5α-還元酵素

3-オキソ-5α-ステロイド-4-脱水素酵素
NADPHおよびモノオレインと複合体を形成した細菌SDR5A PDB : 7C83
識別番号
EC番号1.3.1.22
CAS番号9036-43-5
データベース
IntEnzIntEnzビュー
ブレンダブレンダエントリ
エクスパスィナイスザイムビュー
ケッグケッグエントリー
メタサイクル代謝経路
プリアムプロファイル
PDB構造RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジーAmiGO / QuickGO
検索
PMC論文
PubMed論文
NCBIタンパク質
ステロイド5α還元酵素1
識別番号
記号SRD5A1
NCBI遺伝子6715
HGNC11284
OMIM184753
RefSeqNM_001047
UniProtP18405
その他のデータ
EC番号1.3.1.22
遺伝子座5章 15ページ
検索
構造スイスモデル
ドメインインタープロ
ステロイド5α還元酵素2
NADPHおよびフィナステリドと複合体を形成したヒトSRD5A2 PDB : 7BW1
識別番号
記号SRD5A2
NCBI遺伝子6716
HGNC11285
OMIM607306
RefSeqNM_000348
UniProtP31213
その他のデータ
EC番号1.3.1.22
遺伝子座2章p23
検索
構造スイスモデル
ドメインインタープロ
ステロイド生成。5α還元酵素の両方の作用を下部中央に示しています

5α-還元酵素は、 3-オキソ-5α-ステロイド4-脱水素酵素とも呼ばれ、ステロイド代謝に関与する酵素です。胆汁酸生合成、アンドロゲンおよびエストロゲン代謝という3つの代謝経路に関与しています。5α-還元酵素には、 SRD5A1、SRD5A2、SRD5A3遺伝子によってコードされる3つのアイソザイムがあります。

5α-還元酵素は次の一般的な化学反応を触媒します。

3-オキソ-5α-ステロイド + 受容体 ⇌ 3-オキソ-Δ 4 -ステロイド + 還元受容体

ここで、3-オキソ-5α-ステロイドと受容体は基質であり、対応する3-オキソ-Δ4-ステロイドと還元された受容体は生成物である。5α-還元酵素2型が触媒するこの一般的な反応の例は以下の通りである。

テストステロンの化学構造の 2D 表現。
テストステロン
+ NADPH
 
 
H +
 
左上からマイナーな順方向基質、左下からマイナーな逆方向生成物を伴う可逆的な左右反応矢印
H +
 
 
ジヒドロテストステロンの化学構造の 2D 表現。
ジヒドロテストステロン
+ NADP +
 

ここで、ジヒドロテストステロンは3-オキソ-5α-ステロイド、NADP +は受容体、テストステロンは3-オキソ-Δ4-ステロイド、NADPH は還元受容体です。[ 1 ]

生産と活動

この酵素は、男性と女性の両方の多くの組織、生殖器、精巣と卵巣、[ 2 ]皮膚、精嚢、前立腺、精巣上体、多くの臓器、[ 3 ]神経系を含む。[ 4 ] [ 5 ] 5α還元酵素には、ステロイド5α還元酵素1、2、3（SRD5A1、SRD5A2、SRD5A3 ）の3つのアイソザイムがある。[ 3 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

5α-還元酵素は、3-オキソ（3-ケト）のΔ4,5 C19/C21ステロイドを基質として作用する。「3-ケト」とは、3番目の炭素と酸素の二重結合を指す。4番目と5番目の炭素にも「Δ4,5」で表される二重結合が存在する。この反応は、NADPHを補酵素として用いて、 Δ4,5の立体特異的かつ永久的な切断を伴う。また、5番目の炭素のα面には水素化物アニオン（H-）が、4番目の炭素のβ面にはプロトンが配置される。[ 9 ]

年齢による分布

5α-R1は胎児の頭皮と背中の性器以外の皮膚に発現しており、成人の5分の1から50分の1です。5α-R2は成人と同様に胎児の前立腺に発現しています。5α-R1は主に胎児前立腺の上皮に、5α-R2は間質に発現しています。科学者たちは、免疫ブロット法を用いて胎児の肝臓、副腎、精巣、卵巣、脳、頭皮、胸部、性器の皮膚における5α-R2の発現を調べましたが、性器の皮膚でのみ確認できました。[ 9 ]

