて考案されました。フランソワ・ジャコブが、アーサー・パーディー自身とモノーが行った最近の実験（いわゆるPaJaMo実験。mRNAの存在は証明されなかったものの、その可能性を示唆した）について二人に話していた時のことでした。クリックの励ましを受け、ブレナーとジャコブはすぐにこの新しい仮説の検証に着手し、カリフォルニア工科大学のマシュー・メセルソンに協力を求めました。1960年の夏、ブレナー、ジャコブ、メセルソンはカリフォルニア工科大学のメセルソンの研究室で実験を行い、mRNAの存在を初めて証明しました。その秋、ジャコブとモノーは「メッセンジャーRNA」という名称を新たに考案し、その機能を説明する最初の理論的枠組みを構築しました。[64]

1961年2月、ジェームズ・ワトソンは、ハーバード大学を拠点とする彼の研究グループが、ほぼ同じ方向を示す一連の実験で彼らのすぐ後に続いていたことを明らかにした。ブレナーらは、研究結果の発表を延期するというワトソンの要請に同意した。その結果、ブレナーとワトソンの論文は1961年5月のネイチャー誌に同時に掲載され、同月、ジェイコブとモノはmRNAの理論的枠組みをJournal of Molecular Biology誌に発表した。[64]

参照

参考文献

  1. ^ 「DNAの情報は転写によって解読される | Scitableで科学を学ぶ」www.nature.com . 2024年5月3日閲覧。
  2. ^ 「RNAワールド（記事）| 自然選択」カーンアカデミー. 2024年5月3日閲覧。
  3. ^ 「ウラシルの代わりにチミンが存在すると、DNAの安定性がさらに高まります。どのように？」Toppr Ask . 2024年5月4日閲覧。
  4. ^ Watson JD (2013年2月22日). 『遺伝子の分子生物学』第7版. Pearson Higher Ed USA. ISBN 9780321851499。
  5. ^ Marasco LE, Kornblihtt AR (2023). 「選択的スプライシングの生理学」 . Nature Reviews Molecular Cell Biology . 24 (4): 242– 254. doi :10.1038/s41580-022-00545-z. PMID  36229538.
  6. ^ Rogalska ME, Vivori C, Valcárcel J (2023). 「pre-mRNAスプライシングの制御：生理学と疾患における役割、そして治療への展望」 . Nature Reviews Genetics . 24 (4): 251– 269. doi :10.1038/s41576-022-00556-8. PMID  36526860.
  7. ^ Slotkin W, Nishikura K (2013). 「アデノシンからイノシンへのRNA編集とヒト疾患」. Genome Medicine . 5 (11): 105. doi : 10.1186/gm508 . PMC 3979043. PMID  24289319 . 
  8. ^ Choi YS, Patena W, Leavitt AD, McManus MT (2012年3月). 「哺乳類におけるRNA 3'末端オリゴウリジル化の広範な広がり」. RNA . 18 (3): 394– 401. doi :10.1261/rna.029306.111. PMC 3285928. PMID 22291204  . 
  9. ^ Hajnsdorf E, Kaberdin VR (2018). 「RNAポリアデニル化と原核生物におけるその影響」. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 373 (1762). doi :10.1098/rstb.2018.0166. PMC 6232592. PMID  30397102 . 
  10. ^ Quaresma AJ, Sievert R, Nickerson JA (2013年4月). 「PI3キナーゼ/AKTシグナル伝達経路によるmRNA輸出の制御」. Molecular Biology of the Cell . 24 (8): 1208– 1221. doi :10.1091/mbc.E12-06-0450. PMC 3623641. PMID  23427269 . 
  11. ^ Kierzkowski D, Kmieciak M, Piontek P, Wojtaszek P, Szweykowska-Kulinska Z, Jarmolowski A (2009年9月). 「シロイヌナズナCBP20はキャップ結合複合体を核へ誘導し、CBP80によって安定化される」. The Plant Journal . 59 (5): 814– 825. doi : 10.1111/j.1365-313X.2009.03915.x . PMID  19453442.
