オートファジーのプロセスは、開始、ファゴフォアの核形成、オートファゴソームの形成（伸長）、オートファゴソームとリソソームの融合（オートファゴリソソーム）、およびカーゴの分解という5つの異なる段階に分けられます。[1]

オートファゴソームは二重膜を持つ球状構造である。[2]オートファゴソームは、細胞質内容物（異常な細胞内タンパク質、過剰または損傷した細胞小器官、侵入した微生物など）の細胞内分解システムであるマクロオートファジーにおける重要な構造である。形成後、オートファゴソームは細胞質成分をリソソームに輸送する。オートファゴソームの外膜はリソソームと融合してオートリソソームを形成する。リソソームの加水分解酵素は、オートファゴソームによって輸送された内容物と内膜を分解する。[3]

オートファゴソームの形成は、酵母から高等真核生物に至るまで広く保存されている遺伝子によって制御されています。これらの遺伝子の命名法は論文ごとに異なっていましたが、近年簡素化されています。以前はAPG、AUT、CVT、GSA、PAZ、PDDとして知られていた遺伝子ファミリーは、現在ではATG（AuTophaGy関連）ファミリーとして統一されています。[4]

オートファゴソームの大きさは哺乳類と酵母で異なります。酵母のオートファゴソームは約500～900 nmですが、哺乳類のオートファゴソームはより大きく（500～1500 nm）、胚性幹細胞、胚性線維芽細胞、肝細胞などの細胞では、オートファゴソームは光学顕微鏡で観察でき、リング状の構造として観察されます。[3]

オートファゴソームの形成

オートファゴソームの形成は、酵母ではファゴフォア集合部位（PAS）、他の生物ではオートファゴソーム形成部位として知られる、特定の細胞部位へのオートファジーコア機構の組み立てとリクルートメントによって開始されます。このプロセスは、複数のオートファジー関連タンパク質（ATG）によって厳密に制御されています。[5]

ULK1/ATG1複合体は、栄養飢餓に応答してオートファジーを最初に活性化する因子であり、他のATGタンパク質をPASへリクルートします。VPS34およびBeclin-1を含むクラスIIIホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）複合体は、ファゴフォア膜の動態に不可欠なホスファチジルイノシトール3-リン酸（PI3P）を産生します。ファゴフォアの拡大のための膜供給源としては、小胞体、ミトコンドリア、ゴルジ体、リサイクリングエンドソームなどが挙げられます。

球状構造の形成後、ATG12 - ATG5 : ATG16L1 またはE3様複合体（略してE3）はユビキチン様E3酵素として作用し、LC3/GABARAPタンパク質がAP膜に固定することを促進する。[6]

LC3はATG4プロテアーゼによって切断され、細胞質LC3を生成します。この切断は、オートファゴソームと標的膜の最終​​融合に必要です。LC3は切断され、脂質化されてLC3-IIを形成します。LC3-IIはオートファゴソーム膜と会合し、免疫細胞化学においてオートファゴソームのマーカーとして用いられます。これは、LC3-IIが小胞の重要な構成要素であり、融合直前まで会合を維持するためです。オートファゴソームはまず、エンドソームまたはエンドソーム由来の小胞と融合し、融合直前まで会合を維持します。[7]

ファゴフォアは荷物を完全に包み込むと密閉され、成熟したオートファゴソームとなる。この構造はリソソームと融合してオートリソソームを形成し、そこで内容物は分解・再利用される。

このプロセスは酵母でも類似していますが、遺伝子名は異なります。例えば、哺乳類のLC3はAtg8です。酵母では、オートファゴソームはプレオートファゴソーム構造（PAS）から生成されますが、これは哺乳類細胞の前駆体構造とは異なります。酵母のプレオートファゴソーム構造は、液胞の近くに局在する複合体として記述されています。しかし、この局在の重要性は不明です。成熟した酵母オートファゴソームは、液胞またはリソソームと直接融合し、哺乳類のようにアンフィソームを形成しません。酵母オートファゴソームの成熟においては、Atg1、Atg13、Atg17などの他の役割も知られています。Atg1は、オートファジー誘導時にアップレギュレーションされるキナーゼです。Atg13はAtg1を制御し、Atg13とAtg13は一緒にAtg13:Atg1と呼ばれる複合体を形成します。この複合体は、栄養感知のマスターであるTorからシグナルを受け取ります。Atg1は、オートファゴソーム形成の後期段階でも重要な役割を果たします。[8]

ニューロンの機能

ニューロンでは、オートファゴソームは神経突起の先端で生成され、軸索に沿って細胞体に向かって移動するにつれて成熟（酸性化）します。[9]この軸索輸送は、ニューロン内でオートファゴソームと共局在するハンチンチンまたはその相互作用パートナーであるHAP1が枯渇すると阻害されます。[10]