出生後、5α-R1は肝臓、皮膚、頭皮、前立腺など、より多くの部位で発現します。5α-R2は前立腺、精嚢、精巣上体、肝臓で発現し、頭皮と皮膚にも少量発現します。肝臓での5α-R1と5α-R2の発現は出生直後に始まりますが、皮膚と頭皮では18ヶ月で消失します。その後、思春期を迎えると、皮膚と頭皮では5α-R2のみが再発現します。

5α-R1と5α-R2は、男性胎児の前立腺および出生後生涯にわたって発現しているようです。5α-R1と5α-R2は、肝臓、生殖器および非生殖器の皮膚、前立腺、精巣上体、精嚢、精巣、卵巣、子宮、腎臓、外分泌膵臓、および脳でも、程度の差はあるものの発現しています。[ 4 ] [ 9 ]

5α-R3はほとんどの組織に普遍的に発現していますが、アンドロゲンの処理やシグナル伝達において明らかな役割は果たしていません。その代わりに、5α-R3はポリフェノール基質の還元とN結合型グリコシル化経路において機能します。[ 10 ]

基質

具体的な基質としては、テストステロン、プロゲステロン、アンドロステンジオン[ 11 ] 、エピテストステロン、コルチゾール、アルドステロン、デオキシコルチコステロンなどが挙げられます。ジヒドロテストステロン以外では、5α還元ステロイドの生理学的役割の多くは不明です。[ 9 ]テストステロンをジヒドロテストステロンに還元するだけでなく、5α還元酵素アイソフォームIおよびIIは、プロゲステロンをジヒドロプロゲステロン（DHP）に、デオキシコルチコステロンをジヒドロデオキシコルチコステロン（DHDOC）に還元します。試験管内試験および動物モデルでは、DHT、DHP、DHDOCのその後の3α還元がステロイド代謝物につながり、GABA作動性抑制を強化することで脳機能に影響を及ぼすことが示唆されていますこれらの神経活性ステロイド誘導体は、GABA(A)受容体のアロステリック調節を介してGABAを増強し、抗けいれん、抗うつ、抗不安作用を有し、また性行動やアルコール関連行動を変化させる。[ 12 ] 5α-ジヒドロコルチゾールは眼の房水に存在し、水晶体で合成され、房水自体の生成を助ける可能性がある。[ 13 ]アロプレグナノロンとTHDOCは神経ステロイドであり、後者は動物の発作感受性に影響を与える。社会的に隔離されたマウスでは、皮質と海馬領域から扁桃体に収束するグルタミン酸作動性錐体ニューロンで5α-R1が特異的にダウンレギュレーションされている。このダウンレギュレーションは、不安、攻撃性、認知機能障害などの行動障害の出現の原因である可能性がある。[ 4 ] [ 5 ] 5α-ジヒドロアルドステロンは、アルドステロンとは異なるものの、強力な抗ナトリウム利尿薬である。腎臓におけるその生成は食塩制限によって促進されるため、以下のようにナトリウムの保持を助ける可能性が示唆されている。[ 14 ]

これは、テストステロンをDHT（ジヒドロテストステロン）に変換する5α-還元酵素のメカニズムです。5α-還元酵素は、NADPHの還元力を利用して、環内の二重炭素結合に水素化物シフトを起こし、エノラート形成とそれに続く互変異性化を引き起こしてDHTを形成します。[ 15 ]
基質＋NADPH＋H＋⟶5α−基質＋NADP＋{\displaystyle {\ce {{基質}+{NADPH}+H+->{5\alpha -基質}+NADP+}}}

5α-DHPは、正常な周期を持つ女性や妊婦の循環器系に多く含まれるホルモンです。[ 16 ]

