アリルエストレノール

アリルエストレノール
臨床データ
商号ゲスタニン、ゲスタノン、ペルセリン、トゥリナール、他
その他の名前アリルエストレノール; SC-6393; Org AL-25; 3-デケト-17α-アリル-19-ノルテストステロン; 17α-アリルエストレ-4-エン-17β-オール; 17α-(プロピオン-2-エン-1-イル)エストレ-4-エン-17β-オール
妊娠カテゴリー
  • 切迫流産および反復流産に使用される
投与経路経口摂取
薬物クラスプロゲストーゲン;プロゲスチン
ATCコード
法的地位
法的地位
  • 一般的に：℞（処方箋のみ）
薬物動態データ
タンパク質結合「かなり」[ 1 ] [ 2 ]（そしてSHBGに対する親和性が低いツールチップ性ホルモン結合グロブリン）[ 3 ]
代謝肝臓（還元、水酸化、抱合；CYP3A4）[ 1 ] [ 2 ] [ 5 ]
代謝物• 17α-アリル-19-NTツールチップ 17α-アリル-19-ノルテストステロン[ 3 ] [ 1 ] [ 2 ]
消失半減期「数時間」または10時間[ 4 ] [ 1 ] [ 2 ]
排泄尿（抱合体として）[ 1 ] [ 2 ]
識別子
  • (8 R ,9 S ,10 R ,13 S ,14 S ,17 R )-13-メチル-17-プロプ-2-エニル-2,3,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-ドデカヒドロ-1 H -シクロペンタ[ a ]フェナントレン-17-オール
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.006.440
化学および物理データ
式C 21 H 32 O
モル質量300.486  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC[C@]2(CC=C)O)CCC4=CCCC[C@H]34
  • InChI=1S/C21H32O/c1-3-12-21(22)14-11-19-18-9-8-15-6-4-5-7-16(15)17(18)10-1 3-20(19,21)2/h3,6,16-19,22H,1,4-5,7-14H2,2H3/t16-,17+,18+,19-,20-,21-/m0/s1 チェックはい
  • キー:ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N チェックはい
  （確認する）

アリルエストレノールは、ゲスタニンやチュリナールなどのブランド名で販売されており、妊婦の反復流産や切迫流産の治療、早産の予防に用いられるプロゲスチン薬です。[ 6 ] [ 7 ]しかし、プロゲステロン欠乏症が証明されている場合を除き、そのような目的での使用は推奨されなくなりました。[ 6 ] 2025年のコクランレビューでは、原因不明の反復流産を経験した女性のその後の妊娠結果にはほとんど影響がない、あるいは全く影響がないことがわかりました。[ 8 ]日本では男性の良性前立腺肥大症（BPH）の治療に も使用されています。 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]この薬は単独で使用され、エストロゲンと併用されることはありません。[ 12 ]経口摂取されます。[ 13 ]

アリルエストレノールの副作用は少なく、明確に定義されていないが、関連薬の副作用と同様であると考えられている。[ 14 ]アリルエストレノールはプロゲスチン、または合成プロゲストーゲンであり、したがって、プロゲステロンなどのプロゲストーゲンの生物学的標的であるプロゲステロン受容体の作動薬である。[ 15 ]その他の重要なホルモン活性はない。 [ 3 ] [ 16 ]この薬は、体内で17α-アリル-19-ノルテストステロン（3-ケトアリルエストレノール）のプロドラッグである。 [ 17 ] [ 18 ] [ 3 ]

アリルエストレノールは1958年に初めて記載され、1961年に医療用に導入されました。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]過去には世界中で広く販売されていましたが、今日ではその入手可能性と使用は比較的限られています。[ 23 ] [ 6 ] [ 24 ] [ 25 ]いくつかのヨーロッパ諸国と多くのアジア諸国ではまだ入手可能です。[ 23 ] [ 6 ] [ 24 ] [ 25 ]

