ABT-737

ABT-737
名前
推奨IUPAC名
4-{4-[(4′-クロロ[1,1′-ビフェニル]-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-N- ( 4-{[(2R ) -4-(ジメチルアミノ)-1-(フェニルスルファニル)ブタン-2-イル]アミノ}-3-ニトロベンゼン-1-スルホニル)ベンズアミド
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェビ
ケムスパイダー
ユニイ
  • InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19 -15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43) 17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1
    キー: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N
  • InChI=1/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19 -15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43) 17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1
    キー: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK
  • CN(C)CC[C@H](CSc1ccccc1)Nc2ccc(cc2[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)NC(=O)c3ccc(cc3)N4CCN(CC4)Cc5ccccc5c6ccc(cc6)Cl
プロパティ
C 42 H 45 Cl N 6 O 5 S 2
モル質量813.43  g·mol −1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。

ABT-737は、Bcl-2ファミリーに属するBcl-2とBcl-xLを阻害する低分子薬剤です。Bcl -2は進化的に保存されたタンパク質で、Bcl-2ホモロジー（BH）ドメインを共有しています。当初は癌化学療法薬として開発され、[ 1 ]その後、老化細胞に選択的に細胞死を誘導する薬剤（セノリティック）として同定されました。[ 2 ]

Bcl-2ファミリーは、ミトコンドリアにおけるプログラム細胞死の一種であるアポトーシスの制御で最もよく知られています。Bcl-2とBcl-xLは抗アポトーシスタンパク質です。多くの癌はこれらの遺伝子の変異によって生存が可能になるため、科学者たちは1990年代にこの経路を阻害する薬剤の開発に着手しました。[ 1 ] ABT-737は、アボットラボラトリーズ（現アッヴィ）がこの経路を標的として開発した一連の薬剤の中で最も初期のものの一つであり、Bcl-xLの3D構造の解明と、高磁場溶液核磁気共鳴（NMR）を用いた研究によってこれらのタンパク質のBHドメインが標的とどのように相互作用するかが明らかにされました。[ 1 ]

ABT-737は、Bcl-2、Bcl-xL、 Bcl-wに対する高い親和性により、従来のBCL-2阻害剤よりも優れた効果を示しました。試験管内試験では、B細胞悪性腫瘍患者の初代培養細胞がABT-737に感受性を示しました。[ 3 ]動物モデルでは、生存率の改善、腫瘍の退縮、そしてマウスの高率の治癒が認められました。[ 4 ]患者の異種移植を用いた前臨床研究では、ABT-737はリンパ腫やその他の血液がんの治療に有効であることが示されました。[ 5 ]

残念ながら、ABT-737は経口投与後に生物学的利用能がないため、小細胞肺癌（SCLC）細胞株に対して同様の活性を持つ経口利用可能な誘導体としてナビトクラックス（ABT-263）が開発されました。 [ 1 ] [ 6 ]ナビトクラックスは臨床試験に入り、[ 1 ] [ 6 ]血液癌に対する有望性を示しましたが、血小板減少症（血小板の重度の減少）を引き起こすことが判明したため中止されました。この原因は、血小板が生存するためにBcl-xLを必要とすることにあることが判明しました。[ 1 ]

その後、ABT-737が体外およびマウスモデルにおいて老化細胞に特異的にアポトーシスを誘導することが報告された。[ 2 ]

参考文献

  1. ^ a b c d e f Croce CM, Reed JC (2016年10月). 「ついに、がんに対するアポトーシス標的治療薬が誕生」 . Cancer Research . 76 (20): 5914– 5920. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-16-1248 . PMC  5117672. PMID  27694602 .
  2. ^ a bヨセフ・R、ピルペル・N、トカルスキー＝アミエル・R、ビラン・A、オヴァディア・Y、コーエン・S、ヴァダイ・E、ダッサ・L、シャハール・E、コンディオッティ・R、ベン＝ポラス・I、クリジャノフスキー・V (2016)。「BCL-WおよびBCL-XLの阻害による老化細胞の指向性排除」。ネイチャーコミュニケーションズ。7 11190。Bibcode : 2016NatCo...711190Y。土井: 10.1038/ncomms11190。PMC 4823827。PMID 27048913。  
  3. ^ Vogler, Meike, et al. 「Bcl-2阻害剤：がん治療に大きな影響を与える小分子」 Cell Death & Differentiation 16.3 (2008): 360–367.
  4. ^オルタースドルフ T、エルモア SW、シューメーカー AR、アームストロング RC、オージェリ DJ、ベリ BA、ブルンコ M、デックワース TL、ディンゲス J、ハイドゥク PJ、ジョセフ MK、キタダ S、コルスマイヤー SJ、クンツァー AR、レタイ A、リー C、ミトン MJ、ネッテスハイム DG、Ng S、ニマー PM、オコナー JM、オレクシジューA、ペトロス AM、リード JC、シェン W、タヒル SK、トンプソン CB、トマセリ KJ、ワン B、ウェント MD、チャン H、フェシク SW、ローゼンバーグ SH (2005)。 「Bcl-2 ファミリータンパク質の阻害剤は固形腫瘍の退縮を誘導します。」自然。435 (7042): 677– 81. Bibcode : 2005Natur.435..677O . doi : 10.1038/nature03579 . PMID 15902208 . S2CID 4335635 .  
  5. ^ Hann CL, Daniel VC, Sugar EA, Dobromilskaya I, Murphy SC, Cope L, Lin X, Hierman JS, Wilburn DL, Watkins DN, Rudin CM (2008年4月). 「小細胞肺がんにおけるBCL-2選択的阻害剤ABT-737の治療効果」 . Cancer Research . 68 (7): 2321–8 . doi : 10.1158/0008-5472.can-07-5031 . PMC 3159963. PMID 18381439 .  
  6. ^ a b Hauck P, Chao BH, Litz J, Krystal GW (2009年4月). 「Noxa/Mcl-1軸の変化が小細胞肺がんのBH3模倣薬ABT-737に対する感受性を決定する」 . Mol Cancer Ther . 8 (4): 883– 92. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-08-1118 . PMID 19372561. S2CID 19245418. 2019年9月9日閲覧.  
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ABT-737&oldid=1329432332」より取得