テストステロン

5α-還元酵素は、男性ホルモンであるテストステロンをより強力なジヒドロテストステロンに 変換することで最もよく知られています

テストステロンの化学構造の 2D 表現。
テストステロン
+ NADPH
 
 
H +
 
左上からマイナーな順方向基質、左下からマイナーな逆方向生成物を伴う可逆的な左右反応矢印
H +
 
 
ジヒドロテストステロンの化学構造の 2D 表現。
ジヒドロテストステロン
+ NADP +
 

これにより、A環（左端）のΔ4,5二重結合が除去されます。 [ 1 ]

変換の一覧

以下の反応は5α-還元酵素によって触媒されることが知られています。[ 11 ]

構造

疎水性ポケットにモノオレインとNADPHを含む5ARの側面図。7つの膜貫通ドメインを上から見た図
プロテオバクテリア由来の5α還元酵素PbSRD5aは、広範な水素結合ネットワークを用いてNADPHと結合します。NADPHは黄褐色で示され、水素結合残基は水色で示されています。PbSRD5aの全体構造の模式図は石板で示されています。PDB: 7C83。

5α-還元酵素は膜結合型酵素であり、ステロイド基質中のNADPH依存性の二重結合還元を触媒して効力を高める。[ 17 ] 5α-還元酵素アイソザイム1および2の相同体の結晶構造がプロテオバクテリア （プロテオバクテリア5α-還元酵素）で見出されている。これは7つのαヘリックス膜貫通構造を持つモノマーとして存在し、この構造には補因子NADPHとステロイド基質結合ポケットを占めるモノオレインを保持する疎水性ポケットがある。 [ 18 ]昆虫細胞ではモノオレインは見つからず、他のアンドロゲンや阻害剤に置き換えられている。[ 19 ] 7つの膜貫通構造を持つこのトポロジーは種を超えて保存されていると考えられ、N末端は小胞体腔内に、C末端は細胞質に面している。細胞質領域の高い立体構造ダイナミクスがNADPH/NADP+交換を制御している可能性が高い。[ 19 ]既知の結晶構造全体にわたる配列の保存性は、酵素構造における高い保存性を裏付けている。[ 18 ]

プロテオバクテリア細菌由来の 5α 還元酵素PbSRD5A では、NADPH は広範な水素結合ネットワークによって結合しており、これには、ニコチンアミド基に水素結合する残基 Arg34、ニコチンアミドに結合したリボース基の 2' リン酸に水素結合する残基 Arg170、ニコチンアミドヌクレオチドリン酸基に水素結合する残基 Asn192 および His230、アデニンヌクレオチドリン酸基に水素結合する残基 Tyr32 および Tyr193、および NADPH のアデニン基に水素結合する残基 Asn159、Glu196、および Thr219 が含まれます。ステロイド結合ポケットには、グルタミン酸、グルタミン酸、チロシン残基からなるモチーフが含まれており、これらが水素結合を形成し、ステロイドのC3ケトンをNADPHのニコチンアミドに近接させて配位させることで、水素化物転移とΔ4二重結合の還元が起こる。これらの残基は、PbSRD5Aではグルタミン酸53、グルタミン酸54、チロシン87である。[ 18 ]

阻害

5α還元酵素阻害のメカニズムは複雑ですが、NADPHが酵素に結合し、続いて基質が結合します。5α還元酵素阻害薬は、前立腺肥大症、前立腺がん、男性型脱毛症（男性型脱毛症） 、 およびトランスジェンダー女性のホルモン補充療法に使用されます

酵素阻害は、不可逆的なステロイド阻害と非ステロイド阻害の2つのカテゴリーに分類できます。ステロイド阻害薬には、フィナステリド（MK-906）、デュタステリド（GG745）、4-MA、ツロステリド、MK-386、MK-434、MK-963など、他にも多くの種類があります。ステロイド阻害薬の副作用を考慮し、研究者たちは5α-還元酵素を阻害する非ステロイド阻害薬の合成に取り組んできました。5α-R1阻害薬の中で最も強力かつ選択的な阻害剤は、このクラスに属し、ベンゾキノロン、非ステロイド性アリール酸、ブタン酸誘導体、そしてより一般的には多価不飽和脂肪酸（特にリノレン酸）、亜鉛、緑茶などが含まれます。[ 9 ]リボフラビンも5α-還元酵素阻害剤として同定されています。[ 20 ]