  12. ^ Strässer K, Masuda S, Mason P, Pfannstiel J, Oppizzi M, Rodriguez-Navarro S, Rondón AG, Aguilera A, Struhl K, Reed R, Hurt E (2002年5月). 「TREXはメッセンジャーRNA輸出を伴う保存された複合体転写である」. Nature . 417 (6886): 304– 308. Bibcode :2002Natur.417..304S. doi :10.1038/nature746. PMID  11979277. S2CID  1112194.
  13. ^ Katahira J, Yoneda Y (2014年10月27日). 「mRNAの核外輸送におけるTREX複合体の役割」. RNA Biology . 6 (2): 149– 152. doi : 10.4161/rna.6.2.8046 . PMID  19229134.
  14. ^ Cenik C, Chua HN, Zhang H, Tarnawsky SP, Akef A, Derti A, Tasan M, Moore MJ, Palazzo AF, Roth FP (2011年4月). 「ゲノム解析により、分泌遺伝子およびミトコンドリア遺伝子における5'UTRイントロンと核mRNA輸出の相互作用が明らかになった」. PLOS Genetics . 7 (4) e1001366. doi : 10.1371/journal.pgen.1001366 . PMC 3077370. PMID  21533221 . 
  15. ^ Steward O, Levy WB (1982年3月). 「歯状回顆粒細胞における樹状突起棘基部下へのポリリボソームの優先的な局在」. The Journal of Neuroscience . 2 (3): 284– 291. doi :10.1523/JNEUROSCI.02-03-00284.1982. PMC 6564334. PMID  7062109 . 
  16. ^ Steward O, Worley PF (2001年4月). 「活性シナプスへの新規合成Arc mRNAの選択的標的化にはNMDA受容体の活性化が必要」Neuron . 30 (1): 227– 240. doi : 10.1016/s0896-6273(01)00275-6 . PMID  11343657. S2CID  13395819.
  17. ^ Job C, Eberwine J (2001年12月). 「樹状突起と軸索におけるmRNAの局在と翻訳」. Nature Reviews. Neuroscience . 2 (12): 889– 898. doi :10.1038/35104069. PMID  11733796. S2CID  5275219.
  18. ^ Oleynikov Y, Singer RH (2003年2月). 「転写および局在化過程におけるZBP1とβ-アクチンmRNAの会合のリアルタイム可視化」Current Biology . 13 (3): 199– 207. Bibcode :2003CBio...13..199O. doi :10.1016/s0960-9822(03)00044-7. PMC 4765734. PMID 12573215  . 
  19. ^ Hüttelmaier S, Zenklusen D, Lederer M, Dictenberg J, Lorenz M, Meng X, et al. (2005年11月). 「Src依存性ZBP1リン酸化によるβ-アクチン翻訳の空間制御」. Nature 438 ( 7067 ): 512– 515. Bibcode :2005Natur.438..512H. doi :10.1038/nature04115. PMID  16306994. S2CID  2453397.
  20. ^ Oleynikov Y, Singer RH (1998年10月). 「RNAの局在：異なる郵便番号、同じ郵便配達員？」Trends in Cell Biology . 8 (10): 381– 383. doi :10.1016/s0962-8924(98)01348-8. PMC 2136761 . PMID  9789325. 
  21. ^ Ainger K, Avossa D, Diana AS, Barry C, Barbarese E, Carson JH (1997年9月). 「ミエリン塩基性タンパク質mRNAにおける輸送および局在化要素」. The Journal of Cell Biology . 138 (5): 1077–1087 . doi :10.1083/jcb.138.5.1077. PMC 2136761. PMID 9281585  . 
