α-メチル-p-チロシン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol） |
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| チェムブル |
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| ケムスパイダー | |
| ドラッグバンク |
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| ECHA 情報カード | 100.010.477 |
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| ケッグ |
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PubChem CID | |
| ユニイ |
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CompToxダッシュボード（EPA） |
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| プロパティ | |
| C 10 H 13 N O 3 | |
| モル質量 | 195.218 g·mol −1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。 | |
α-メチル- p -チロシン( AMPT ) 、または単にα-メチルチロシンは、キラルな2-( S ) 体ではメチロシンとしても知られ、チロシン水酸化酵素阻害剤であり、したがって、カテコールアミン生合成経路の阻害に関与する薬物です。[ 1 ] AMPT は、調節ドメイン部位のさまざまなセリン残基のリン酸化を介して酵素活性が通常調節されているチロシン水酸化酵素を阻害します。 [ 1 ]カテコールアミンの生合成は、チロシン水酸化酵素によって水酸化される食物中のチロシンから始まります。AMPT はチロシン結合部位でチロシンと競合して、チロシン水酸化酵素の阻害を引き起こすと考えられています。[ 2 ]
褐色細胞腫の治療に使用されています。[ 2 ] メラニンの生成を阻害することが実証されています。[ 3 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 4 ]
構造と立体化学
AMPTは、タンパク質のアミノ酸成分であるチロシンに関連しています。チロシンが水素原子を持つα位に、余分なメチル基が含まれています。[ 5 ] [ 6 ]この位置は立体中心であり、天然アミノ酸ではS絶対配置をとります。しかし、AMPTの代替体であるR体も知られており、[ 7 ] R異性体とS異性体が等量含まれるラセミ体も知られています。[ 8 ] S異性体はメチロシンという医薬品として開発されており、多くのキラル医薬品と同様に、ラセミ体もラセミメチロシンとして知られる潜在的に安価な物質として注目されていました。
薬理学
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| 臨床データ | |
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| 商号 | デムサー |
| その他の名前 | メチロシン（USAN US） |
| AHFS / Drugs.com | Micromedex 詳細な消費者情報 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠カテゴリー |
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| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| 消失半減期 | 3.4～3.7時間 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID | |
| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| CompToxダッシュボード（EPA） | |
| ECHA 情報カード | 100.010.477 |
カテコールアミン生合成への影響
AMPTは、カテコールアミン生合成の最初のステップであるチロシンの水酸化を阻害します。[ 9 ] AMPTを使用したチロシン阻害の結果、カテコールアミンとその代謝物（ノルメタネフリン、メタネフリン、4-ヒドロキシ-3-メトキシマンデル酸）が減少します。[ 9 ]褐色細胞腫の患者では、1日あたり600～4,000 mgのAMPT投与により、総カテコールアミンが20～79％減少します。[ 9 ]投与量を増やすと、カテコールアミン合成阻害の程度も大きくなります。[ 9 ]この阻害効果の増加は、1日あたり1500 mgまでの投与量で見られ、より高い投与量では、AMPTの阻害効果は減少します。[ 9 ]経口投与されたAMPTの最大効果は、薬物投与後48～72時間で現れます。[ 10 ]カテコールアミン産生レベルは、薬剤投与を中止してから72～96時間後に正常に戻る。[ 11 ] 1日300mgという低用量でもカテコールアミン産生に効果があることがわかっており、尿排泄分析や脳脊髄液検査で測定できる。[ 9 ] AMPTは、褐色細胞腫のように合成速度が高い場合でも、高血圧患者のように正常な場合でも、ヒトのカテコールアミン産生を阻害するのに効果的である。[ 10 ]
血圧への影響
褐色細胞腫の患者はAMPTを服用すると血圧が低下することが示された。[ 11 ] AMPTは高血圧の患者には効果がなかった。[ 11 ]
薬物動態学
吸収
