3つの主要な非翻訳領域
細胞内の情報の流れ。DNAはまずRNAに転写され、その後タンパク質に翻訳されます。（分子生物学のセントラルドグマを参照。）
mRNA構造。ヒトmRNAのスケールにほぼ相当。3'UTRの長さの中央値は700ヌクレオチド。

分子遺伝学において、3' UTR（スリープライム非翻訳領域）は、メッセンジャーRNA （mRNA）のうち、翻訳終結コドンの直後に位置する領域である。3' UTRには、転写後に遺伝子発現に影響を与える調節領域が含まれることが多い。   

遺伝子発現の過程では、mRNA分子がDNA配列から転写され、その後タンパク質に翻訳される。mRNA分子のいくつかの領域は、 5'キャップ、5'非翻訳領域、3'非翻訳領域およびポリ(A)テールを含めてタンパク質に翻訳されない。3'非翻訳領域内の調節領域は、 mRNAのポリアデニル化、翻訳効率、局在および安定性に影響を与える可能性がある。[ 1 ] [ 2 ] 3' UTRには、調節タンパク質とマイクロRNA (miRNA)の両方の結合部位がある。miRNAは3' UTR内の特定の部位に結合することで、翻訳を阻害するか転写産物を直接分解することにより、さまざまなmRNAの遺伝子発現を低下させることができる。3' UTRには、リプレッサータンパク質に結合してmRNAの発現を阻害する サイレンサー領域もある。   

多くの3′  UTRには、AUリッチエレメント（ARE）が含まれています。タンパク質はAREに結合し、転写産物の安定性や分解速度に局所的に影響を与えたり、翻訳開始に影響を与えたりします。さらに、3′ UTRには、mRNA転写産物の末端にポリ(A)テール と呼ばれる数百個のアデニン残基を付加するAAUAAA配列が含まれています。ポリ(A)結合タンパク質（PABP）はこのテールに結合し、mRNAの翻訳、安定性、および輸送の制御に寄与します。例えば、ポリ(A)テールに結合したPABPは、転写産物の5′末端に関連するタンパク質と相互作用し、mRNAの環状化を引き起こし、翻訳を促進します。

3′  UTRには、タンパク質を誘引してmRNAを細胞骨格に結合させたり、細胞核との間で輸送したり、その他の局在化を行う配列も含まれることがあります。3′ UTR内の配列に加えて、その長さや二次構造 といった物理的特性も翻訳制御に寄与しています。これらの多様な遺伝子制御機構により、適切な遺伝子が適切な細胞で適切なタイミングで発現することが保証されます。

身体的特徴

mRNAの3′  UTRには、その領域の物理的特性によって制御される非常に多様な調節機能がある。その1つが3′  UTRの長さで、哺乳類ゲノムではかなりのバリエーションがある。mRNA転写産物のこの領域は、60ヌクレオチドから約4000ヌクレオチドまでの範囲である。 [ 3 ]平均して、 ヒトの3′ UTRの長さは約800ヌクレオチドであるが、5′ UTRの平均長は わずか約200ヌクレオチドである。[ 4 ] 3′ UTRの長さが 重要なのは、3′  UTRが長いほど遺伝子発現レベルが低くなるためである。この現象の1つの説明として、領域が長いほど、翻訳を阻害する能力を持つmiRNA結合部位をより多く持つ可能性が高いということが考えられる。長さに加えて、ヌクレオチド構成も5′ UTRと3′  UTRでは大きく異なる。温血脊椎動物の5’ UTRにおけるG+C含有率は平均約60%であるのに対し、3’ UTRではわずか45%です。これは重要な点です。なぜなら、5’ UTRと3’ UTRのG+C含有率とそれぞれの長さの間には逆相関が観察されているからです。GC含有量の少ないUTRは、GC含有量の多いゲノム領域に位置するUTRよりも長くなる傾向があります。[ 4 ]   

3′ UTR内の配列は 、mRNA転写産物を分解または安定化する能力も有する。転写産物の安定性を制御する改変により、翻訳速度を変化させることなく遺伝子の発現を迅速に制御することができる。mRNA 転写産物を不安定化させるのに役立つ3′ UTR内の要素の1つのグループは、AUリッチ要素（ARE）である。これらの要素のサイズは50から150塩基対の範囲であり、一般的にペンタヌクレオチドAUUUAの複数のコピーを含む。初期の研究では、AREの配列は変化し、モチーフの数と配置が異なる3つの主要なクラスに分類されることが示された。[ 1 ] 5′ UTRと3′  UTRの両方に存在するもう1つの要素セットは、鉄応答要素（IRE）である。IREは、細胞の鉄代謝に関与するタンパク質をコードするmRNAの非翻訳領域内のステムループ構造である。この要素を含むmRNA転写産物は、特定のタンパク質の結合と細胞内鉄濃度に応じて分解または安定化される。[ 3 ]