医療用途

アリルエストレノールは反復流産や切迫流産の治療、早産の予防に用いられる。[ 6 ] [ 7 ]しかし、プロゲステロン欠乏症が証明されている場合を除き、そのような適応症での使用は推奨されなくなった。[ 6 ]アリルエストレノールはそのような目的で一般的に使用されてきた数少ないプロゲストーゲンの1つであり、他にはプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロンなどがある。[ 8 ]この薬は無月経、月経不順、月経前症候群などの婦人科疾患の治療についても研究されている。[ 14 ]他のプロゲスチンとは異なり、アリルエストレノールはホルモン避妊や更年期ホルモン療法には使用されていない。ある研究では、吉草酸エストラジオールとの併用では女性の子宮内膜変換には不十分であることが判明した。[ 26 ]一方、アリルエストレノールは閉経後女性のほてりの治療に有効であることが判明した。[ 27 ]

アリルエストレノールは、日本では通常50 mg/日だが100 mg/日もの高用量で男性のBPHの治療によく使われている。 [ 11 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 36 ] [ 37 ] [38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]同じようにBPHの治療に使われている関連薬には、酢酸クロルマジノン、カプロン酸ゲストノロン、オキセンドロンなどがある。 [ 33 ] [ 38 ]アリルエストレノールは、日本で前立腺がんの治療にも研究されている。 [ 44 ] [ 28 ]この薬は思春期早発症の治療における思春期抑制剤としても研究されている。 [ 45 ]

利用可能なフォーム

アリルエストレノールは5mg経口錠として入手可能である。[ 12 ] [ 46 ] [ 47 ]通常、1日5～40mgの用量で使用される。[ 46 ] [ 47 ]日本では、25mgアリルエストレノール経口錠がペルセリンというブランド名でBPHの治療薬として販売されている。[ 37 ]

副作用

アリルエストレノールは、イブプロフェンまたはナプロキセンにアレルギーのある人[ 48 ] 、サリチル酸不耐症[ 49 ]、あるいはNSAIDsに対するより一般的な薬剤不耐症のある人は服用すべきではありません。また、喘息やNSAIDs誘発性気管支痙攣のある人は注意が必要です。胃粘膜への影響を考慮すると、製造業者は消化性潰瘍、軽度の糖尿病、または胃炎のある人はアリルエストレノールを使用する前に医師の診察を受けることを推奨しています。[ 48 ]

アリルエストレノールの副作用は少なく、明確に定義されていないが、関連薬剤（すなわち、他のプロゲスチン）の副作用と同様であると推定されている。[ 14 ]男性のBPH治療に高用量で使用した場合、アリルエストレノールは性腺機能低下症や性機能障害の症状を引き起こす可能性がある。[ 31 ] [ 34 ] [ 35 ]インデロキサジンという薬剤は、アリルエストレノール関連の性機能障害を打ち消すことができる可能性がある。[ 39 ]アリルエストレノールには、アンドロゲン性副作用やその他のオフターゲットホルモン副作用はない。 [ 31 ] [ 3 ] [ 16 ]

薬理学

薬力学

17α-アリル-19-ノルテストステロンは、3-ケトアリルエストレノールとも呼ばれ、アリルエストレノールの活性型です。

プロゲステロン活性とオフターゲット活性

アリルエストレノールはプロゲストーゲン、またはプロゲステロン受容体（PR）の作動薬である。 [ 15 ]アリルエストレノールは、プロゲストーゲンに共通し、活性に必要であると考えられているC3位のケト基（重要な3-ケト-4-エン構造の一部）を欠いており、この関係で、 17α-アリル-19-ノルテストステロン（3-ケトアリルエストレノール）のプロドラッグであると考えられている。 [ 17 ] [ 18 ] [ 50 ]アリルエストレノールは、他の多くの19-ノルテストステロン誘導体よりもはるかに効力の弱いプロゲストーゲンである。[ 15 ]女性におけるアリルエストレノールの有効な排卵抑制または避妊用量は、限られているものの研究されている。[ 51 ]アリルエストレノールを1日20 mg投与した場合、6周期中50％で排卵が起こり、1日25 mg投与した場合、3周期中0％で排卵が起こった。[ 51 ] [ 52 ]女性におけるアリルエストレノールの子宮内膜変換総投与量は、周期全体で150～250 mgである。[ 53 ]事実上すべての他の19-ノルテストステロン誘導体とは異なり、アリルエストレノールは純粋なプロゲストーゲンであり、アンドロゲン、エストロゲン、グルココルチコイド活性がないことが報告されている。[ 3 ] [ 16 ]そのため、天然プロゲステロンに近い特性を持つと思われる。[ 3 ] [ 16 ]