  22. ^ Haimovich G, Ecker CM, Dunagin MC, Eggan E, Raj A, Gerst JE, Singer RH (2017年11月). 「哺乳類細胞における膜ナノチューブ様伸展を介した細胞間mRNA輸送」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 114 (46): E9873 – E9882 . Bibcode :2017PNAS..114E9873H. doi : 10.1073/pnas.1706365114 . PMC 5699038. PMID  29078295 .  
  23. ^ Haimovich G, Dasgupta S, Gerst JE (2021年2月). 「トンネルナノチューブを介したRNA輸送」 .生化学会誌. 49 (1): 145– 160. doi :10.1042/BST20200113. PMID  33367488. S2CID  229689880.
  24. ^ Irastortza-Olaziregi M, Amster-Choder O (2021). 「原核生物における転写・翻訳の結合：新たな驚きを伴う古いカップル」. Frontiers in Microbiology . 11 624830. doi : 10.3389/fmicb.2020.624830 . PMC 7858274. PMID  33552035 . 
  25. ^ Lin CY, Beattie A, Baradaran B, Dray E, Duijf PH (2018年9月). 「細胞周期制御と細胞ストレスに起因する乳管癌におけるEEF1A1の矛盾したmRNAおよびタンパク質発現」. Scientific Reports . 8 (1) 13904. Bibcode :2018NatSR...813904L. doi :10.1038/s41598-018-32272-x. PMC 6141510. PMID 30224719  . 
  26. ^ Shabalina SA, Ogurtsov AY, Spiridonov NA (2006). 「遺伝暗号によって形成されるmRNA二次構造の周期的パターン」. Nucleic Acids Research . 34 (8): 2428– 2437. doi :10.1093/nar/gkl287. PMC 1458515. PMID  16682450 . 
  27. ^ Katz L, Burge CB (2003年9月). 「細菌遺伝子のコーディング領域における局所RNA二次構造の広範な選択」. Genome Research . 13 (9): 2042– 2051. doi :10.1101/gr.1257503. PMC 403678. PMID  12952875 . 
  28. ^ Lu YF, Mauger DM, Goldstein DB, Urban TJ, Weeks KM, Bradrick SS (2015年11月). 「IFNL3 mRNA構造は、C型肝炎ウイルスのクリアランスに関連する機能的非コード多型によって再構築される」. Scientific Reports . 5 16037. Bibcode :2015NatSR...516037L. doi :10.1038/srep16037. PMC 4631997. PMID  26531896 . 
  29. ^ ab Kozak M (1983年3月). 「原核生物、真核生物、および細胞小器官におけるタンパク質合成開始の比較」. Microbiological Reviews . 47 (1): 1– 45. doi :10.1128/MMBR.47.1.1-45.1983. PMC 281560. PMID 6343825  .  
  30. ^ Niehrs C, Pollet N (1999年12月). 「真核生物における共発現グループ」. Nature . 402 (6761): 483– 487. Bibcode :1999Natur.402..483N. doi :10.1038/990025. PMID  10591207. S2CID  4349134.
  31. ^ Mercer TR, Neph S, Dinger ME, Crawford J, Smith MA, Shearwood AM, Haugen E, Bracken CP, Rackham O, Stamatoyannopoulos JA , Filipovska A, Mattick JS (2011年8月). 「ヒトミトコンドリアトランスクリプトーム」. Cell . 146 (4): 645– 658. doi :10.1016/j.cell.2011.06.051. PMC 3160626. PMID  21854988 . 
  32. ^ Wells SE, Hillner PE, Vale RD, Sachs AB (1998年7月). 「真核生物翻訳開始因子によるmRNAの環状化」. Molecular Cell . 2 (1): 135– 140. CiteSeerX 10.1.1.320.5704 . doi :10.1016/S1097-2765(00)80122-7. PMID  9702200. 
  33. ^ López-Lastra M, Rivas A, Barría MI (2005). 「真核生物におけるタンパク質合成：キャップ非依存性翻訳開始の生物学的意義の高まり」.生物学研究. 38 ( 2–3 ): 121–146 . doi : 10.4067/S0716-97602005000200003 . hdl : 10533/176032 . PMID  16238092.
