保存された配列
5種類の哺乳類ヒストンH1タンパク質の多重配列アライメント。配列はタンパク質の残基120～180のアミノ酸配列である。全配列にわたって保存されている残基は灰色で強調表示されている。タンパク質配列アライメントの各部位（位置）の下には、保存部位（*）、保存的置換部位（:）、半保存的置換部位（.）、非保存的置換部位（ ）を示す凡例が示されている。[ 1 ]

進化生物学において、保存配列とは、核酸（DNAおよびRNA）またはタンパク質において、種間（オーソログ配列）、ゲノム内（パラログ配列）、あるいはドナーと受容体の分類群間（異種配列）において同一または類似の配列を指します。保存とは、配列が自然選択によって維持されてきたことを意味します。

高度に保存された配列とは、系統樹の遥か上、つまり地質学的時間においても比較的変化が見られなかった配列のことです。高度に保存された配列の例としては、生命のあらゆるドメインに存在するリボソームのRNA構成要素、真核生物に広く存在するホメオボックス配列、細菌のtmRNAなどが挙げられます。配列保存の研究は、ゲノミクス、プロテオミクス、進化生物学、系統学、バイオインフォマティクス、数学といった分野と重なり合っています。

歴史

遺伝におけるDNAの役割の発見と、1949年のフレデリック・サンガーによる動物のインスリンの変異の観察[ 2 ]は、初期の分子生物学者が分子の観点から分類学を研究するきっかけとなった。 [ 3 ] [ 4 ] 1960年代の研究では、 DNAハイブリダイゼーションとタンパク質交差反応性の技術を使用して、ヘモグロビン[ 5 ]やシトクロムc [ 6 ]などの既知の相同タンパク質間の類似性を測定した。1965年、エミール・ズッカーカンドルとライナス・ポーリングは分子時計の概念を導入し[ 7 ]、アミノ酸置換の安定した速度を使用して2つの生物が分岐してからの時間を推定できることを提案した。初期の系統発生は化石記録とよく一致していたが、いくつかの遺伝子が異なる速度で進化しているように見えるという観察が、分子進化の理論の発展につながった。[ 3 ] [ 4 ] 1966年にマーガレット・デイホフが行ったフェレドキシン配列の比較は、自然選択が生命に必須のタンパク質配列を保存し最適化するように働くことを示した。[ 8 ]

メカニズム

進化系統のゲノム中の核酸配列は、多くの世代を経て、ランダムな突然変異や欠失によって徐々に変化していく可能性があります。[ 9 ] [ 10 ]また、染色体再編成によって配列が組み換えられたり、欠失したりすることもあります。保存配列とは、このような力にも関わらずゲノム中に残存する配列であり、背景突然変異率よりも遅い突然変異率を示します。[ 11 ]

保存性は、コード配列と非コード配列の両方で生じ得る。高度に保存されたDNA配列は機能的価値を持つと考えられているが、多くの高度に保存された非コードDNA配列の役割は十分に解明されていない。[ 12 ] [ 13 ]配列の保存度は、様々な選択圧、変異に対する堅牢性、集団サイズ、遺伝的浮動によって影響を受ける可能性がある。多くの機能的配列はモジュール化されており、タンパク質ドメインのように独立した選択圧を受ける可能性のある領域を含んでいる。[ 14 ]

コード配列

コード配列においては、核酸配列とアミノ酸配列が異なる程度に保存される可能性がある。これは遺伝コードの縮重により、コード配列における同義変異がそのタンパク質産物のアミノ酸配列に影響を与えないことを意味するからである。 [ 15 ]

アミノ酸配列は、タンパク質またはドメインの構造や機能を維持するために保存されることがあります。保存されたタンパク質は、アミノ酸置換が少なく、または類似した生化学的性質を持つアミノ酸に置換される可能性が高くなります。[ 16 ]配列内では、折り畳み、構造安定性に重要なアミノ酸、または結合部位を形成するアミノ酸は、より高度に保存されている可能性があります。[ 17 ] [ 18 ]

タンパク質コード遺伝子の核酸配列は、他の選択圧によっても保存される可能性がある。一部の生物におけるコドン使用頻度の偏りは、配列中の同義変異の種類を制限する可能性がある。コード遺伝子のmRNAに二次構造を形成する核酸配列は、一部の構造が翻訳に悪影響を及ぼす可能性があるため選択的に除去される可能性があるが、mRNAが機能的な非コードRNAとしても機能する場合は保存される可能性がある。[ 19 ] [ 20 ]