アリルエストレノールとその主要活性代謝物のステロイドホルモン受容体および関連タンパク質への結合および活性プロファイルが研究されている。[ 3 ] [ 17 ]アリルエストレノールのPRに対する親和性はORG-2058の0.2%未満、プロゲステロンの2%未満である。[ 3 ]同様に、アンドロゲン受容体（AR）に対する親和性はテストステロンの0.2%未満、エストロゲン受容体（ER）に対する親和性はエストラジオールの0.2%未満、グルココルチコイド受容体（GR）に対する親和性はデキサメタゾンの0.2%未満、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）に対する親和性はテストステロンの0.9%である。[ 3 ]逆に、その代謝物である17α-アリル-19-ノルテストステロンは、PRに対してORG-2058の24%、プロゲステロンの186%の親和性を持ち、ARに対してテストステロンの4.5%の親和性、GRに対してデキサメタゾンの9.8%の親和性、SHBGに対してテストステロンの2.8%の親和性を持ちますが、ERに対してはエストラジオールの0.2%未満の親和性しかありません。[ 3 ] 17α-アリル-19-ノルテストステロンのARに対する親和性はノルエチステロンやメドロキシプロゲステロンアセテートよりも低く、SHBGに対する親和性はノルエチステロンよりもはるかに低かったです。[ 3 ]これらの知見は、アリルエストレノールが雌および雄のラット胎児の外性器に催奇形性作用を及ぼさないことを説明するのに役立つかもしれない。[ 3 ]

アリルエストレノールと代謝物の相対親和性（％）
化合物広報ツールチップ プロゲステロン受容体ARツールチップアンドロゲン受容体救急外来ツールチップ エストロゲン受容体GRツールチップ グルココルチコイド受容体氏ツールチップ ミネラルコルチコイド受容体SHBGツールチップ 性ホルモン結合グロブリンCBGツールチップ コルチコステロイド結合グロブリン
アリルエストレノール0000?1?
17α-アリル-19-NTツールチップ 17α-アリル-19-ノルテストステロン1865010?3?
注：値はパーセンテージ（％）。参照リガンド（100％）はP4であった。ツールチップ プロゲステロン（医薬品）PRのためツールチッププロゲステロン受容体、Tツールチップ テストステロン（医薬品）AR用ツールチップアンドロゲン受容体ERの場合はE2ツールチップのエストロゲン受容体、DEXAツールチップ デキサメタゾンGR用ツールチップグルココルチコイド受容体MRに対するアルドステロン​ツールチップミネラルコルチコイド受容体、Tツールチップ テストステロン（医薬品）SHBG用ツールチップ性ホルモン結合グロブリン、およびCBGのコルチゾールツールチップ コルチコステロイド結合グロブリン出典 : [ 3 ]

抗ゴナドトロピン作用

良性前立腺肥大症の男性に12週間にわたり50mg/日のアリルエストレノールまたは50mg/日の酢酸クロルマジノンを経口投与した場合のテストステロン値。[ 34 ]

他のプロゲストーゲンと同様に、アリルエストレノールは強力な抗ゴナドトロピン作用がある。[ 54 ]男性の黄体形成ホルモン、テストステロン、ジヒドロテストステロンの循環濃度を大幅に低下させることができる。 [ 32 ] [ 34 ] [ 39 ] [ 40 ] 50 mg/日の用量で、アリルエストレノールはBPHの男性の循環テストステロン値を78％抑制することがわかっている。[ 54 ]これは、プロゲストーゲンが男性のテストステロン値を抑制できることが知られている最大値である。[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]同様に、男性におけるアリルエストレノールによるテストステロンと黄体形成ホルモン値の減少は、酢酸クロルマジノンとオキセンドロンと同等であることが研究でわかっている。[ 33 ]しかし、別の研究では、50 mg/日のアリルエストレノールを投与した場合のテストステロン値の減少は、50 mg/日のクロルマジノン酢酸塩を投与した場合と比較して、それぞれ約 49～52% と 76～85% と有意に低いことが分かりました。[ 34 ]動物実験では、アリルエストレノールは他のプロゲスチンと同様に、抗ゴナドトロピン作用とそれに伴うアンドロゲン値の抑制および前立腺の成長阻害を介して、BPH に有益な効果をもたらすことが示唆されています。[ 54 ]いくつかの研究では、アリルエストレノールはクロルマジノン酢酸塩よりも BPH に効果が低いものの、副作用や性機能障害も少ないことが分かっています。[ 31 ] [ 34 ] [ 35 ] BPH に対するアリルエストレノール療法は、前立腺特異抗原値の有意な低下と関連しており、これが前立腺癌の検出を隠す可能性があります。[ 54 ] [ 43 ]

