ヌクレオシド修飾メッセンジャーRNA（modRNA ）は、一部のヌクレオシドを他の天然修飾ヌクレオシドまたは合成ヌクレオシド類似体に置換した合成メッセンジャーRNA （mRNA）です。[1] modRNAは、特定の細胞において目的のタンパク質の産生を誘導するために使用されます。重要な用途の一つとしてmRNAワクチンの開発があり、最初に承認されたのはCOVID-19ワクチン（ ComirnatyやSpikevaxなど）です。

背景

リボソーム（緑色で表示）は、 mRNA（ヌクレオチドのリボンで表示）にコード化されたタンパク質（ここではアミノ酸を表すビーズの列で表示）を生成します。このタンパク質は、細胞内の炎症を軽減するために変更される可能性があります。

mRNAは、デオキシリボ核酸（DNA）テンプレートに従ってヌクレオチド構成要素からリボ核酸（RNA）鎖を合成することによって生成され、このプロセスは転写と呼ばれます。[2] RNAポリメラーゼに提供される構成要素に、標準的なアデノシン、シチジン、グアノシン、ウリジンヌクレオシドではなく、擬似ウリジンなどの非標準ヌクレオシドが含まれている場合、結果として得られるmRNAはヌクレオシド修飾mRNAと呼ばれます。[3]

タンパク質の生産はmRNA上のリボソームの組み立てから始まり、mRNAは翻訳と呼ばれるタンパク質生合成の過程で遺伝コードに基づいてアミノ酸配列を指定することにより、タンパク質合成の青写真として機能します。[4]

概要

細胞が通常産生しないタンパク質を産生させるには、転写を回避して異種mRNAを細胞質に導入することが可能です。言い換えれば、外来タンパク質の設計図を細胞内に「密輸」するのです。しかし、この目的を達成するには、外来mRNAの侵入と翻訳を阻害する細胞系を迂回する必要があります。保護されていないmRNAを分解するリボヌクレアーゼ（RNaseとも呼ばれる）と呼ばれる酵素が、ほぼ普遍的に存在します。 [5]また、エンドソーム膜に存在する自然免疫受容体であるToll様受容体（TLR）7やTLR8など、外来mRNAに対する細胞内バリアも存在します。TLR7やTLR8のようなRNAセンサーは、細胞内のタンパク質合成を劇的に減少させ、インターフェロンやTNF-αなどのサイトカインの放出を誘導し、十分な強度になるとプログラム細胞死を引き起こします。[6]

外因性RNAの炎症性性質は、mRNA中のヌクレオシドを修飾することによって隠すことができます。[7]例えば、ウリジンは、擬似ウリジン（Ψ）やN1-メチル擬似ウリジン（m1Ψ）などの類似のヌクレオシドに置換することができ、[8]シトシンは5-メチルシトシンに置換することができます。[9]擬似ウリジンや5-メチルシトシンなど、これらの一部は真核生物に自然に存在しますが、[10] m1Ψは古細菌に自然に存在します。[11]これらの修飾ヌクレオシドを含めると、mRNAの二次構造 が変化し、効果的な翻訳を可能にしながら、自然免疫系による認識を低下させることができます。[9]

非翻訳領域の重要性

通常のmRNAは、実際のタンパク質のアミノ酸をコードしない領域で始まり、終わります。mRNA鎖の5'末端と3'末端にあるこれらの配列は、非翻訳領域（UTR）と呼ばれます。鎖末端にある2つのUTRは、mRNAだけでなくmodRNAの安定性、そして翻訳効率、すなわちタンパク質の産生量にも不可欠です。modRNAの合成中に適切なUTRを選択することにより、標的細胞における標的タンパク質の産生を最適化することができます。[5] [12]

配達

細胞によるRNAとmodRNAの取り込みの比較

modRNAを特定の標的細胞に導入するには、様々な困難が伴う。まず、modRNAはリボヌクレアーゼから保護されなければならない。[5]これは、例えば、modRNAをリポソームで包むことで実現できる。このような「パッケージング」は、modRNAが標的細胞に確実に吸収されるようにするのにも役立つ。これは、例えばワクチンに使用する際に有用である。なぜなら、ナノ粒子は樹状細胞とマクロファージに取り込まれるからであり、どちらも免疫系の活性化に重要な役割を果たすからである。[13]

さらに、適用されたmodRNAを特定の体細胞に導入することが望ましい場合もあります。例えば、心筋細胞の増殖を刺激したい場合などがこれに該当します。この場合、パッケージ化されたmodRNAを冠動脈などの動脈に直接注入することができます。[14]

アプリケーション

重要な応用分野はmRNA ワクチンです。

ウリジンを擬似ウリジンに置き換えて自然免疫を回避するという手法は、2005年にカリコとワイスマンによって初めて開発されました。[15] [16]彼らはこの研究により、2023年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[17]

2011年にコーマンらの研究チームが致死性肺疾患のマウスモデルでヌクレオシド修飾mRNAの救命効果を実証し、もう一つの画期的な成果が達成された。[18]

N1-メチルプソイドウリジンは、 2017～2018年にジカウイルス[19]、[20]、[21]、 HIV-1 [21] 、[21] 、インフルエンザ[21]、エボラウイルス[22]に対するワクチン試験に使用された。[23] :  5 

ヒトへの使用が最初に承認されたのは、SARS-CoV-2に対するCOVID-19ワクチンであった。[24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] modRNAを使用したCOVID-19ワクチンの例としては、 BioNTech / Pfizerの協力により開発されたワクチン（BNT162b2）やModerna社によって開発されたワクチン（mRNA-1273）などがある。[31] [32] [33]しかし、Curevac社が開発したゾレシメランワクチンは、修飾されていないmRNAを使用しており、 [34]代わりにコドンの最適化によってウリジンの存在を最小限に抑えている。しかし、このワクチンの効果は低い。[35] [16]

modRNAの他の用途としては、損傷した心筋組織の再生[36] [37] 、酵素補充ツール[38]、癌治療[39] [40]などが考えられる。

参考文献

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さらに読む

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Scholia には、ヌクレオシド修飾メッセンジャー RNA (Q103194381) のプロファイルがあります。
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