非コーディング

リボソームや転写因子の結合部位や認識部位など、遺伝子制御に重要な非コード配列は、ゲノム内で保存されている場合がある。例えば、保存された遺伝子やオペロンのプロモーターも保存されている場合がある。タンパク質と同様に、非コードRNA （ncRNA）の構造と機能に重要な核酸も保存されている可能性がある。しかし、ncRNAにおける配列の保存性は、タンパク質コード配列に比べて一般的に低く、代わりに構造や機能に寄与する塩基対が保存されていることが多い。 [ 21 ] [ 22 ]

識別

保存配列は通常、配列アライメントに基づくバイオインフォマティクス手法によって同定されます。 2000年代初頭以降、ハイスループットDNAシーケンシングとタンパク質質量分析の進歩により、比較のためのタンパク質配列と全ゲノムの利用可能性が大幅に向上しました。[ 23 ] [ 24 ]

保存された配列は、 BLAST、HMMER、OrthologR、[ 25 ] 、 Infernal [ 26 ]などのツールを用いた相同性検索によって特定できる。相同性検索ツールは、個々の核酸配列またはタンパク質配列を入力として受け取ることも、既知の関連配列の多重配列アライメントから生成された統計モデルを使用することもできる。構造情報も組み込んだプロファイルHMMやRNA共分散モデルなどの統計モデル[ 27 ]は、より遠縁の配列を検索するときに役立つ可能性がある。入力配列は、次に、関連する個体または他の種の配列データベースに対してアライメントされる。結果として得られるアライメントは、一致するアミノ酸または塩基の数、およびアライメントによって生成されたギャップまたは欠失の数に基づいてスコア付けされる。許容される保存的置換は、PAMやBLOSUMなどの置換マトリックスを使用して特定できる。スコアの高いアライメントは、相同配列からのものであると想定される。広範囲の系統範囲にわたって非常に類似した相同遺伝子を検出することで、配列の保存性を推測できる可能性がある。[ 28 ]

多重配列アライメント

グラム陽性細菌のLexA結合モチーフの配列ロゴ。5番目のアデノシンは高度に保存されているため、他の文字よりも大きく表示されている。 [ 29 ]

多重配列アライメントは、保存された配列を視覚化するために使用できます。CLUSTAL形式には、アライメントの保存された列に注釈を付けるプレーンテキストキーが含まれており、保存された配列（*）、保存された変異（:）、半保存された変異（.）、および非保存された変異（）を示します[ 30 ]。配列ロゴは、アライメントの各ポイントにおける文字の割合を高さで表すことで、保存された配列を示すこともできます[ 29 ] 。

ゲノムアライメント

ECRブラウザ[ 31 ]から取得したこの画像は、保存されているOTX2遺伝子において、様々な脊椎動物ゲノムをヒトゲノムと比較した結果を示しています。上：OTX2遺伝子のエクソンとイントロンの遺伝子注釈。各ゲノムについて、ヒトゲノムと比較した配列類似度（％）がプロットされています。トラックは、ゼブラフィッシュ、イヌ、ニワトリ、ウエスタンツメガエル、オポッサム、マウス、アカゲザル、チンパンジーのゲノムを示しています。ピークは、すべてのゲノムにわたって高い配列類似性を示す領域を示しており、この配列が高度に保存されていることを示しています。

全ゲノムアライメント（WGA）は、種を超えて高度に保存された領域を特定するためにも用いられる。現在、WGAツールの精度と拡張性は、再編成、反復領域、そして多くの真核生物ゲノムの大規模性を扱う計算上の複雑さのために依然として限られている。[ 32 ]しかし、30種以上の近縁細菌（原核生物）を対象としたWGAは、現在ではますます実現可能になりつつある。[ 33 ] [ 34 ]

スコアリングシステム

他のアプローチでは、予想される背景（中立）変異率とは異なる変異を起こす配列を識別しようとする 統計的テストに基づく保存性の測定を使用します。

GERP（ゲノム進化速度プロファイリング）フレームワークは、種間における遺伝子配列の保存性をスコアリングする。このアプローチでは、多重配列アライメントから一連の種における中立変異率を推定し、予測よりも変異が少ない配列領域を特定する。これらの領域には、観測された変異率と予測される背景変異率の差に基づいてスコアが割り当てられる。高いGERPスコアは、高度に保存された配列であることを示す。[ 35 ] [ 36 ]

LIST [ 37 ] [ 38 ]（Local Identity and Shared Taxa）は、ヒトに近縁な種で観察される変異は、遠縁な種で観察される変異よりも、保全性を評価する上でより重要であるという仮定に基づいています。そのため、LISTは各位置周辺のローカルアライメントアイデンティティを利用して、多重配列アライメント（MSA）における関連配列を識別し、これらの配列とヒトとの分類学的距離に基づいて保全性を推定します。他のツールとは異なり、LISTはMSAにおける変異の数／頻度を無視します。

