3-メチルグルタコニルCoAヒドラターゼは、 MG-CoAヒドラターゼまたはAUHとしても知られ、19番染色体上のAUH遺伝子によってコードされる酵素（EC 4.2.1.18 ）です。エノイルCoAヒドラターゼ／イソメラーゼスーパーファミリーのメンバーですが、このファミリーの中でRNAに結合できるのはAUHだけです。AUHはRNAに結合するだけでなく、代謝酵素活性にも関与することが観察されており、二重の役割を持つタンパク質となっています。[ 5 ]この遺伝子の変異は、 3-メチルグルタコン酸尿症1型と呼ばれる疾患を引き起こすことが分かっています。[ 6 ]
| AUH | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 別名 | AUH、AU RNA結合タンパク質/エノイルCoAヒドラターゼ、メチルグルタコニルCoAヒドラターゼ、AU RNA結合メチルグルタコニルCoAヒドラターゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 600529 ; MGI : 1338011 ; HomoloGene : 1284 ; GeneCards : AUH ; OMA : AUH - オーソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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構造
酵素AUHは分子量32kDaで、AUH遺伝子は18のエクソンから構成され、長さは1.7kbです。主に腎臓、骨格筋、心臓、肝臓、脾臓細胞に存在します。AUHは、エノイルCoAヒドラターゼ／イソメラーゼファミリーの他のメンバーと同様のフォールドを有していますが、三量体の二量体である六量体です。また、このファミリーの他のメンバーとは異なり、AUHの表面は他のクラスの酵素に見られる負電荷とは対照的に正電荷を帯びています。酵素の2つの三量体の間には、高い正電荷を持つ広い溝と、αヘリックスH1のリジン残基が見られました。これらのリジン残基は、AUHがRNAではなくRNAに結合できる主な理由であることが示されました[ 7 ]さらに、AUHのオリゴマー状態はRNAの存在の有無に依存することが分かっています。RNAが近くにあると、AUHは三量体内部の三回軸の再配置により、三回および二回結晶回転軸を失った非対称形状をとります。この酵素は弱い短鎖エノイルCoAヒドラターゼ活性を持つため、AUHは、あるサブユニットのH2A-H3αヘリックスとH4A 310ヘリックス、そして同じ三量体内の隣接サブユニットのH8およびH9αヘリックスによって形成されるヒドラターゼ活性部位ポケットも持っています。この活性部位ポケットは、AUHがRNA存在下でもオリゴマー状態の変化の影響を受けません。[ 8 ]
関数
AUHは、ロイシン分解経路において、 3-メチルグルタコニルCoAから3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAへの変換を触媒すると考えられています。ミトコンドリアに局在するAUHは、ロイシン分解経路の5番目のステップを担っており、この酵素の活性が欠損すると、3-メチルグルタコニルCoAがミトコンドリアマトリックスに蓄積する代謝ブロックにつながります。また、酵素の活性のこれらの低下は、3-メチルグルタル酸と3-ヒドロキシイソ吉草酸の増加につながります。[ 9 ] AUHのもう1つの機能は、ペンタヌクレオチドAUUUAのクラスターを含むAUリッチエレメント（ARE） に結合することです。AREはmRNAの3'非翻訳領域で発見されており、mRNAの分解を促進します。 AREと結合することにより、AUHはニューロンの生存と転写産物の安定性に役割を果たすことが示唆されている。[ 8 ] AUHはミトコンドリアのタンパク質合成の調節にも関与しており、ミトコンドリアのRNA代謝、生合成、形態、機能に不可欠である。AUHレベルの低下は、細胞の拡大と成長の遅延にもつながる。これらの機能により、AUHはミトコンドリア代謝と遺伝子調節の間に潜在的な関連がある可能性があることを示している。また、AUHのレベルが低下または過剰発現すると、ミトコンドリアの翻訳に欠陥が生じ、最終的にはミトコンドリアの形態の変化、RNAの安定性、生合成、呼吸機能の低下につながる可能性がある。[ 10 ]
 筋肉：α-ケトイソカプロン酸（α-KIC） 肝臓：α-ケトイソカプロン酸（α-KIC） β-ヒドロキシβ-メチル酪酸（ HMB） 尿中に排泄される（10～40％） β-ヒドロキシβ-メチルグルタリル-CoA (HMG-CoA) β-メチルクロトニル-CoA (MC-CoA) β-メチルグルタコニルCoA （ MG-CoA） MG-CoAヒドラターゼ 未知の酵素 |