その他の活動

アリルエストレノールは、 5α-還元酵素阻害薬として有意な効果は示していない。[ 54 ]ある研究では、既存の5α-還元酵素阻害剤であるエプリステリド（IC 50ツールチップの半最大阻害濃度= エプリステリドの場合は11.3 nM、アリルエストレノールの場合は890 μMであった）。[ 54 ]別の研究では、60 μMの濃度でアリルエストレノールによって5α還元酵素が70%阻害された。[ 54 ]この差は実験条件の違いによるものである可能性があるが、それでもエプリステリドよりもはるかに低い。[ 54 ]

薬物動態学

経口投与後、アリルエストレノールの最高濃度は2～4時間後に現れる。[ 1 ] [ 2 ]この薬剤は、かなりの血漿タンパク質結合を示す。[ 1 ] [ 2 ] SHBGに対する親和性は比較的低く、ノルエチステロンの親和性よりもはるかに低い。[ 3 ]アリルエストレノールは、肝臓で還元、水酸化、抱合により代謝される。[ 1 ] [ 2 ] CYP3A4の基質であることが知られている。[ 5 ] 17α-アリル-19-ノルテストステロン（3-ケトアリルエストレノール）のプロドラッグであると考えられており、それによれば、17α-アリル-19-ノルテストステロンはアリルエストレノールの既知の活性代謝物である。[ 17 ] [ 18 ]アリルエストレノールの生物学的半減期は「数時間」と報告されているが、おそらく活性型では約10時間と報告されている。[ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]血液中では、未変化アリルエストレノールが放射能の15～40% 、非抱合代謝物が放射能の4～10%を占め、残りの放射能は抱合代謝物に相当する。[ 1 ] [ 2 ]アリルエストレノールは主に尿中に排泄され、24時間以内に44%、4日以内に67%が排泄される。[ 1 ] [ 2 ]ほぼ完全に抱合体として排泄され、そのうち75%は硫酸抱合体、24%はグルクロン酸抱合体である。[ 1 ] [ 2 ]

化学

アリルエストレノールは、3-デケト-17α-アリル-19-ノルテストステロンまたは17α-アリルエストレノール-4-エン-17β-オールとしても知られ、合成エストランステロイドであり、テストステロンの誘導体です。[ 58 ]これは、 19-ノルテストステロンファミリーのプロゲスチンのエストランサブグループのメンバーですが、[ 59 ]他のほとんどの19-ノルテストステロンプロゲスチンとは異なり、ノルエチステロン（17α-エチニル-19-ノルテストステロン）の誘導体ではありません。 [ 60 ] [ 3 ] [ 18 ]これは、通常のエチニル基ではなく、C17α位にアリル基を持っているためです。[ 60 ] [ 3 ] [ 18 ]そのため、アルトレノゲスト（17α-アリル-19-ノル-δ 9,11 -テストステロン）と同様に、アリルエストレノールは17α-エチニルテストステロンではなく17α-アリルテストステロンの誘導体である。[ 60 ] [ 3 ] [ 18 ]

アリルエストレノールは、C3位にケトンがないという点で、ほとんどの19-ノルテストステロンプロゲスチンの中でも独特です。 [ 58 ]この特性は、リネストレノール（17α-エチニルエストラ-4-エン-17β-オール）、デソゲストレル（11-メチレン-17α-エチニル-18-メチルエストレ-4-エン-17β-オール）、および同化アンドロゲンステロイド（AAS）エチルエストレノール（17α-エチルエストレ-4-エン-17β-オール）と共有されています。[ 58 ]アリルエストレノールは、AASナンドロロン（19-ノルテストステロン）のC17αアリルおよびC3デケト誘導体であり、AASノルメタンドロン（17α-メチル-19-ノルテストステロン）およびノルエタンドロロン（17α-メチル-19-ノルテストステロン）のC17αアリルおよびC3デケト類似体でもある。[ 58 ]

