ATG16L1

ATG16L1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスATG16L1、オートファジー関連16様1（S. cerevisiae）、APG16L、ATG16A、ATG16L、IBD10、WDR30、オートファジー関連16様1
外部IDオミム: 610767 ; MGI : 1924290 ;ホモロジーン: 41786 ;ジーンカード: ATG16L1 ; OMA : ATG16L1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

55054

77040

アンサンブル

ENSG00000281089 ENSG00000085978

ENSMUSG00000026289

ユニプロット

Q676U5

Q8C0J2

RefSeq (mRNA)

NM_001205391 NM_001205392 NM_029846

RefSeq（タンパク質）

NP_001192320 NP_001192321 NP_084122

場所（UCSC）2番目の文字: 233.21 – 233.3 Mb1章: 87.68 – 87.72 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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オートファジー関連16様タンパク質1は、ヒトではATG16L1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ]このタンパク質は、オートファジー関連ATG12- ATG5 /ATG16複合体のサブユニットとして特徴付けられ、LC3（ ATG8）の脂質化とオートファゴソーム形成に極めて重要である。この複合体は膜に局在し、オートファゴソーム形成の直前または直後に放出される。[ 6 ]

さらに、ATG16L1は細胞内膜輸送の調節や炎症など、オートファジーに依存しない他の機能も持っているようです。[ 6 ]オートファジーは一般的に、自然免疫と獲得免疫の活性化につながる経路で重要な役割を果たしています。[ 7 ]そのため、ATG16L1を含む多くのオートファジー関連タンパク質、それらの遺伝子発現、および自己免疫疾患におけるその役割が現在詳細に研究されています。

関数

オートファジーは細胞質成分をリソソームに運ぶ主要な細胞内分解システムであり、ほとんどの長寿命タンパク質といくつかの細胞小器官の分解を担っています。細胞小器官を含む細胞質成分は二重膜オートファゴソームに隔離され、その後リソソームと融合します。ATG16L1はオートファジーに必須の大きなタンパク質複合体の構成要素です。[ 8 ] [ 9 ] ATG16Lと相互作用するいくつかのタンパク質が同定され、その機能が明らかにされています。ATGL16Lはオートファジーだけでなく、細菌感染時の異種食作用、ヒトB細胞における抗原提示、マウス胎児線維芽細胞の細胞膜修復、ホルモン分泌、ショウジョウバエのアルコール誘発性鎮静反応にも重要な役割を果たしているようです。[ 10 ]

構造

ATG16L1タンパク質は、3つの主要なドメインから構成されています。N末端領域は、ATG5ユビキチンフォールドへの結合に必要なαヘリックスを含み、中間領域（コイルドコイルドメイン、CCD）、そしてC末端部に存在する7つのWD40リピートからなるβプロペラを形成するドメインです。これらのドメインにおける多型や変異は、いくつかの疾患と関連していると考えられています。[ 11 ]

現在のモデルによれば、ATG16L1はATG12-ATG5と複数のATG16L1二量体を含む約800 kDaの複合体として存在すると考えられています。これらの二量体は、主にタンパク質のCCD領域とATG5結合部位で構成されています。中央領域はATG16L1の機能に必須であると考えられています。CCD欠失マウスは表現型異常と新生児死亡を示しましたが、WD40領域欠失表現型ではこれらのいずれも観察されませんでした。驚くべきことに、CCDの過剰発現と欠失は、オートファゴソーム形成の阻害につながります。[ 11 ]

臨床的意義

ATG16L1は、結腸、腸管細胞、白血球、脾臓で発現しています。最近の研究では、ATG16L1遺伝子の変異がクローン病と関連している可能性があることが示されています。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] ATG16L1遺伝子のコード多型は、ATG16L2と同様にクローン病発症の危険因子と考えられています。動物モデルにおいて、ATG16L1は腸管幹細胞の機能、腸管細胞の形態構造、パネート細胞の顆粒放出経路に必須のタンパク質であると考えられています。[ 10 ]

