酒石酸耐性酸性ホスファターゼ
ACP5
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスACP5、HPAP、SPENCDI、TRAP、TRACP5a、TRACP5b、TrATPase、酸性ホスファターゼ5、酒石酸耐性、TRAcP
外部IDオミム: 171640 ; MGI : 87883 ;ホモロジーン: 115578 ;ジーンカード: ACP5 ; OMA : ACP5 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

54

11433

アンサンブル

ENSG00000102575

ENSMUSG00000001348

ユニプロット

P13686

Q05117

RefSeq (mRNA)

NM_001111034 NM_001111035 NM_001111036 NM_001611 NM_001322023

NM_001102404 NM_001102405 NM_007388

RefSeq（タンパク質）

NP_001104504 NP_001104505 NP_001104506 NP_001308952 NP_001602

NP_001095874 NP_001095875 NP_031414

場所（UCSC）19章: 11.57 – 11.58 Mb9章: 22.04 – 22.05 Mb
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ウィキデータ
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酒石酸耐性酸性ホスファターゼ（TRAPまたはTRAPase）は、酸性ホスファターゼ5、酒石酸耐性（ACP5）またはTRAP5bとも呼ばれ、哺乳類で発現するグリコシル化モノマー性金属タンパク質酵素です。 [ 5 ]分子量は約35kDa、等電点は塩基性（7.6～9.5）で、酸性条件で最適活性を示します。TRAPは潜在性プロ酵素として合成され、タンパク質分解による切断と還元によって活性化されます。[ 6 ] [ 7 ]他の哺乳類酸性ホスファターゼとは、酒石酸による阻害に対する耐性と分子量 によって区別されます。

TRAPによるリン酸エステル加水分解の機構は求核攻撃機構であり、[ 8 ]、リン酸基質がTRAPの活性部位のFe 2+に結合して触媒作用が起こります。続いて、結合したリン原子に対する水酸化物リガンドの求核攻撃が起こり、リン酸エステル結合が切断されてアルコールが生成されます。水酸化物リガンドの正確な正体と機構は不明ですが、活性部位内の金属イオンを架橋する水酸化物、またはFe 3+に結合した末端水酸化物のいずれかであると考えられており、両方の機構について矛盾する報告があります。

TRAPの発現と細胞局在

通常、TRAPは破骨細胞、活性化マクロファージ、ニューロン、そして妊娠中の豚子宮内膜で高発現しています。[ 9 ] [ 10 ]新生ラットでは、脾臓、胸腺、肝臓、腎臓、皮膚、肺、心臓にも低レベルでTRAPが検出されます。TRAPの発現は特定の病態において増加します。これには、白血病性細網内皮症（有毛細胞白血病）、ゴーシェ病、HIV誘発性脳症、破骨細胞腫および骨粗鬆症、代謝性骨疾患などが含まれます。

破骨細胞では、TRAPは波状境界領域、リソソーム、ゴルジ体、小胞内に局在している。[ 7 ]

臨床的意義

血液中のTRAP5bは、有毛細胞白血病、骨粗鬆症における骨吸収、または「乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肺がん、膵臓がん、結腸/直腸がん、胃がん、甲状腺がん、卵巣がん」などの癌の骨転移を示唆する診断検査として使用されています。[ 11 ]

TRAP遺伝子、プロモーター構成および転写

哺乳類のTRAPは1つの遺伝子でコードされており、ヒトでは19番染色体（19p13.2–13.3）、マウスでは9番染色体に位置する。タンパク質配列から予想される通り、TRAP DNAは哺乳類綱全体で高度に保存されている。TRAP遺伝子はブタ、ラット、ヒト、マウスの種でクローン化され、配列が決定されている。[ 12 ] ヒト、マウス、ブタのTRAP遺伝子はすべて5つのエクソンを含み、エクソン2の始めにATGコドンがあり、エクソン1は非コードである。エクソン1プロモーター内には、1A、1B、1Cという3つの異なる「組織特異的」プロモーターがある。 [ 13 ]これにより、TRAPの発現を厳密に制御することができる。この遺伝子から転写されるのは、969～975 bpのオープンリーディングフレーム（ORF）を持つ1.5kbのmRNAで、323～325アミノ酸からなるタンパク質をコードしています。ラットでは、ORFの長さは981 bpで、327アミノ酸からなるタンパク質をコードしています。TRAPは単一のポリペプチドとして翻訳されます。TRAP遺伝子の転写は、小眼球症関連転写因子によって制御されています。[ 14 ] [ 15 ]

