タウタンパク質

マップ
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスMAPT、DDPAC、FTDP-17、MAPTL、MSTD、MTBT1、MTBT2、PPND、PPP1R103、TAU、微小管関連タンパク質タウ、タウタンパク質、タウ-40
外部IDオミム: 157140 ; MGI : 97180 ;ホモロジーン: 74962 ;ジーンカード: MAPT ; OMA : MAPT - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4137

17762

アンサンブル

ENSG00000186868 ENSG00000276155 ENSG00000277956

ENSMUSG00000018411

ユニプロット

P10636

P10637

RefSeq (mRNA)

NM_001038609 NM_010838 NM_001285454 NM_001285455 NM_001285456

RefSeq（タンパク質）
場所（UCSC）17章: 45.89 – 46.03 MB11章: 104.23 – 104.33 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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タウタンパク質（チューブリン関連ユニットの略[ 5 ] ）は、MAPT（微小管関連タンパク質タウ）遺伝子から選択的スプライシングによって生成される6つの高可溶性タンパク質アイソフォームのグループを形成します。 [ 6 ] [ 7 ]タウタンパク質は主に軸索内の微小管の安定性を維持する役割を果たし、中枢神経系（CNS）のニューロンに豊富に存在し、大脳皮質に最も多く存在します。[ 8 ]他の場所ではあまり一般的ではありませんが、CNSのアストロサイトとオリゴデンドロサイトにも非常に低いレベルで発現しています。[ 9 ]

アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経系の病理や認知症[ 10 ]は、神経原線維変化と呼ばれる高リン酸化不溶性凝集体を形成したタウタンパク質と関連している。タウタンパク質は1975年に微小管の組み立てに必須の耐熱性タンパク質として同定され[ 5 ] [ 11 ] 、それ以来、本質的に変性したタンパク質として特徴付けられてきた。[ 12 ]

ニューロンは組織培養で培養され、免疫蛍光法を用いてMAP2タンパク質に対する抗体（緑色）とMAPタウ（赤色）で染色された。MAP2は樹状突起と周核細胞にのみ存在するのに対し、タウは樹状突起と周核細胞だけでなく軸索にも存在する。その結果、赤色と緑色のシグナルが重なり、軸索は赤色、樹状突起と周核細胞は黄色に見える。DNAは核を際立たせるDAPI染色法を用いて青色で示されている。画像提供： EnCor Biotechnology Inc.

遺伝子

ヒトでは、タウタンパク質をコードするMAPT遺伝子は染色体17q 21に位置し、16のエクソンを含む。[ 13 ]ヒトの脳の主なタウタンパク質は11のエクソンによってコードされている。エクソン2、3、10は選択的スプライシングを受け、6つのタウアイソフォームが形成される。[ 14 ]ヒトの脳では、タウタンパク質は352～441アミノ酸からなる6つのアイソフォームのファミリーを構成している。タウアイソフォームは、 N末端部分（エクソン2とエクソン3）に29アミノ酸の挿入が0、1、または2つあり、 C末端部分（エクソン10）に3つまたは4つの繰り返し領域がある点で異なる。したがって、 CNS内の最も長いアイソフォームには 4 つの反復 (R1、R2、R3、および R4) と 2 つの挿入 (合計 441 個のアミノ酸) があり、最も短いアイソフォームには 3 つの反復 (R1、R3、および R4) があり、挿入はありません (合計 352 個のアミノ酸)。

MAPT遺伝子にはH1とH2という2つのハプログループがあり、遺伝子は逆向きに発現する。ハプログループH2はヨーロッパおよびヨーロッパ系の人々にのみ一般的である。ハプログループH1は、アルツハイマー病などの特定の認知症の確率増加と関連していると思われる。ヨーロッパで両方のハプログループが存在するということは、逆向きのハプロタイプ間の組み換えによって遺伝子の機能するコピーの1つが欠如し、先天性欠損症を引き起こす可能性があることを意味する。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] iPSC由来皮質ニューロンのリスクハプロタイプH1H1は、H2H2と比較してα-シヌクレインの発現が高いことが明らかになった。これが、パーキンソン病などのシヌクレイン病とハプロタイプの関連性を説明できるかもしれない。[ 19 ]