細菌の侵入は、 NOD1とNOD2によるATG16L1のリクルートにつながる。これにより、RIP2/ NF-κB非依存的にオートファジーが誘導される。NOD2はATG16L、ATG5、ATG7と相互作用し、オートファジー誘導およびMHCクラスII抗原特異的CD4+ T細胞応答を介して抗菌免疫応答を提供することも知られている。 [ 15 ]また、ATG16L1のレベルが低いと、細菌侵入部位での細菌オートファジーに重要なATG16L1-NOD2複合体の形成が低下することも示されている。オートファジーの阻害は、RIP2キナーゼを介したNOD2シグナル伝達とサイトカイン応答の誘導につながる。これにより、インターロイキン-1 （IL-1β）などの非常に強力な炎症性サイトカインのmRNA発現の増加が促進される。[ 7 ] [ 16 ]

ATG16L1はウイルス感染にも関与しています。オートファジーを介してウイルス粒子はリソソーム分解経路に送り込まれ、特定のパターン認識受容体と反応してI型インターフェロン（IFN-I）の発現とウイルス排除を開始します。興味深いことに、ATG5-ATG12/ATG16L1複合体はRIG-I様受容体経路とIFN-Iの発現を負に制御します。これらの遺伝子のいずれかを欠損したマウスは、ウイルス複製に抵抗性を示すようです。これはおそらく、ウイルスのライフサイクルを阻害するIFN-Iの無秩序な過剰発現が原因であると考えられます。[ 6 ]

ATG16L2は関連タンパク質であり、高度に保存されています（ATG16L1とATG16L2はそれぞれ94%と83%の配列相同性を有しています）。ATG16L2の発現変化は多発性硬化症（MS）と相関関係にあることが示されており、この疾患の血清バイオマーカーとして、特に再発率の予測に使用できます。興味深いことに、MS患者の末梢血から単離されたT細胞では、年齢を合わせた健康な対照群と比較して、ATG16L2 mRNAの発現が有意に低下（約4分の1）しており、これは異常な活性化を反映している可能性があります。[ 10 ]

参考文献

  1. ^ a b c ENSG00000085978 GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000281089, ENSG00000085978 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000026289 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Zheng H, Ji C, Li J, Jiang H, Ren M, Lu Q, et al. (2004年8月). 「ヒトApg16Lのクローニングと解析」. DNA Sequence . 15 (4): 303–5 . doi : 10.1080 / 10425170400004104 . PMID 15620219. S2CID 33446132 .  
  6. ^ a b c Hamaoui D, Subtil A (2021年3月). 「ATG16L1はオートファジーを超えて細胞恒常性維持に機能する」 . The FEBS Journal . 289 (7): 1779– 1800. doi : 10.1111/febs.15833 . PMID 33752267 . 
  7. ^ a b Zhou XJ, Zhang H (2012年9月). 「免疫におけるオートファジー：自己免疫疾患／自己炎症疾患の病因における示唆」 .オートファジー. 8 (9): 1286–99 . doi : 10.4161/auto.21212 . PMC 3442876. PMID 22878595 .  
  8. ^水島 暢、熊 明、小林 雄、山本 明、松葉 正治、高尾 剛、他 (2003年5月). 「新規WDリピートタンパク質であるマウスApg16Lは、Apg12-Apg5複合体を介してオートファジー隔離膜に局在する」 . Journal of Cell Science . 116 (Pt 9): 1679–88 . doi : 10.1242/jcs.00381 . PMID 12665549 . 
  9. ^ 「Entrez Gene: ATG16L1 ATG16 オートファジー関連 16 様 1 (S. cerevisiae)」。
  10. ^ a b c Xiong Q, Li W, Li P, Yang M, Wu C, Eichinger L (2018年12月). 「オートファジーとユビキチンプロテアソームシステムにおけるATG16の役割」 . Cells . 8 (1): 2. doi : 10.3390/cells8010002 . PMC 6356889. PMID 30577509 .  
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  15. ^ Cui J, Chen Y, Wang HY, Wang RF (2015年1月). 「健康とがんにおける自然免疫活性化と制御のメカニズムと経路」 . Human Vaccines & Immunotherapeutics . 10 (11): 3270–85 . doi : 10.4161/21645515.2014.979640 . PMC 4514086. PMID 25625930 .  
  16. ^ Deretic V (2010年4月). 「感染におけるオートファジー」 . Current Opinion in Cell Biology . 22 (2): 252–62 . doi : 10.1016/j.ceb.2009.12.009 . PMC 2866841. PMID 20116986 .  

さらに読む

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