  34. ^ Zhang X, Liang Z, Wang C, Shen Z, Sun S, Gong C, Hu X (2022). 「ウイルスの環状RNAとウイルス-宿主相互作用におけるその役割」. Frontiers in Immunology . 13 939768. doi : 10.3389/fimmu.2022.939768 . PMC 9247149. PMID  35784275 . 
  35. ^ Lewin B , Krebs JE, Kilpatrick ST, Goldstein ES編 (2011). Lewinの遺伝子X（第10版）. サドベリー, マサチューセッツ州: Jones and Bartlett. ISBN 9780763766320. OCLC  456641931。
  36. ^ Yu J, Russell JE (2001年9月). 「ヒトβグロビンmRNAの高い安定性を媒介するmRNP複合体の構造および機能解析」. Molecular and Cellular Biology . 21 (17): 5879– 5888. doi :10.1128/mcb.21.17.5879-5888.2001. PMC 87307. PMID 11486027  . 
  37. ^ Deana A, Celesnik H, Belasco JG (2008年1月). 「細菌性酵素RppH は5'ピロリン酸除去によってメッセンジャーRNAの分解を促進する」Nature 451 (7176): 355– 358. Bibcode :2008Natur.451..355D. doi :10.1038/nature06475. PMID  18202662. S2CID  4321451.
  38. ^ Parker R, Sheth U (2007年3月). 「PボディとmRNAの翻訳および分解の制御」. Molecular Cell . 25 (5): 635– 646. doi : 10.1016/j.molcel.2007.02.011 . PMID  17349952.
  39. ^ Chattopadhyay S, Garcia Martinez J, Haimovich G, Fischer J, Khwaja A, Barkai O, Chuartzman SG, Schuldiner M, Elran R, Rosenberg M, Urim S, Deshmukh S, Bohnsack K, Bohnsack M, Perez Ortin J, Choder M (2022年11月). 「RNA制御によるmRNA崩壊因子の核質輸送は、mRNA合成と新規mRNA崩壊経路を制御する」. Nature Communications . 13(1): 7184 (1) 7184. Bibcode :2022NatCo..13.7184C. doi : 10.1038/s41467-022-34417-z . PMC 9684461. PMID  36418294 . 
  40. ^ Chen CY, Gherzi R, Ong SE, Chan EL, Raijmakers R, Pruijn GJ, Stoecklin G, Moroni C, Mann M, Karin M (2001年11月). 「AU結合タンパク質はエクソソームをリクルートし、ARE含有mRNAを分解する」. Cell . 107 (4): 451– 464. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00578-5 . PMID  11719186. S2CID  14817671.
  41. ^ Fenger-Grøn M, Fillman C, Norrild B, Lykke-Andersen J (2005年12月). 「複数のプロセッシング因子とARE結合タンパク質TTPがmRNAのデキャッピングを活性化する」. Molecular Cell . 20 (6): 905– 915. doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.031 . PMID  16364915.
  42. ^ Shaw G, Kamen R (1986年8月). 「GM-CSF mRNAの3'非翻訳領域から保存されたAU配列は選択的なmRNA分解を媒介する」. Cell . 46 (5): 659– 667. doi :10.1016/0092-8674(86)90341-7. PMID  3488815. S2CID  40332253.
  43. ^ Chen CY, Shyu AB (1995年11月). 「AUリッチエレメント：mRNA分解における特性と重要性」. Trends in Biochemical Sciences 20 ( 11): 465– 470. doi :10.1016/S0968-0004(00)89102-1. PMID  8578590.
  44. ^ Isken O, Maquat LE (2007年8月). 「真核生物mRNAの品質管理：異常なmRNA機能から細胞を守る」. Genes & Development . 21 (15): 1833– 1856. doi : 10.1101/gad.1566807 . PMID  17671086.