構造

ヒトの脳組織には6つのタウアイソフォームが存在し、それらは結合ドメインの数によって区別されます。3つのアイソフォームは3つの結合ドメインを持ち、他の3つは4つの結合ドメインを持っています。結合ドメインはタンパク質のカルボキシ末端に位置し、正に帯電しています（負に帯電した微小管に結合できます）。4つの結合ドメインを持つアイソフォームは、3つの結合ドメインを持つアイソフォームよりも微小管を安定化させるのに優れています。タウはリン酸化タンパク質であり、最長のタウアイソフォームには79の潜在的なセリン（Ser）およびスレオニン（Thr）リン酸化部位があります。正常なタウタンパク質では、これらの部位の約30でリン酸化が報告されています。[ 20 ]

タウのリン酸化は、セリン/スレオニンキナーゼであるPKNを含む多くのキナーゼによって制御されています。PKNが活性化されると、タウをリン酸化して、微小管の構造が破壊されます。[ 21 ]タウのリン酸化は発生によっても制御されています。たとえば、胎児タウは成体タウよりも胚のCNSでより高度にリン酸化されています。[ 22 ] 6つのアイソフォームすべてにおいて、リン酸化の程度はホスファターゼの活性化により加齢とともに低下します。[ 23 ]キナーゼと同様に、ホスファターゼもタウのリン酸化の制御に役割を果たしています。たとえば、PP2AとPP2Bはどちらもヒトの脳組織に存在し、Ser396を脱リン酸化することができます。[ 24 ]これらのホスファターゼがタウに結合すると、タウと微小管との結合に影響を及ぼす。

タウのリン酸化は、様々なセリンおよびトレオニン残基におけるO -GlcNAc修飾によって制御されることも示唆されている。 [ 25 ] O-GlcNAcの上昇は、タウの過リン酸化を防ぐ治療戦略として研究されてきた。[ 26 ]

関数

微小管の安定化

タウタンパク質は、ヒトにおいて非神経細胞よりも神経細胞に多く存在します。タウの主な機能の一つは、軸索微小管の安定性を調節することです。[ 11 ] [ 27 ]タウノックアウトマウスで脳の発達に異常が見られなかったことから、他の神経系微小管関連タンパク質（MAP）も同様の機能を果たす可能性があると考えられます。これは、他のMAPがタウ欠乏を補っているためと考えられます。[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

タウは樹状突起に低レベルで存在し、シナプス後細胞の足場形成に関与しているが[ 31 ] 、主に軸索の遠位部で活性化し、微小管の安定化だけでなく、必要に応じて柔軟性も提供する。タウタンパク質はチューブリンと相互作用して微小管を安定化させ、チューブリンから微小管への組み立てを促進する。[ 11 ]タウは微小管の安定性を制御する2つの方法、すなわちアイソフォームとリン酸化を有する。

タウは微小管を安定化させる機能に加えて、シグナル伝達タンパク質をリクルートし、微小管を介した軸索輸送を制御することもわかっている。[ 32 ]

mRNA翻訳

タウはショウジョウバエ[ 27 ]、マウス[ 33 ]、ヒト[ 34 ]の脳におけるmRNA翻訳の負の調節因子であり、リボソームへの結合によりリボソーム機能障害[ 35 ] 、タンパク質合成の減少、シナプス機能の変化を引き起こす。 [ 27 ] [ 34 ]タウは、翻訳の重要な調節因子rpS6を含むいくつかのリボソームタンパク質と特異的に相互作用する。[ 36 ]

行動

タウの主要な非細胞機能は、長期記憶を負に制御すること[ 27 ]と、非連合学習の一種である慣れを促進すること[ 27 ]であり、これらはより高次で統合された生理機能である。タウの制御は記憶にとって重要であるため、これがタウオパチーと認知障害の関連性を説明できる可能性がある。

マウスでは、報告されているタウノックアウト系統は若いときには明白な表現型を示さないが、[ 28 ] [ 37 ] [ 38 ]、高齢になると、筋力低下、活動亢進、恐怖条件付け障害が現れる。[ 39 ]しかし、マウスの空間学習[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]やショウジョウバエの短期記憶（学習）[ 27 ]はタウの欠如によって影響を受けないようだ。

さらに、タウノックアウトマウスは睡眠覚醒サイクルに異常があり、覚醒期間が長くなり、非急速眼球運動（NREM）睡眠時間が短くなります。[ 42 ]