Aminode [ 39 ]は、多重アライメントと系統解析を組み合わせて相同タンパク質の変化を分析し、進化的変化の局所的な速度を示すプロットを作成します。このアプローチは、タンパク質中の進化的に制約された領域を特定します。これは、精製選択の対象となり、通常は正常なタンパク質機能にとって重要な領域です。

PhyloPやPhyloHMMなどの他のアプローチでは、統計的系統学的手法を取り入れて置換率の確率分布を比較し、保存性と加速変異の両方を検出できます。まず、系統樹に基づいて、多重配列アライメント内の列で発生すると予想される置換数の背景確率分布が生成されます。対象種間の推定された進化関係を使用して、置換の重要性を計算します（つまり、2つの近縁種間の置換は遠縁種間の置換よりも発生する可能性が低く、したがってより重要である可能性があります）。保存性を検出するために、多重配列アライメントのサブセットの確率分布が計算され、尤度比検定やスコア検定などの統計的検定を使用して背景分布と比較されます。次に、2つの分布を比較して生成されたp値を使用して、保存領域が識別されます。PhyloHMMは、隠れマルコフモデルを使用して確率分布を生成します。PhyloPソフトウェアパッケージは、尤度比検定またはスコア検定、およびGERPのようなスコアリングシステムを使用して確率分布を比較します。[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

極端な保全

超保存要素

超保存要素（UCE）とは、複数の分類群にわたって高度に類似または同一の配列である。これらは脊椎動物で初めて発見され[ 43 ]、その後、大きく異なる分類群でも同定されている[ 44 ] 。UCEの起源と機能は十分に解明されていないが[ 45 ] 、有羊膜類[ 46 ]、昆虫[ 47 ]、そして動物と植物の間の長い時間的分岐を調査するために利用されてきた[ 48 ]。

普遍的に保存された遺伝子

最も高度に保存された遺伝子は、あらゆる生物に見られる遺伝子です。これらは主に転写と翻訳に必要なncRNAとタンパク質で構成されており、すべての生命の最後の普遍的共通祖先から保存されてきたと考えられています。[ 49 ]

普遍的に保存されていることが判明している遺伝子または遺伝子ファミリーには、GTP結合伸長因子、メチオニンアミノペプチダーゼ2、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、およびATPトランスポーターなどがある。[ 50 ] RNAポリメラーゼやヘリカーゼなどの転写装置の構成要素や、リボソームRNA、tRNA、リボソームタンパク質などの翻訳装置の構成要素も普遍的に保存されている。[ 51 ]

アプリケーション

系統学と分類学

保存された配列のセットは、類似した配列を持つ生物は密接に関連していると想定できるため、系統樹の作成によく使用されます。 [ 52 ]配列の選択は、研究の分類学的範囲によって異なる場合があります。たとえば、16S RNAやその他のリボソーム配列などの最も高度に保存された遺伝子は、メタゲノミクス研究で深い系統関係を再構築したり、細菌門を特定したりするのに役立ちます。[ 53 ] [ 54 ]系統群内で保存されているが、ハウスキーピング遺伝子などの変異を受ける配列は、種の関係を研究するために使用できます。[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]保存されたrRNA遺伝子の間隔を空けるために必要でありながら急速に進化する内部転写スペーサー（ITS）領域は、真菌や急速に進化する細菌の株を分類するためによく使用されます。[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]

医学研究

高度に保存された配列はしばしば重要な生物学的機能を有するため、遺伝性疾患の原因を特定するための有用な出発点となり得る。多くの先天性代謝疾患やリソソーム蓄積症は、個々の保存された遺伝子の変化の結果であり、疾患の症状の根本原因となる酵素の欠損または欠陥につながる。遺伝性疾患は、マウス[ 62 ]やショウジョウバエ[ 63 ]などの実験生物とヒトの間で保存されている配列を特定し、これらの遺伝子のノックアウトの影響を研究することによって予測できる可能性がある。 [ 64 ]ゲノムワイド関連研究は、疾患や健康状態に関連する保存された配列の変異を特定するためにも使用できる。アルツハイマー病については、20以上の新しい潜在的感受性遺伝子座が発見されている。[ 65 ] [ 66 ]

機能注釈

保存配列の同定は、遺伝子などの機能配列の発見と予測に利用できます。[ 67 ]タンパク質ドメインなど、機能が既知の保存配列も、配列の機能を予測するために利用できます。PfamやConserved Domain Databaseなどの保存タンパク質ドメインデータベースは、予測されたタンパク質コード遺伝子の機能ドメインに注釈を付けるために利用できます。[ 68 ]

参照

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