RNA分子のステムループ構造

3′  UTRには、転写産物自体または翻訳産物への追加を知らせる配列も含まれています。たとえば、3′  UTRには、ポリ(A)テールの追加を知らせる2つの異なるポリアデニル化シグナルが存在します。これらのシグナルは、約250塩基対の定義された長さでポリ(A)テールの合成を開始します。[ 1 ]使用される主要なシグナルは、3′ UTRの末端近くに位置するAAUAAA配列を持つ核ポリアデニル化 シグナル (PAS)です。[ 3 ]ただし、発生初期には細胞質ポリアデニル化が代わりに起こり、母性mRNAの翻訳活性化を調節します。このプロセスを制御する要素はCPEと呼ばれ、AUに富み、3′  UTRにも存在します。CPEは一般にUUUUUUAUの構造を持ち、通常、核PASから100塩基対以内にあります。[ 3 ] 3′  UTRによってシグナル伝達されるもう一つの特異的な付加は、セレノタンパク質をコードするmRNAのUGAコドンへのセレノシステイン挿入である。通常、UGAコドンは翻訳終結をコードしているが、この場合にはセレノシステイン挿入配列（SECIS）と呼ばれる保存されたステムループ構造が、代わりにセレノシステインを挿入する。[ 4 ]

遺伝子発現における役割

3'非翻訳領域は、mRNAの局在、安定性、輸送、翻訳効率に影響を与えることで、遺伝子発現において重要な役割を果たします。3'非翻訳領域には、マイクロRNA応答配列（MRE）、AUリッチエレメント（ARE）、ポリAテールなど、遺伝子発現に関与する様々な配列が含まれています。さらに、3'非 翻訳領域の構造的特徴や、選択的ポリアデニル化の利用も、遺伝子発現において重要な役割を果たします。

遺伝子制御におけるmiRNAの役割

マイクロRNA応答要素

3′  UTRには、miRNAが結合する配列であるマイクロRNA応答配列（MRE）が含まれることがよくあります。miRNAは、mRNA転写産物に結合してその発現を調節する能力を持つ、短い非コードRNA分子です。miRNAのメカニズムの一つとして、miRNAの5′シード配列がmRNAの3′ UTR内のMREと部分的に塩基 対合し、この結合によって翻訳抑制が引き起こされます。

AUに富む元素

 3′ UTRにはMREに加えて、 50～150 bpの長さでAUUUA配列の多くのコピーが含まれることが多いAUリッチエレメント（ARE）も含まれています。ARE結合タンパク質（ARE-BP）は、組織の種類、細胞の種類、タイミング、細胞の局在、環境に依存した方法でAUリッチエレメントに結合します。さまざまな細胞内および細胞外シグナルに応答して、ARE-BPはmRNAの分解を促進したり、mRNAの安定性に影響を与えたり、翻訳を活性化したりすることができます。この遺伝子調節機構は、細胞の成長、細胞分化、および外部刺激への適応に関与しています。したがって、サイトカイン、成長因子、腫瘍抑制因子、プロトオンコゲン、サイクリン、酵素、転写因子、受容体、膜タンパク質をコードする転写産物に作用します。[ 1 ]

ポリ(A)テール

mRNA 転写物の環状化は、5' キャップおよびポリ (A) テールと相互作用するタンパク質によって媒介されます。

ポリ(A)テールには、ポリ(A)結合タンパク質 (PABP) の結合部位が含まれています。これらのタンパク質は他の因子と連携して、mRNAの輸出、安定性、分解、翻訳に影響を及ぼします。ポリ(A)テールに結合したPABPは、mRNAの5′キャップに結合する翻訳開始因子などのタンパク質と相互作用することもあります。この相互作用により転写産物が環状化され、翻訳開始が促進されます。さらに、リボソームの再利用が促進されるため、効率的な翻訳が可能になります。[ 1 ] [ 2 ]ポリ(A)テールの存在は通常、翻訳の開始に役立ちますが、ポリ(A)テールが欠如または除去されると、多くの場合、エキソヌクレアーゼによるmRNAの分解が起こります。ポリアデニル化自体は、 転写産物の3′ UTR内の配列によって制御されます。これらの配列には、ポリアデニル化の活性化と抑制の両方に寄与するウリジンに富む配列である細胞質ポリアデニル化要素 (CPE) が含まれます。 CPE結合タンパク質（CPEB）は、様々な反応を引き起こすために、他の様々なタンパク質と組み合わせてCPEに結合します。[ 2 ]