その他の機能

タウの他の典型的な機能としては、細胞シグナル伝達、神経発達、神経保護、アポトーシスなどがあります。 [ 29 ]また、染色体安定性への関与、細胞トランスクリプトームとの相互作用、他の細胞骨格またはシナプスタンパク質との相互作用、髄鞘形成または脳インスリンシグナル伝達への関与、慢性ストレスへの曝露およびうつ病における役割など、タウの非典型的で非標準的な役割[ 43]も現在調査中です。

機構

ニューロンにおける過剰リン酸化タウの蓄積は、神経原線維変性と関連している。[ 44 ]タウが細胞から細胞へと伝播する実際のメカニズムは十分に解明されていない。また、タウの放出や毒性などの他のメカニズムも不明である。タウが凝集すると、チューブリンと置き換わり、それがタウの線維化を促進する。[ 45 ]シナプス細胞接着タンパク質、ニューロン活動、その他のシナプスおよび非シナプスメカニズムなど、シナプス接触によって起こるいくつかの伝播方法が提案されている。[ 46 ]タウ凝集のメカニズムはまだ完全には解明されていないが、タウのリン酸化や亜鉛イオンなど、いくつかの要因がこのプロセスを促進している。[ 47 ] [ 48 ]さらに、最近の研究では、タウはN末端、反復配列、C末端領域の異なる部位を介して最大3つのZn²⁺イオンを配位できることが示されている。[ 49 ] 2つのZn²⁺部位の占有は、試験管内試験でタウの液液相分離（LLPS）を促進するのに十分であり、亜鉛の恒常性と凝縮液駆動型凝集経路を結び付けている。[ 50 ]

リリース

タウは、シーディングと呼ばれる取り込みと放出のプロセスに関与しています。タウタンパク質の取り込みには、細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカンの存在が必要であり、これはマクロピノサイトーシスによって起こります。[ 51 ]一方、タウの放出は神経活動に依存します。タウの放出には、例えば、タウの細胞外レベルを変化させるアイソフォームやMAPT変異など、多くの因子が影響します。 [ 52 ]浅井らによると、タウタンパク質の拡散は、疾患の初期段階で嗅内皮質から海馬領域に起こります。彼らはまた、ミクログリアも輸送プロセスに関与していると示唆していますが、その実際の役割はまだ不明です。[ 53 ]

吸収

タウタンパク質は、生理的および病理学的条件下で、脳脊髄液（CSF）や間質液（ISF）などの細胞外環境中に見出されています。[ 54 ]低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1（LRP1）は、タウの細胞内への取り込みの受容体であることが示されている。[ 55 ]しかし、ヒトニューロンにおけるタウの取り込みを研究したところ、生理的なタウモノマーは主にLRP1を取り込みに利用するのに対し、病理学的タウ凝集体の取り込みはヘパラン硫酸プロテオグリカンに依存していることが明らかになりました。[ 56 ]

毒性

タウは細胞内に蓄積することで毒性作用を引き起こします。PAR -1キナーゼなど、多くの酵素が毒性メカニズムに関与しています。この酵素はセリン262と356のリン酸化を刺激し、それが他のキナーゼ（ GSK-3とCDK5）の活性化につながり、疾患関連リン酸化エピトープを形成します。[ 57 ]毒性の程度は、微小管への結合程度など、様々な要因によって影響を受けます。[ 58 ] [ 59 ]神経原線維変化（NFT）によっても毒性が引き起こされ、細胞死や認知機能低下につながります。

臨床的意義

タウタンパク質（タウ封入体、pTau）の過剰リン酸化は、対になったらせん状フィラメントと直線状フィラメントのもつれの自己組織化を引き起こし、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、その他のタウオパチーの発症に関与している。[ 60 ]アルツハイマー病の脳では、対になったらせん状フィラメント内に6種類のタウアイソフォームすべてがしばしば過剰リン酸化状態で存在する。他の神経変性疾患では、特定のタウアイソフォームに富む凝集体の沈着が報告されている。この非常に溶けやすいタンパク質が誤って折り畳まれると、極めて溶けにくい凝集体を形成し、多くの神経変性疾患の一因となる。タウタンパク質は、神経シナプスを形成してブロックするもつれによって引き起こされる生細胞の破壊に直接影響を及ぼしている。[ 61 ]

近年、ヒト脳の異なる領域における性別特異的なタウ遺伝子発現が、タウオパチーの症状やリスクにおける性差に関係していることが示唆されている。[ 62 ]また、この疾患の機能のいくつかの側面からは、プリオンタンパク質との類似点があることも示唆されている。[ 63 ]