さらに、アルファトラジオールは、霊芝やノコギリヤシに含まれるガンオデリック酸と同様に、この活性メカニズム（5α-還元酵素）を介して作用すると言われています。

5α-還元酵素の阻害は、テストステロンからDHTへの変換を減少させ、テストステロンとエストラジオールの増加につながります。他の酵素は、特に皮膚において還元型17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素、酸化型3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素、および3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素の局所発現によって、変換の減少をある程度補います。 [ 21 ]

女性化乳房、勃起不全、認知機能障害、 疲労、低血糖、肝機能障害、便秘、うつ病などは、5α還元酵素阻害薬の副作用のほんの一部に過ぎません。薬剤の投与中止後も持続する長期的な副作用も報告されています。[ 22 ]

フィナステリド

フィナステリドは2つの5α-還元酵素アイソザイム（IIとIII）を阻害しますが、デュタステリドは3つすべてを阻害します。[ 3 ]フィナステリドは、平均阻害濃度IC 50が69 nMで5α-R2を強力に阻害しますが、5α-R1に対する効果はIC 50が360 nMで低くなります。[ 23 ]フィナステリドは、6ヶ月後にDHTの平均血清濃度を71%低下させます。[ 24 ]また、in vitro試験では、トランスフェクトされた細胞株において、5α-R2と同等の効力で5α-R3を阻害することが示されました。[ 3 ]

デュタステリド

デュタステリドはフィナステリドよりも5α還元酵素アイソザイム1型および2型を阻害し、24週時点でDHTの減少がより完全であった（94.7%対70.8%）。[ 25 ]また、前立腺がん患者において、1日5 mgを3ヶ月間投与したところ、前立腺内DHTが97%減少した。[ 26 ] 2番目の研究では、1日3.5 mgを4ヶ月間投与したところ、前立腺内DHTがさらに99%減少した。[ 27 ]体内でのDHT抑制と、デュタステリドが体外で5α-R3を阻害するという報告[ 28 ]は、デュタステリドがトリプル5α還元酵素阻害剤である可能性を示唆している。[ 9 ]

これがフィナステリドによる5α-還元酵素阻害のメカニズムです[ 29 ]。フィナステリドは競合阻害によって5α-還元酵素を阻害します[ 30 ]。そのため、このメカニズムでは、5α-還元酵素がテストステロンに作用する場合のように即座に互変異性化が起こるのではなく、NADP+が形成されたエノラートによって攻撃されます。フィナステリドは最終的に5α-還元酵素-基質複合体から遊離するため、最終的に生成される生成物はジヒドロフィナステリドであるため、自殺阻害剤とはみなされません。

先天性欠損

5α-還元酵素1

5α-還元酵素1型が不活化された雄マウスは、骨量と前肢筋の握力が低下しており、これは骨と筋肉における5α-還元酵素1型の発現の欠如に起因すると考えられています。[ 31 ] 5α-還元酵素2型が欠損した雄では、1型アイソザイムが思春期の男性化に関与していると考えられています。[ 7 ]

5α-還元酵素2

5α-還元酵素2の活性低下は、基礎にあるSRD5A2遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があります。5α-還元酵素2欠損症として知られるこの疾患は、男性の外性器の非典型的な外観として様々な症状を示します。これは、5α-還元酵素2がテストステロンを強力なアンドロゲンであるジヒドロテストステロンに変換する触媒作用を及ぼすためです。ジヒドロテストステロンは、男性器の適切な男性化に必要です。[ 32 ]

5α-還元酵素3

細胞株における5α-R3アイソザイムの発現を阻害するために低分子干渉RNAを用いると、細胞増殖、生存率の低下、およびDHT/T比の低下が見られます。[ 33 ]また、アデノウイルスベクターによってアンドロゲン刺激を受けた前立腺細胞株において、テストステロン、アンドロステンジオン、およびプロゲステロンを減少させる能力も示されています。[ 9 ]