生理学と病理学

TRAPには多くの機能があるとされており、その生理学的役割は多岐にわたると考えられます。マウスのノックアウト研究や、TRAPの遺伝子欠損に関連するヒトの疾患は、その機能の解明にいくらか貢献しています。ノックアウト研究では、TRAP −/−マウスは、破骨細胞活性の低下を伴う軽度の大理石骨病を呈します。その結果、皮質の肥厚と短縮、大腿骨遠位部の棍棒状変形の形成、軟骨の石灰化の遅延を伴う骨端線成長板の拡大が起こり、これらはすべて加齢とともに増加します。[ 16 ] TRAPを過剰発現するトランスジェニックマウスでは、骨芽細胞の活性と骨合成の増加を伴い、軽度の骨粗鬆症が発生します。[ 17 ] TRAPの提案されている機能には、オステオポンチン/骨シアロタンパク質の脱リン酸化、活性酸素種（ROS）の生成、鉄の輸送、および細胞増殖および分化因子としての機能があります。 ACP5遺伝子の両対立遺伝子劣性変異によって決定されるTRAPの遺伝的欠損は、ヒト疾患である脊椎軟骨異形成症の基礎である。[ 18 ]臨床表現型は、骨、中枢神経系、および免疫系に関係している。[ 19 ]病因には、おそらく骨再吸収の欠陥と、オステオポンチンの脱リン酸化障害による免疫調節異常が含まれるが、より複雑である可能性があり、さらに解明する必要がある。

タンパク質の脱リン酸化と破骨細胞の移動

骨マトリックスリン酸化タンパク質であるオステオポンチンと骨シアロプロテインは、in vitroにおいて非常に効率的なTRAP基質であり、リン酸化されると破骨細胞に結合することが示されている[ 20 ] 。部分的な脱リン酸化を受けると、オステオポンチンと骨シアロプロテインはどちらも破骨細胞に結合できなくなる。この効果から、TRAPが波状縁から分泌され、オステオポンチンを脱リン酸化することで破骨細胞の移動とさらなる骨吸収を促進するという仮説が立てられている。

ROS生成

活性酸素種（ROS）は、マクロファージと破骨細胞において、NADPHオキシダーゼが酸素（O2 ）に作用して生成するスーパーオキシド（ O2− . ）から生成される。[ 21 ] ROSは貪食細胞の機能において重要な役割を果たしている。

TRAPは酸化還元活性鉄を含み、フェントン化学反応を通じてROSの生成を触媒する：[ 22 ]

O 2 → (NADPHオキシダーゼ) O 2− ∙ → (スーパーオキシドディスムターゼ) H 2 O 2 → (カタラーゼ) H 2 O + O 2
TRAP-Fe 3+ (紫) + O 2− ∙ → TRAP-Fe 2+ (ピンク) + O 2
H 2 O 2 + TRAP-Fe 2+（ピンク） → HO ∙ + HO − + TRAP-Fe 3+

ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、一重項酸素 を生成します。破骨細胞では、ROSは波状縁で生成され、骨吸収と分解に必要であると考えられています。

鉄輸送

妊娠した雌豚では、子宮液中にウテロフェリンが高発現しています。[ 23 ]豚の子宮の独特な構造と、プロゲステロンによって誘導されるTRAPの特異的発現により、ウテロフェリンは鉄輸送タンパク質として作用すると考えられています。

細胞増殖分化因子

TRAPは破骨細胞の骨吸収部位への遊走と関連しており、一旦到達すると破骨細胞の分化、活性化、そして増殖を開始すると考えられています。この仮説は、TRAP欠損マウスの骨構造の検討から導き出されました。大理石骨病に加えて、骨形成は無秩序に起こり、微細構造は非常に不規則であることが観察されました。[ 24 ]

TRAPを過剰発現するマウスでは、著しい肥満が認められることが判明しています。このことから、TRAPが過形成性肥満に関与しているという仮説が立てられました。

参考文献

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