アルツハイマー病のタウ仮説

タウ仮説は、タウの過剰または異常なリン酸化により、正常な成人のタウが対らせんフィラメント（PHF）タウと神経原線維変化（NFT）に変換されるというものである。[ 64 ]病気の段階によってNFTのリン酸化が決まる。ADでは少なくとも19個のアミノ酸がリン酸化される。NFT前のリン酸化はセリン199、202、409で起こり、NFT内のリン酸化はセリン396とトレオニン231で起こる。[ 65 ]アイソフォームとリン酸化を介して、タウタンパク質はチューブリンと相互作用して微小管の組み立てを安定化する。AD脳の 対らせんフィラメント（PHF）では、6つのタウアイソフォームすべてがしばしば過リン酸化状態で存在する。

タウ変異は、微小管機能不全やタウアイソフォームの発現レベルの変化など、多くの結果をもたらす。[ 66 ]タウの機能とアイソフォームの発現を変化させる変異は、過リン酸化につながる。変異がない場合のタウ凝集のプロセスは不明であるが、リン酸化の増加、プロテアーゼ作用、またはグリコサミノグリカンなどのポリアニオンへの曝露によって生じる可能性がある。過リン酸化タウは微小管を分解し、正常なタウ、MAPT1（微小管関連タンパク質タウ1）、MAPT2、およびユビキチンをPHFのもつれに隔離する。この不溶性構造は細胞質機能を損傷し、軸索輸送を妨げ、細胞死につながる可能性がある。[ 67 ] [ 61 ]

タウタンパク質の過リン酸化形態は、AD患者の脳内のNFTのPHFの主成分です。タウの6残基セグメントの領域、すなわちPHF6（VQIVYK）とPHF6*（VQIINK）は、ADでタウPHF凝集体を形成できることが十分に実証されています。PHF6とは別に、PHF6配列のC末端付近に位置するSer285、Ser289、Ser293、Ser305、Tyr310などの他の残基部位は、タウのリン酸化に重要な役割を果たしています。[ 68 ]過リン酸化タウは、その感受性とキナーゼ、アルカリホスファターゼ活性が異なり[ 69 ] 、 βアミロイドとともに、アルツハイマー病に見られる病変の構成要素です。[ 70 ] [ 71 ]最近の仮説では、リーリンシグナル伝達の減少がアルツハイマー病における主要な変化であり、GSK3β阻害の減少を介してタウの過リン酸化につながると特定されています。[ 72 ]

A68は、アルツハイマー病患者の脳内に見られるタウタンパク質の過リン酸化形態に時々（主に古い出版物で）付けられる名前です。 [ 73 ]

2020年に、2つのグループの研究者が、p-タウ-217型のタンパク質に対する免疫測定血液検査によって、認知症の症状が明らかになる数十年前からアルツハイマー病を診断できる可能性があることを示す研究を発表しました。 [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]

外傷性脳損傷

反復性軽度外傷性脳損傷（TBI）は、接触スポーツ、特にアメリカンフットボールの中心的な要素であり、[ 77 ] [ 78 ]軍隊の爆発による脳震盪の力である。[ 79 ]これは、過リン酸化タウの線維性変化を特徴とする慢性外傷性脳症（CTE）につながる可能性がある。[ 80 ]重度の外傷性脳損傷後、脳内の細胞外液中のタウタンパク質のレベルが高いと、予後が悪くなる。[ 81 ]

プリオン様伝播仮説

「プリオン様」という用語は、アルツハイマー病や前頭側頭型認知症など、様々なタウオパチーにおけるタウ病理の様々な側面を説明するためにしばしば用いられます。[ 82 ]真性プリオンは、病理を永続させるために天然タンパク質のミスフォールディングを誘導する能力によって定義されます。真性プリオンはPRNPと同様に、種を超えて感染性を持ちます。タウの感染性はまだ証明されていないため、真性プリオンではなく「プリオン様」タンパク質と考えられています。真性プリオンと同様に、病理学的タウ凝集体は天然タウタンパク質のミスフォールディングを誘導する能力を持つことが示されています。[ 83 ]ミスフォールディング能を持つタウ凝集体とミスフォールディング能を持たないタウ凝集体の両方が報告されており、非常に特異的なメカニズムを示唆しています。[ 84 ]

相互作用

タウタンパク質は以下と相互作用することが示されています。

参照

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