合成

アリルエストレノールの化学合成が発表されている。[ 58 ] [ 19 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]

アリルエストレノールの中国での化学合成が最近報告された：[ 64 ]先行技術：[ 65 ]

ボランジオン[734-32-7]（1）を1当量のエタン-1,2-ジチオールと反応させてPC13831215（2）を得る。残存ケトンをエチレングリコールで保護するとPC71579263（3）が得られる。液体アンモニア中リチウム金属で還元するとPC71579264（4）が得られる。ケタール保護基を酸水溶液中で加熱脱保護するとエスト-4-エン-17-オン[3646-28-4]（5 ）が得られる。アリルクロリドとのグリニャール反応によりアリルエストレノール（ 6 ）の合成が完了する。

歴史

アリルエストレノールは1958年に特許を取得し[ 19 ]、1961年から医療用に販売されています。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]オルガノン研究所によって開発されました。[ 22 ] [ 21 ]

社会と文化

一般名

アリルエストレノールは薬剤の一般名であり、 INNはツールチップ国際非営利名称、BANツールチップ 英国承認名、そしてJANツールチップ日本語許容名一方、アリルエストレノールはDCFである。ツールチップ 宗派コミューン フランセーズそしてアリルストレノロはそのDCITであるツールチップ デノミナツィオーネ コムーネ イタリアーナ[ 58 ] [ 25 ] [ 66 ] [ 24 ] BAN​​ツールチップ 英国承認名当初はアリルエストレノールであったが、最終的には変更された。[ 58 ] [ 25 ] [ 24 ]この薬は開発コード名SC-6393でも知られている。[ 58 ] [ 25 ] [ 24 ]

ブランド名

アリルエストレノールの主なブランド名には、ゲスタニン、ゲスタノン、パーセリン、チュリナールなどがあります。[ 23 ] [ 6 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 19 ]アレーゼ、アリレストレノール、アリノール、アリトリー、アリノール、アニン、アランダル、アスタノール、コバレノール、クレスタノン、エルモラン、フェトゥガード、フォガード、フルターム、ゲスタニン、ゲスタニン、ゲスタノールなど、他のさまざまなブランド名でも販売されています。ゲスタノン、ゲスタニン、ゲスティン、ゲストン、ゲストーモーネ、ゲストレノール、グラビダ、グラビジン、グラビノール、グラビオン、グラビノン、ジネロール、ギノニス、イウグル、レストロン、ロエストロル、メインテーン、ミーストン、モアセーフ、ニダゲスト、ノーボル、オラゲストン、ペリアス、プレアボール、プレグノリン、プレグテノール、レギュラー、プレラブ、プレマストン、プレノリン、プレストレノール、プロファー、プロゲストン、プロタノン、シェゲスト。[ 23 ] [ 6 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 19 ]

可用性

2017 年 12 月現在、世界各国でアリルエストレノールが入手可能です。青は現在販売されており、緑は以前販売されていました。

アリルエストレノールは、ヨーロッパ、南アジア、東アジア、東南アジア、アフリカ、オセアニア、ラテンアメリカ など世界中で広く販売されている。[ 23 ] [ 6 ] [ 24 ] [ 25 ]しかし、過去には広く販売されていたにもかかわらず、今日ではアリルエストレノールの入手可能性は比較的限られている。[ 23 ] [ 6 ] [ 24 ] [ 25 ]バングラデシュ、チェコ共和国、エジプト、香港、インド、インドネシア、日本、リトアニア、マレーシア、フィリピン、ロシア、シンガポール、台湾ではまだ入手可能であると思われる。[ 23 ] [ 6 ] [ 24 ] [ 25 ]以前は、アリルエストレノールはオーストラリア、オーストリア、ベルギー、ブラジル、ドイツ、ギリシャ、ハンガリー、イタリア、ルクセンブルク、メキシコ、ポーランド、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、スイス、トルコ、ウクライナ、イギリス、ユーゴスラビア（現セルビア・モンテネグロ）でも入手可能でした。[ 23 ] [ 6 ] [ 24 ] [ 25 ]しかし、これらの国では中止されたようです。[ 23 ] [ 6 ] [ 24 ] [ 25 ]米国やカナダでは販売されていなかったようです。[ 23 ] [ 6] [ 24 ] [ 25 ]

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