  45. ^ Obbard DJ, Gordon KH, Buck AH, Jiggins FM (2009年1月). 「ウイルスおよび転移因子に対する防御としてのRNAiの進化」. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 364 (1513): 99– 115. doi :10.1098/rstb.2008.0168. PMC 2592633. PMID 18926973  . 
  46. ^ ロバート・E・ファレル・ジュニア著『RNAメソドロジー』第5版、アカデミック・プレス、2017年
  47. ^ Brennecke J, Stark A, Russell RB, Cohen SM (2005年3月). 「マイクロRNA標的認識の原理」. PLOS Biology . 3 (3): e85. doi : 10.1371/journal.pbio.0030085 . PMC 1043860. PMID  15723116 . 
  48. ^ 本庶 佑、マイケル・レス、アンドレアス・ラドブルッフ、フレデリック・アルト. B細胞の分子生物学、第2版. アカデミック・プレス、2014年（「マイクロRNAに関する最新研究」を含む）
  49. ^ Eulalio A、Huntzinger E、Nishihara T、Rehwinkel J、Fauser M、Izaurralde E (2009 年 1 月)。 「脱アデニル化は miRNA 調節の広範囲にわたる影響です。」RNA。15 (1): 21–32 .土井:10.1261/rna.1399509。PMC 2612776。PMID  19029310。 
  50. ^ ab Hajj KA, Whitehead KA (2017年9月12日). 「翻訳ツール：治療用mRNA送達のための非ウイルス性材料」. Nature Reviews Materials . 2 (10) 17056. Bibcode :2017NatRM...217056H. doi : 10.1038/natrevmats.2017.56 .
  51. ^ ab Gousseinov E, Kozlov M, Scanlan C (2015年9月15日). 「RNAベースの治療薬とワクチン」.遺伝子工学ニュース.
  52. ^ Kaczmarek JC, Kowalski PS, Anderson DG (2017年6月). 「RNA治療薬の送達における進歩：概念から臨床現実へ」. Genome Medicine . 9 (1) 60. doi : 10.1186/s13073-017-0450-0 . PMC 5485616. PMID  28655327 . 
  53. ^ Schlake T, Thess A, Fotin-Mleczek M, Kallen KJ (2012年11月). 「mRNAワクチン技術の開発」. RNA Biology . 9 (11): 1319–30 . doi :10.4161/rna.22269. PMC 3597572. PMID  23064118 . 
  54. ^ Haridi R (2021年4月23日). 「mRNA革命：COVID-19が実験的技術にもたらした急速な進展」. New Atlas . 2021年4月26日閲覧。
  55. ^ Kowalska J、Wypijewska del Nogal A、Darzynkiewicz ZM、Buck J、Nicola C、Kuhn AN、Lukaszewicz M、Zuberek J、Strenkowska M、Ziemniak M、Maciejczyk M、Bojarska E、Rhoads RE、Darzynkiewicz E、Sahin U、Jemielity J (2014)、 「mRNA ベースの治療法 – 新しいクラスの薬剤の開発」、Nature Reviews Drug Discovery、vol. 13、いいえ。10、759 ～ 780ページ 、土井: 10.1093/nar/gku757、PMC 4176373、PMID  25150148 
  56. ^ Barbier AJ, Jiang AY, Zhang P, Wooster R, Anderson DG (2022年6月). 「mRNAワクチンと免疫療法の臨床的進歩」. Nature Biotechnology . 40 (6): 840– 854. doi : 10.1038/s41587-022-01294-2 . PMID  35534554. S2CID  248667843.
  57. ^ 「2023年ノーベル生理学・医学賞」NobelPrize.org . 2023年10月3日閲覧。
  58. ^ 「ハンガリーと米国の科学者、COVID-19ワクチンの発見でノーベル賞を受賞」ロイター2023年10月2日 2023年10月3日閲覧。
  59. ^ 「2023年ノーベル生理学・医学賞」NobelPrize.org . 2023年10月3日閲覧。
  60. ^ Golinski SR, Soriano K, Briegel AC, Burke MC, Yu TW, Nakayama T, Hu R, Smith RS (2024年10月24日). 「重症小児てんかんおよび早期死亡に関連する出生前濃縮カリウムチャネルを標的とした遺伝子治療」bioRxiv 10.1101/2024.10.24.620125 . 
