ABHD12
ABHD12
識別子
エイリアスABHD12、ABHD12A、BEM46L2、C20orf22、PHARC、dJ965G21.2、アブヒドロラーゼドメイン12含有、ハブヒドロラーゼドメイン12含有、リゾホスホリパーゼ
外部IDオミム: 613599 ; MGI : 1923442 ;ホモロジーン: 22910 ;ジーンカード: ABHD12 ; OMA : ABHD12 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

26090

76192

アンサンブル

ENSG00000100997

ENSMUSG00000032046

ユニプロット

Q8N2K0

Q99LR1

RefSeq (mRNA)

NM_001042472 NM_015600

NM_024465 NM_001356549 NM_001356550

RefSeq（タンパク質）

NP_001035937 NP_056415

NP_077785 NP_001343478 NP_001343479

場所（UCSC）20章: 25.29 – 25.39 MB2号線: 150.67 – 150.75 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

アルファ/ベータ-ヒドロラーゼドメイン12（ABHD12）は、ABHD12遺伝子によってコードされるセリン加水分解酵素であり、中枢神経系におけるエンドカンナビノイド神経伝達物質2-アラキドニルグリセロール（2-AG）の分解に関与する。[ 5 ]脳内の2-AG加水分解の約9％を担っている。[ 5 ] ABHD12は、モノアシルグリセロールリパーゼ（MAGL）とABHD6という2つの他の酵素とともに、脳内の2-AG加水分解の99％を制御している。[ 5 ] ABHD12はリゾホスホリパーゼとしても機能し、リゾホスファチジルセリン（LPS）を代謝する。[ 6 ]

タンパク質構造

ABHD12は、約45 kDaの膜糖タンパク質であり、活性部位は細胞外空間に面していると考えられています。[ 7 ]

現在、 ABHD12 の結晶構造は不明です。

関数

ABHD12 は、免疫および神経プロセスの調節を担うリゾホスファチジルセリン( lysoPS )リパーゼであり、モノアシルグリセロールリパーゼとしてエンドカンナビノイドのアラキドノイルグリセロール(AG)に作用することが示されている。 [ 8 ] [ 9 ]エンドカンナビノイドは、さまざまな生理プロセスに関連している。 ABHD12 は2-AGに作用し、脳内での 2-AG 加水分解の約 9% を占める。[ 5 ] MAGLおよびABHD6とともに、 ABHD12 は脳内での 2-AG 加水分解の 99% を担っており[ 7 ] 、 1(3)-AG異性体にも作用することがわかっている。[ 9 ] ABHD12活性部位の細胞外面と複数の異性体基質に作用する能力に基づいて、ABHD12はミクログリアにおける細胞外2-AG -CB2Rシグナル伝達経路と末梢2-AGシグナル伝達に対するガードとして機能することが示唆されているが、これは確認されていない。[ 9 ] [ 5 ]

ABHD12の転写は脳、特にミクログリアに豊富に存在していますが、マクロファージや破骨細胞などの末梢細胞型でも同定されています。[ 10 ]マウスモデルでは、ABHD12が脳内のリゾホスファチジルセリン経路の調節に役割を果たしていることが示されています。 [ 11 ]

臨床的意義

ABHD12の触媒活性を損なう変異は、まれな神経変性疾患であるPHARC（多発神経障害、難聴、運動失調、網膜色素変性症、白内障）[ 10 ]および網膜色素変性症の一部と因果関係があると考えられている。[ 12 ] [ 13 ]

歴史

ABHD12の同定は、 1995年に常染色体劣性網膜色素変性症の遺伝子プロファイリングで初めて報告されました。[ 12 ] 2010年には、ABHD12の変異が神経変性疾患PHARCの原因リンクとして報告されました。[ 10 ]

突然変異

ABHD12遺伝子の変異は、稀な神経変性疾患であるPHARCや網膜色素変性症と関連している。ヌル変異はPHARCの発症につながることが示されており、他の変異は非症候性網膜変性からPHARCまで、様々な表現型を引き起こす可能性がある。 [ 14 ]

現在、PHARCは少なくとも27人で特定されており、ABHD12の機能喪失変異体は15種類確認されており、[ 15 ]ナンセンス変異が4つ、ミスセンス変異が4つ、フレームシフト変異が4つ、スプライシング変異が1つ含まれています。[ 10 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]網膜色素変性症の患者ではABHD12ミスセンス変異が特定されており、 PHARCから非症候性網膜変性まで、ABHD12変異に関連する表現型の範囲が拡大していることが発見されています。[ 14 ] [ 18 ]

試験管内試験では、 ABHD12の酵素活性は、加水分解酵素ドメインの触媒三位一体を形成する残基セリン-246、アスパラギン酸-333、またはヒスチジン-372の部位変異によって除去することができる。[ 9 ]