臨床的関連性

オートファゴソームはオートファジー経路において重要な輸送体として機能し、細胞が代謝ストレスに適応し恒常性を維持することを可能にする。損傷した細胞小器官の選択的分解を担う（例えば、ミトファジー（ミトコンドリア）、ペキソファジー（ペルオキシソーム）、アグレファジー（タンパク質凝集体）、グリコファジー（グリコーゲン）、リポファジー（脂質）、リボファジー（リボソーム）、ゼノファジー（病原体）、ERファジーなど）。[11]

この選択的な除去は細胞の品質管理に不可欠であり、毒性タンパク質や損傷した成分の蓄積を防ぐのに役立ちます。オートファジーは、発生、免疫、細胞分化にも役割を果たしています。例えば、オートファゴソームは抗原提示を助け、炎症性シグナル伝達を制御し、細胞内の細菌やウイルスの排除に寄与します。

オートファゴソーム機能の欠陥は、いくつかのヒト疾患と関連付けられています。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患に加え、オートファジー機能の障害は、がん、感染症、そして2型糖尿病などの代謝疾患にも関連しています。[12]

参考文献

  1. ^ Yun, Hyeong Rok; Jo, Yong Hwa; Kim, Jieun; Shin, Yoonhwa; Kim, Sung Soo; Choi, Tae Gyu (2020年1月). 「酸化ストレスにおけるオートファジーの役割」. International Journal of Molecular Sciences . 21 (9): 3289. doi : 10.3390/ijms21093289 . ISSN  1422-0067. PMC 7246723.  PMID 32384691  .
  2. ^ Mayorga, Luis S.; Masone, Diego (2024). 「多小胞体内の秘密のバレエ」. ACS Nano . 18 (24): 15651– 15660. doi :10.1021/acsnano.4c01590. PMID  38830824.
  3. ^ ab 水島 暢; 大隅 雄三; 吉森 毅 (2002). 「哺乳類細胞におけるオートファゴソーム形成」.細胞構造と機能. 27 (6): 421– 429. doi : 10.1247/csf.27.421 . PMID  12576635.
  4. ^ Klionsky, DJ; Cregg JM; Dunn WAJr; Emr SD; Sakai Y.; Sandoval IV; Sibirny A.; Subramani S.; Thumm M.; Veenhuis M.; Ohsumi Y. (2003). 「酵母オートファジー関連遺伝子の統一命名法」(PDF) . Developmental Cell . 5 (4): 539– 545. doi :10.1016/s1534-5807(03)00296-x. hdl : 11370/221542fb-cff5-4604-a588-49ee7a7c84fb . PMID  14536056.
  5. ^ Hollenstein, David M.; Kraft, Claus (2020年8月). 「オートファゴソームは明確な細胞構造で形成される」. Current Opinion in Cell Biology . 65 : 50– 57. doi :10.1016/j.ceb.2020.02.012. PMC 7588827. PMID  32203894 . 
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  7. ^ ランワル、ゴータム;スタマタコウ、エレアナ。シディキ、ファラー H.プリ、クラウディア。朱、葉。ルビンシュテイン、デイビッド C. (2019-07-12)。 「オートファジー欠損細胞ではLC3陽性構造が顕著に見られる」。科学的報告書。9 (1): 10147。ビブコード:2019NatSR...910147R。土井：10.1038/s41598-019-46657-z。ISSN  2045-2322。PMC 6625982。PMID  31300716。 
  8. ^ Reggiori, F.; Klionsky DJ (2013). 「酵母におけるオートファジー過程：メカニズム、機構、そして制御」. Genetics . 194 (2): 341– 361. doi :10.1534/genetics.112.149013. PMC 3664846. PMID  23733851 . 
  9. ^ Maday, S; Wallace, KE; Holzbaur, EL (2012). 「オートファゴソームは一次ニューロンにおいて遠位部で形成を開始し、細胞体への輸送中に成熟する」. The Journal of Cell Biology . 196 (4): 407–17 . doi :10.1083/jcb.201106120. PMC 3283992. PMID 22331844  . 
  10. ^ Wong, YC; Holzbaur, EL (2014). 「ハンチンチンとHAP1によるオートファゴソーム動態の制御は、変異ハンチンチンの発現によって阻害され、カーゴの分解に異常をきたす」Journal of Neuroscience . 34 (4): 1293– 305. doi :10.1523/JNEUROSCI.1870-13.2014. PMC 3898289. PMID 24453320  . 
  11. ^ Khandia, Ravindra; Dadar, Maryam; Munjal, Ashok; Dhama, Kuldeep; Karthik, Kannan; Tiwari, Rakesh; Yatoo, MI; Iqbal, HMN; Singh, KP; Joshi, SK; Chaicumpa, Weerachai (2019-07-03). 「感染症、非感染症、生活習慣病におけるオートファジーとその様々な役割に関する包括的レビュー：疾患予防、新規医薬品設計、そして治療への最新知見と展望」. Cells . 8 (7): 674. doi : 10.3390/cells8070674 . PMC 6678135. PMID  31277291 . 
  12. ^ Levine, B.; Yorimitsu, T. (2008). 「疾患の病因におけるオートファジー」. Cell . 132 (1): 27– 42. doi :10.1016/j.cell.2007.12.018. PMC 2696814 .