  61. ^ モノッド J、パッペンハイマー AM、コーエン-バジール G (1952)。 「β-ガラクトシダーゼの生合成の研究、大腸菌の研究、クロワッサンスの研究」。Biochimica et Biophysica Acta (フランス語)。9 (6): 648–660。土井:10.1016/0006-3002(52)90227-8。PMID  13032175。
  62. ^ Pardee AB (1954年5月). 「核酸前駆体とタンパク質合成」.米国科学アカデミー紀要. 40 (5): 263– 270. Bibcode :1954PNAS...40..263P. doi : 10.1073/pnas.40.5.263 . PMC 534118. PMID  16589470 . 
  63. ^ Hershey AD, Dixon J, Chase M (1953年7月). 「バクテリオファージT2に感染した細菌における核酸の経済性。I. プリンおよびピリミジン組成」. The Journal of General Physiology . 36 (6): 777– 789. doi :10.1085/jgp.36.6.777. PMC 2147416. PMID  13069681 . 
  64. ^ abc Cobb M (2015年6月29日). 「メッセンジャーRNAを発見したのは誰か？」Current Biology . 25 (13): R526 – R532 . Bibcode :2015CBio...25.R526C. doi : 10.1016/j.cub.2015.05.032 . PMID  26126273.

さらに読む

  • Alsaweed M, Lai CT, Hartmann PE, Geddes DT, Kakulas F (2016年2月). 「ヒト乳中のmiRNAは主に乳腺に由来し、分画された乳に特有のmiRNAプロファイルをもたらす」. Scientific Reports . 6 (1) 20680. Bibcode :2016NatSR...620680A. doi :10.1038/srep20680. PMC 4745068.  PMID 26854194  .
  • Lillycrop KA , Burdge GC (2012年10月). 「早期の栄養と長期的な健康を結びつけるエピジェネティックメカニズム」.ベストプラクティス＆リサーチ. 臨床内分泌学・代謝学. 26 (5): 667– 676. doi :10.1016/j.beem.2012.03.009. PMID  22980048.
  • Melnik BC, Kakulas F, Geddes DT, Hartmann PE, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L, Schmitz G (2016年6月21日). 「牛乳中のmiRNA：単純な栄養素か、それとも全身の機能調節因子か？」. Nutrition & Metabolism . 13 (1) 42. doi : 10.1186/s12986-016-0101-2 . PMC  4915038. PMID  27330539 .
  • Vickers MH (2014年6月). 「幼少期の栄養、エピジェネティクス、そして晩年の疾患プログラミング」. Nutrients . 6 (6): 2165–2178 . doi : 10.3390/nu6062165 . PMC  4073141. PMID  24892374 .
  • Zhou Q, Li M, Wang X, Li Q, Wang T, Zhu Q, Zhou X, Wang X, Gao X, Li X (2012). 「免疫関連マイクロRNAは母乳エクソソーム中に豊富に存在する」. International Journal of Biological Sciences . 8 (1): 118– 123. doi :10.7150/ijbs.8.118. PMC 3248653.  PMID 22211110  .
  • Krause W (2023). 「mRNA — COVID-19治療から癌免疫療法まで」. Biomedicines . 11 (2): 308. doi : 10.3390/biomedicines11020308 . PMC  9953480. PMID  36830845 .
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  • RNAiアトラス：RNAiライブラリとそのターゲット解析結果のデータベース
  • miRSearch 2012年12月4日アーカイブWayback Machine : mRNAを標的とするマイクロRNAを見つけるツール
  • mRNAはどのようにコード化されるのか？: YouTube動画
  • mRNAとは？: theconversation.com