構造特性

3′ UTRを構成する配列は 遺伝子発現に大きく寄与するが、3′ UTRの構造的特徴 も大きな役割を果たしている。一般的に、3′  UTRが長いほど、翻訳阻害に関与するmiRNAやタンパク質結合部位が多く含まれるため、発現率が低下する。[ 1 ] [ 2 ] [ 5 ]ヒトの 転写産物は、他の哺乳類の3′ UTRの平均2倍の長さの3′ UTRを有する 。この傾向は、ヒトの遺伝子調節に関わる複雑性の高さを反映している。長さに加えて、3′非翻訳領域の二次構造にも調節機能がある。タンパク質因子は、この領域が様々な二次構造に折り畳まれるのを助けたり、妨げたりすることができる。最も一般的な構造はステムループであり、これは転写産物の発現に影響を与えるRNA結合タンパク質や非コードRNAの足場となる。[ 1 ]

代替ポリアデニル化により、異なる3′  UTRを持つ転写産物が生成される

代替ポリアデニル化

3′ UTRの構造に関わるもう一つのメカニズムは 、選択的ポリアデニル化（APA）と呼ばれ、3′ UTRのみが異なるmRNAアイソフォームを生成します。このメカニズムは、同じタンパク質を異なる量と場所で発現させる手段を提供するため、複雑な生物 にとって特に有用です。ヒト遺伝子の約半数がこのメカニズムを利用しています。APAは、複数のポリアデニル化部位または相互に排他的な末端エクソンの存在によって生じる可能性があります。APAはタンパク質とmiRNAの結合部位の存在に影響を与えるため、mRNA転写産物の安定性、細胞質への輸送、翻訳効率に影響を与え、mRNA転写産物の異なる発現を引き起こす可能性があります。[ 1 ] [ 5 ] [ 6 ]

研究方法

科学者は、3′ UTRの複雑な構造と機能を研究するために、さまざまな方法を使用しています 。 mRNA内の特定の3′  UTRが組織内に存在することが示されている場合でも、3′ UTRの完全な機能性を理解するには、局在、機能的半減期、翻訳効率、およびトランスアクティングエレメントの影響を決定する必要があります 。[ 7 ]主に配列分析による計算的アプローチでは、ヒト3′ UTRの約5～8%にAREが存在し 、ヒト3′ UTRの最大60%以上に1つ以上のmiRNAターゲットが存在することが示されています 。 ソフトウェアは、ゲノム内のさまざまな3′ UTR間の類似点を見つけるために、数百万の配列を一度に迅速に比較できます 。 特定のRNA結合タンパク質に関連する配列を定義するために、実験的アプローチが使用されており、具体的には、配列決定および架橋技術の最近の改良により、転写産物内のタンパク質結合部位の詳細なマッピングが可能になりました。[ 8 ]終止コドン、ポリアデニル化シグナル、または3′  UTRの二次構造に影響を与えるような部位特異的変異を誘導することで、変異領域がどのように翻訳調節異常や疾患を引き起こすかを示すことができる。[ 9 ]このような転写産物全体の方法は、3′ UTR内の既知のシスエレメントとトランス調節因子の理解に役立つはずである 。

病気

3′  UTR内のさまざまな変異によって引き起こされる疾患

3′  UTR変異は、1つの変化が多くの遺伝子の発現変化の原因となる可能性があるため、非常に重大な結果をもたらす可能性があります。転写的には、変異は物理的に連鎖している対立遺伝子と遺伝子にのみ影響を及ぼします。しかし、3′  UTR結合タンパク質はmRNAの処理と核外輸送にも機能するため、変異は他の無関係な遺伝子にも影響を及ぼす可能性があります。[ 9 ] AUに富む領域の変異によるARE結合タンパク質（AUBP）の制御不全は、腫瘍形成（がん）、造血器悪性腫瘍、白血病誘発、発達遅延/自閉症スペクトラム障害などの疾患につながる可能性があります。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]筋強直性ジストロフィータンパク質キナーゼ （DMPK）遺伝子の3′ UTRにおけるトリヌクレオチド（CTG）リピート数の拡大は、筋強直性ジストロフィーを引き起こします。[ 7 ]フクチンタンパク質の3′ UTR内の3キロベースのタンデムリピート配列の逆位転位は、福山型先天性筋ジストロフィーに関連している。[ 7 ] 3′ UTRの要素は、ヒトの急性骨髄性白血病、α-サラセミア、神経芽細胞腫、角質症、無虹彩症、IPEX症候群、先天性心疾患にも関連していることが分かっている。[ 9 ] UTRを介した疾患がいくつか特定されていることは、まだ発見されていない無数の関連性を暗示しているに過ぎない。   