SRD5A3遺伝子における5α-R3の先天性欠損は、まれな常染色体劣性疾患と関連付けられており、患者は重度の知的障害、小脳および眼の欠陥を伴って出生します。推定される欠損は、ポリプレノールの末端結合がドリコールに還元されることです。これはタンパク質のN-グリコシル化における重要なステップであり、小胞体における新生タンパク質のアスパラギン残基の適切なフォールディングに重要です。[ 34 ]

神経系

情動障害

隔離飼育は、ラットモデルの皮質および皮質下脳領域における5α還元酵素アイソザイム1および2のタンパク質発現を低下させることが示されています。しかし、5α還元代謝物の量は影響を受けませんでした。これは、隔離飼育が脳内の5α還元酵素の発現と活性の変化につながり、ドーパミン神経伝達の調節不全につながり、早期の慢性ストレスにつながる可能性が高いことを意味します[ 35 ] 。5α還元酵素阻害剤であるフィナステリドによる治療は、性機能障害を引き起こすSSRIの効果を模倣することが示されています[ 36 ]研究により、5α-還元酵素は神経ステロイド合成、特にプロゲステロンからアロプレグナノロンへの変換における律速酵素であることが示されており、[ 37 ]アロプレグナノロンの低レベルは、うつ病、不安症、統合失調症に関連付けられている。睡眠不足は、前頭前皮質における5α-還元酵素の発現と活性を高め、ラットで躁病関連症状を引き起こす可能性がある。[ 37 ]また、良性前立腺肥大症の治療に5α-還元酵素阻害剤を使用する患者集団において、その使用が自殺念慮やうつ病と関連しているかどうかについても議論がある。[ 38 ] [ 39 ]これらの症状は、阻害剤の積極的な使用中および直後のフォローアップで発見されている。[ 38 ]しかし、これらの症状が良性前立腺肥大症によって自然に発生するかどうかは不明である。[ 39 ]

視床下部-下垂体-副腎系機能不全

コルチゾール調節の別のメカニズムは、コルチゾールのA環還元を触媒して化合物を代謝する5α還元酵素を介して調節される。[ 40 ] 5α還元酵素の1型と2型は、肝臓でのコルチゾールのクリアランスに関与する主要な酵素である。[ 41 ]過剰なコルチゾールは代謝機能障害関連脂肪肝疾患 （MASLD）と関連付けられているが、インビトロ研究では、5α還元酵素2型の過剰発現が脂肪生成を抑制できることが明らかになっている。[ 42 ]コルチゾール分解と脂肪蓄積における5α還元酵素の主要な役割は、5α還元酵素阻害剤の副作用の一部を明らかにした。人間のボランティアによる無作為化試験では、デュタステリドとフィナステリドの使用による5α還元酵素阻害が、男性の肝臓脂質蓄積につながる可能性があることが判明した。[ 43 ]重篤な疾患では、ストレス反応の一環としてコルチゾールが過剰に刺激され、肝臓では5α還元酵素、腎臓では11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素2型を介したコルチゾールのクリアランスが減少する可能性があります。[ 41 ]コルチゾールの長期上昇はクッシング症候群につながる可能性があります。

命名法

この酵素は酸化還元酵素ファミリーに属し、具体的には、供与体のCH-CH基と他の受容体に作用する酵素です。この酵素クラスの系統名は、3-オキソ-5α-ステロイド：受容体Δ4-酸化還元酵素です。一般的に使用される他の名称には以下が含まれます

  • 5α-還元酵素
  • 3-オキソステロイドΔ4-脱水素酵素
  • 3-オキソ-5α-ステロイドΔ4-脱水素酵素
  • ステロイドΔ4-5α-還元酵素
  • Δ4-3-ケトステロイド5α-還元酵素
  • Δ4-3-オキソステロイド還元酵素
  • Δ4-3 -ケトステロイド-5α-酸化還元酵素
  • Δ 4-3 -オキソステロイド-5α-レダクターゼ
  • 3-ケト-Δ4-ステロイド-5α-還元酵素
  • テストステロン5α-還元酵素
  • 4-エン-3-ケトステロイド-5α-酸化還元
  • Δ4-5α-脱水素酵素
  • 3-オキソ-5α-ステロイド:(受容体)Δ4-酸化還元酵素

参照

参考文献

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