阻害剤

ABHD12の阻害剤が同定されている。[ 6 ]オルリスタット（テトラヒドロリプスタチン；THL）とメチルアラキドニルフルオロホスホネート（MAFP）は、いわゆる「ユニバーサルリパーゼ/セリンヒドロラーゼ阻害剤」であり、極めて非選択的な酵素阻害剤であるが、ABHD12を阻害することが判明している。[ 6 ]ベツリン酸、マスリン酸、オレアノール酸、ウルソール酸などの選択的可逆的阻害剤も同定されている。[ 6 ]

モデル

リパーゼモチーフと触媒トライアドを含むα/β加水分解酵素ドメインは、マウスとヒトのABHD12間で保存されている。 [ 11 ]

PHARCに罹患した被験者におけるABHD12変異の観察に基づいて、PHARC細胞株はABHD12ノックアウトのヒトモデルとして考えられてきた。[ 10 ]

マウスノックアウト（ABHD12 -/-）モデルは、小脳ミクログリア症、運動障害および聴覚障害に加え、加齢に伴う神経炎症の進行を伴うPHARC様表現型を示す。これらの特徴は、ヒトPHARCのマウスモデルとしてPHARC様表現型と考えられているが、マウスノックアウトモデルでは、 PHARCに典型的な眼球障害や髄鞘形成障害、早期発症は示されない。[ 11 ] ABHD -/-マウスモデルでは、脳内で長鎖lysoPSの蓄積が増加しており、 lysoPSシグナル伝達がPHARC様病態に寄与していることが示唆される。[ 11 ]

ゼブラフィッシュノックダウン（+/-）モデルが開発され、小眼球症、水晶体の透明性の欠如、網膜構造の破壊などの眼科的欠陥が実証されている。[ 15 ]

相互作用

ABHD12ノックアウトマウスにおけるlysoPS蓄積の増加は、lysoPSがABHD12の生体内基質であることを示唆している。[ 11 ] PHARC被験者のABHD12ヌル細胞におけるlysoPS産生の増加は、 ABHD16A阻害剤を使用することで逆転させることができる。[ 20 ]

試験管内研究では、ABHD12によるモノアシルグリセロール長鎖脂質の酵素加水分解が実証されている。ABHD12は1(3)-AGと2-AGの両方を基質として、同程度の酵素速度で利用することができる。[ 9 ]