臨床的意義
AUHの欠乏は、ロイシン分解の常染色体劣性疾患である3-メチルグルタコン酸尿症1型を引き起こすことで人体に最も大きな影響を与えます。この疾患の重症度は、発達遅延から成人における緩徐進行性白質脳症まで様々です。AUH遺伝子の変異は10の異なる部位（ミスセンス5つ、スプライシング3つ、一塩基欠失1つ、一塩基重複1つ）で見られ、この疾患を持つ特定の患者に存在します遺伝子のエクソン1～3の欠失は、これらのエクソンが3-メチルグルタコン酸尿症1型の生化学的および臨床的特徴に関与していることを示唆している。[ 6 ] これらの変異は3-メチルグルタコニルCoAヒドラターゼの欠損を引き起こし、3-メチルグルタコニルCoA、3-メチルグルタル酸、および3-ヒドロキシイソ吉草酸の融合につながり、最終的に3-メチルグルタコン酸尿症1型につながる。[ 10 ]
相互作用
AUHは以下のものと相互作用することが確認されています。
参考文献
- ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000148090 – Ensembl、2017年5月
- ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000021460 – Ensembl、2017年5月
- ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
- ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
- ^ 「Entrez Gene: AU RNA結合タンパク質/エノイルCoAヒドラターゼ」。
- ^ a b Mercimek-Mahmutoglu S, Tucker T, Casey B (2011年11月). 「新規遺伝子内欠失に起因する3-メチルグルタコン酸尿症I型兄弟姉妹における表現型の異質性」. Molecular Genetics and Metabolism . 104 (3): 410–3 . doi : 10.1016/j.ymgme.2011.07.021 . PMID 21840233 .
- ^栗本 功、深井 誠、濡木 修、武藤 勇、横山 誠 (2001年12月). 「エノイルCoAヒドラターゼの一本鎖RNA結合ホモログ、ヒトAUHタンパク質の結晶構造」 . Structure . 9 (12): 1253–63 . doi : 10.1016/s0969-2126(01)00686-4 . PMID 11738050 .
- ^ a b c Kurimoto K, Kuwasako K, Sandercock AM, Unzai S, Robinson CV, Muto Y, Yokoyama S (2009年5月). 「AUリッチRNA結合はAUHの四次構造変化を引き起こす」. Proteins . 75 ( 2): 360–72 . doi : 10.1002/prot.22246 . PMID 18831052. S2CID 44523407 .
- ^ a b Mack M, Schniegler-Mattox U, Peters V, Hoffmann GF, Liesert M, Buckel W, Zschocke J (2006年5月). 「ヒト3-メチルグルタコニルCoAヒドラターゼの生化学的特性とロイシン代謝における役割」 . The FEBS Journal . 273 (9): 2012–22 . doi : 10.1111 / j.1742-4658.2006.05218.x . PMID 16640564. S2CID 6261362 .
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- ^ a b Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (2013年2月). 「国際スポーツ栄養学会の立場：β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸（HMB）」 .国際スポーツ栄養学会誌. 10 (1): 6. doi : 10.1186/1550-2783-10-6 . PMC 3568064. PMID 23374455 .
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エネルギー源：最終的に、ロイシンの大部分は分解され、約6.0kcal/gのエネルギーを供給します。摂取されたロイシンの約60%は数時間以内に酸化されます…ケトン生成：摂取量のかなりの割合（40%）がアセチルCoAに変換され、ケトン、ステロイド、脂肪酸、その他の化合物の合成に寄与します。
図8.57: L-ロイシンの代謝
外部リンク