今後の展開

 3′ UTRに関する現在の理解にもかかわらず、それらは依然として相対的な謎に包まれています。mRNAは通常、複数の重複する制御要素を含むため、各3′  UTR要素の正体と機能を特定することはしばしば困難であり、ましてやこれらの部位に結合する可能性のある制御因子を特定することは困難です。さらに、各3′ UTRには、 多くの代替的なAUリッチ要素とポリアデニル化シグナルが含まれています。これらのシスおよびトランス作用要素は、miRNAとともに、単一のmRNA内で事実上無限の範囲の制御の可能性を提供します。[ 7 ]ディープシーケンシングに基づくリボソームプロファイリングの利用拡大による今後の研究では、より多くの制御の微妙な点、新しい制御要素、およびAUBPが明らかになるでしょう。[ 1 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c d e f g h i Barrett, Lucy W.; Fletcher, Sue; Wilton, Steve D. (2012年11月). 「真核生物における非翻訳遺伝子領域およびその他の非コード領域による遺伝子発現の制御」 . Cellular and Molecular Life Sciences . 69 (21): 3613– 3634. doi : 10.1007/s00018-012-0990-9 . PMC  3474909. PMID  22538991 .
  2. ^ a b c d Pichon, Xavier; Wilson, Lindsay A.; Stoneley, Mark; Bastide, Amandine; King, Helen A.; Somers, Joanna; Willis, Anne E. (2012). 「RNA結合タンパク質／RNAエレメント相互作用と翻訳制御」 . Current Protein & Peptide Science . 13 (4): 294– 304. doi : 10.2174/138920312801619475 . PMC 3431537. PMID 22708490 .  
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  4. ^ a b c Mignone, Flavio; Pesole, Graziano (2011年8月15日). 「mRNA非翻訳領域（UTR）」. eLS . doi : 10.1002/9780470015902.a0005009.pub2 . ISBN 978-0470016176。
  5. ^ a bディ・ジャンマルティーノ、ダフネ・カンピグリ;西田健成マンリー、ジェームス L. (2011 年 9 月)。「代替ポリアデニル化のメカニズムと結果」。分子細胞。43 (6): 853–866。土井: 10.1016/j.molcel.2011.08.017。PMC 3194005。PMID 21925375。  
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  7. ^ a b c d Conne, Béatrice; Stutz, André; Vassalli, Jean-Dominique (2000年6月). 「メッセンジャーRNAの3′非翻訳領域：病理における分子的『ホットスポット』か？」Nature Medicine . 6 (6): 637– 641. doi : 10.1038/76211 . PMID 10835679 . S2CID 7718209 .  
  8. ^ Zhao, W.; Blagev, D.; Pollack, JL; Erle, DJ (2011年5月1日). 「mRNA 3′非翻訳領域の体系的理解に向けて」. Proceedings of the American Thoracic Society . 8 (2): 163– 166. doi : 10.1513/pats.201007-054MS . PMC 3131834. PMID 21543795 .  
  9. ^ a b c Chatterjee, Sangeeta; Pal, Jayanta K. (2009年5月). 「ヒト疾患におけるmRNAの5′-および3′-非翻訳領域の役割」 . Biology of the Cell . 101 (5): 251– 262. doi : 10.1042/BC20080104 . PMID 19275763. S2CID 22689654 .  
  10. ^ Baou, Maria; Norton, John D.; Murphy, John J. (2011年11月24日). 「造血および白血病誘発におけるAUリッチRNA結合タンパク質」 . Blood . 118 (22): 5732– 5740. doi : 10.1182/blood-2011-07-347237 . PMID 21917750 . 
  11. ^ Khabar, Khalid SA (2010年5月22日). 「慢性炎症と癌における転写後制御：AUリッチエレメントに焦点を当てて」 .細胞および分子生命科学. 67 (17): 2937– 2955. doi : 10.1007/s00018-010-0383-x . PMC 2921490. PMID 20495997 .  
  12. ^ Suhl, Joshua A.; Muddashetty, Ravi S.; Anderson, Bart R.; Ifrim, Marius F.; Visootsak, Jeannie; Bassell, Gary J.; Warren, Stephen T. (2015年11月24日). 「FMR1の3′非翻訳領域変異は、RNA結合タンパク質HuRへの結合を阻害することで、神経活動依存性のFMRP翻訳を阻害する」 . Proceedings of the National Academy of Sciences . 112 (47): E6553– E6561. Bibcode : 2015PNAS..112E6553S . doi : 10.1073 / pnas.1514260112 . PMC 4664359. PMID 26554012 .  

さらに読む

  • Mazumder, Barsanjit; Seshadri, Vasudevan; Fox, Paul L (2003年2月). 「3' UTRによる翻訳制御：目的が手段を特定する」. Trends in Biochemical Sciences . 28 (2): 91– 98. doi : 10.1016/S0968-0004(03)00002-1 . PMID  12575997 .

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