ABHD12はラットの脳内のAMPA型グルタミン酸受容体と関連していることが示されている。 [ 21 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000100997 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000032046 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b c d e Savinainen JR, Saario SM, Laitinen JT (2012年2月). 「セリン加水分解酵素MAGL、ABHD6、ABHD12はカンナビノイド受容体を介した2-アラキドノイルグリセロールシグナル伝達の守護者である」 . Acta Physiologica . 204 (2): 267–76 . doi : 10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x . PMC 3320662. PMID 21418147 .  
  6. ^ a b c d Parkkari T、Haavikko R、Laitinen T、Navia-Paldanius D、Rytilahti R、Vaara M、他。 （2014年）。「α/β-ヒドロラーゼドメイン含有12（ABHD12）の可逆的阻害剤としてのトリテルペノイドの発見」。プロスワン。9 (5) e98286。Bibcode : 2014PLoSO...998286P。土井：10.1371/journal.pone.0098286。PMC 4045134。PMID 24879289。  
  7. ^ a b Blankman JL, Simon GM, Cravatt BF (2007年12月). 「エンドカンナビノイド2-アラキドノイルグリセロールを加水分解する脳内酵素の包括的プロファイル」 . Chemistry & Biology . 14 (12): 1347–56 . doi : 10.1016/j.chembiol.2007.11.006 . PMC 2692834. PMID 18096503 .  
  8. ^ Marrs WR, Blankman JL, Horne EA, Thomazeau A, Lin YH, Coy J, 他 (2010年8月). 「セリン加水分解酵素ABHD6はカンナビノイド受容体における2-AGの蓄積と効力を制御する」 . Nature Neuroscience . 13 (8): 951–7 . doi : 10.1038/nn.2601 . PMC 2970523. PMID 20657592 .  
  9. ^ a b c d e Navia-Paldanius D、Savinainen JR、Laitinen JT (2012 年 11 月)。「6 (ABHD6) および 12 (ABHD12) を含むヒト α/β-ヒドロラーゼ ドメインの生化学的および薬理学的特性評価」。脂質研究ジャーナル。53 (11): 2413–24 .土井: 10.1194/jlr.M030411。PMC 3466009。PMID 22969151。  
  10. ^ a b c d e Fiskerstrand T, H'mida-Ben Brahim D, Johansson S, M'zahem A, Haukanes BI, Drouot N, et al. (2010年9月). 「ABHD12の変異は神経変性疾患PHARCを引き起こす：先天性エンドカンナビノイド代謝異常」 . American Journal of Human Genetics . 87 (3): 410–7 . doi : 10.1016 / j.ajhg.2010.08.002 . PMC 2933347. PMID 20797687 .  
  11. ^ a b c d e Blankman JL, Long JZ, Trauger SA, Siuzdak G , Cravatt BF (2013年1月). 「ABHD12は、神経変性疾患PHARCのマウスモデルにおいて脱制御された脳リゾホスファチジルセリン経路を制御する」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 110 (4): 1500–5 . Bibcode : 2013PNAS..110.1500B . doi : 10.1073 / pnas.1217121110 . PMC 3557017. PMID 23297193 .  
  12. ^ a bアユソ C、ガルシア＝サンドバル B、ナヘラ C、バルベルデ D、カルバジョ M、アンティニョロ G、他。 (網膜色素変性症研究のためのスペインの多中心的かつ学際的なグループ) (1995)。 「スペインの網膜色素変性症」。臨床遺伝学。48 (3): 120–122。土井: 10.1111/j.1399-0004.1995.tb04069.x。S2CID 85403725。 
  13. ^ Ali MU, Rahman MS, Cao J, Yuan PX (2017年8月). 「網膜色素変性症の遺伝学的特徴と疾患メカニズム；現状」 . 3 Biotech . 7 (4): 251. doi : 10.1007/ s13205-017-0878-3 . PMC 5515732. PMID 28721681 .  
  14. ^ a b c西口KM、アビラ=フェルナンデスA、ファン・フエットRA、コルトンM、ペレス=カロR、マルティン=ガリドE、他。 （2014年8月）。 「エクソーム配列決定は、症候性網膜変性症から非症候性網膜変性症まで、ABHD12 変異の表現型スペクトルを拡張します。」眼科。121 (8): 1620 – 7.土井: 10.1016/j.optha.2014.02.008。PMID 24697911。 
  15. ^ a b c Tingaud-Sequeira A、Raldúa D、Lavie J、Mathieu G、Bordier M、Knoll-Gellida A、他。 （2017年2月）。 「神経変性疾患PHARCにおけるABHD12変異の機能検証」。病気の神経生物学。98 : 36–51 .土井: 10.1016/j.nbd.2016.11.008。PMID 27890673。S2CID 207070270。  
  16. ^ Eisenberger T, Slim R, Mansour A, Nauck M, Nürnberg G, Nürnberg P, 他 (2012年9月). 「標的型次世代シーケンシングにより、アッシャー症候群3型と臨床的に診断された一家系において、PHARC遺伝子の基となるABHD12のホモ接合性ナンセンス変異が同定された」 . Orphanet Journal of Rare Diseases . 7 (1): 59. doi : 10.1186/1750-1172-7-59 . PMC 3518140. PMID 22938382 .  
  17. ^ Chen DH, Naydenov A, Blankman JL, Mefford HC, Davis M, Sul Y, 他 (2013年12月). 「ABHD12における2つの新規変異：PHARCにおける変異スペクトルの拡大とそれらの機能的影響の評価」 . Human Mutation . 34 (12): 1672–8 . doi : 10.1002/humu.22437 . PMC 3855015. PMID 24027063 .  
  18. ^ a b Yoshimura H, Hashimoto T, Murata T, Fukushima K, Sugaya A, Nishio SY, et al. (2015年5月). 「PHARC患者における新規ABHD12遺伝子変異：聴覚・視覚障害の鑑別診断」. The Annals of Otology, Rhinology, and Laryngology . 124 (1_suppl): 77S– 83S. doi : 10.1177/0003489415574513 . PMID 25743180 . S2CID 23734319 .  
  19. ^ Frasquet M, Lupo V, Chumillas MJ, Vázquez-Costa JF, Espinós C, Sevilla T (2018年4月). 「PHARC症候群と診断され、ABHD12遺伝子に新たなホモ接合変異を有する2名の患者の表現型特徴」Journal of the Neurological Sciences . 387 : 134– 138. doi : 10.1016/j.jns.2018.02.021 . PMID 29571850 . S2CID 4234582 .  
  20. ^ Kamat SS, Camara K, Parsons WH, Chen DH, Dix MM, Bird TD, et al. (2015年2月). 「免疫調節性リゾホスファチジルセリンはABHD16AとABHD12の相互作用によって制御される」 . Nature Chemical Biology . 11 ( 2): 164– 71. doi : 10.1038/nchembio.1721 . PMC 4301979. PMID 25580854 .  
  21. ^ Schwenk J, Harmel N, Brechet A, Zolles G, Berkefeld H, Müller CS, et al. (2012年5月). 「高解像度プロテオミクスによるネイティブAMPA受容体複合体の構造と分子多様性の解明」 . Neuron . 74 (4): 621–33 . doi : 10.1016/j.neuron.2012.03.034 . PMID 22632720 . 
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ABHD12&oldid=1314239560」より取得