AMPTは体内でほとんど代謝されず、経口摂取後によく吸収されるため、生物学的利用能が高くなります。[ 9 ]単回投与試験では、1,000 mgを投与すると、摂取後1～3時間で血漿中のAMPT濃度が12～14 μg/mLになることが示されています。[ 11 ]維持用量試験では、1日300～4,000 mgの範囲で投与するすべての個人で、AMPTの吸収は全体的に同じであることが示されています。[ 11 ]
人生の半分
正常患者におけるAMPTの半減期は3.4～3.7時間である。[ 9 ]アンフェタミン中毒者における半減期は7.2時間である。[ 9 ]
排除
AMPTの単回投与および維持投与後の両方で、少量の代謝物（α-メチルドパおよびα-メチルドパミン）が検出された。[ 10 ] AMPT療法を受けている患者では、少量のメチルチラミンおよびα-メチルノルアドレナリンが検出された。[ 10 ] 尿検査では、薬物摂取後に変化していないAMPTの45～88％が検出された。[ 9 ]排泄されたAMPTの総量のうち、50～60％は経口投与後最初の8時間以内に尿中に現れ、80～90％は経口投与後24時間以内に現れた。[ 9 ]
臨床使用
メチロシンはカテコールアミン合成を抑制し、高血圧、頭痛、頻脈、便秘、震えなど、カテコールアミン過剰に関連する症状を緩和することが示されている。[ 12 ]メチロシンは主に褐色細胞腫の患者のこれらの症状を軽減するために使用される。[ 13 ]メチロシンは本態性高血圧の治療には禁忌である。褐色細胞腫は、心拍数、代謝、血圧を制御するホルモンであるエピネフリンとノルエピネフリンの過剰放出を引き起こすまれな神経内分泌腫瘍である。[ 14 ] AMPTは、高血圧やその他の動脈および心臓の異常を引き起こすカテコールアミン過剰発現の術前薬理学的制御に1960年代に使用された。[ 15 ]褐色細胞腫の手術前の治療を目的としたAMPTの使用は、副作用が広範囲に及ぶため中止された。[ 15 ]
チロシン水酸化酵素のSer31またはSer40リン酸化はドーパミン生合成を増加させることができるため、pSer31またはpSer40の増加はドーパミンニューロンにおけるドーパミン合成を高める。[ 2 ] 脳の中脳辺縁系経路における過剰なドーパミンは精神病症状を引き起こす。[ 1 ]抗精神病薬は尾状核と被殻、および辺縁系標的領域のドーパミンD2受容体を遮断するだけでなく、セロトニンも遮断または部分的に遮断することができる。[ 1 ] AMPT療法はドーパミンに対してより特異的であることが証明されているため、抗精神病薬の副作用の一部を排除できる可能性がある。メチロシンはディジョージ症候群の適応外治療薬として使用されている。[ 16 ]
ドーパミントランスポーター（DAT）は、コカインの主要作用部位である。コカインはDAT機能と小胞ドーパミン輸送（VMAT）を阻害する。[ 17 ]コカインを投与すると、ドーパミン取り込みのVmaxと小胞モノアミントランスポーター2（VMAT-2）リガンド（ジヒドロテトラベナジン）結合のBmaxがともに急激かつ可逆的に増加する。 [ 17 ] AMPT投与によるドーパミン枯渇には、コカインと同様の神経薬理学的影響があった。[ 17 ] ドーパミン放出剤であるメタンフェタミンを投与すると、小胞取り込みが急速に減少した。[ 17 ] コカイン、メタンフェタミン、AMPTを用いて、細胞質ドーパミン濃度とVMAT活性の関係が確立された。十分に解明されていないものの、この関係性により、AMPTのチロシン水酸化酵素阻害阻害作用が、小胞モノアミントランスポーター2によるドーパミン輸送を増加させると考えられます。[ 17 ]その結果、補充されたチロシンから新たに合成されたドーパミンプールが減少します。[ 18 ] AMPTのドーパミン濃度と輸送への影響は可逆的で、持続時間は短いです。細胞質ドーパミンが対照レベルの約50%まで減少している状態でメタンフェタミンを投与すると、その神経毒性作用は回避されます（Thomas et al., 2008）。AMPT投与後、ドーパミンが正常レベルに回復するまでには約2～7日かかり、このドーパミンの補充はメタンフェタミンによって変化しません。[ 18 ] これらの理由から、AMPTはレセルピンよりもメタンフェタミン中毒者への治療薬として適していると思われます。レセルピンもメタンフェタミン治療薬として研究されています。レセルピンは、小胞貯蔵を阻害することで線条体からドーパミンをほぼ完全に喪失させます。レセルピン投与後のドーパミンの補充はAMPTよりも遅いです。[ 18 ] さらに、ドーパミンが最大限に枯渇しているときにレセルピンを投与すると神経毒性効果を引き起こしますが、AMPT治療ではこの効果は起こりません。[ 18 ] AMPTの依存症における役割は、AMPT投与後の線条体（尾状核、被殻、腹側線条体）のD2受容体とD3受容体へのドーパミン結合の変化を介しても研究されています。[ 19 ]研究結果によると、コカイン依存症患者はAMPT投与後、健常者と比較して内因性ドーパミンレベルが低いことが明らかになりました。メタンフェタミン依存症患者においても、AMPTの効果に同様の有益な効果が認められました。ジストニアおよびジスキネジアの発症は、ドーパミン経路におけるドーパミンの不均一な調節に起因すると考えられます。[ 2 ] AMPTは中枢神経系におけるドーパミンを枯渇させる能力を持つことから、ドーパミン関連疾患の治療における有望な標的となっています。
メチロシンは、カテコールアミンの枯渇が行動に及ぼす影響を調査するための科学的研究に使用されています。[ 20 ]カテコールアミンの枯渇は、睡眠不足よりも顕著な眠気の増加を引き起こし、薬剤の投与を中止した後も疲労が持続するという証拠があります。カテコールアミンの枯渇は、ネガティブな気分とも関連付けられていますが、これは眠気ほど頻繁に報告されていません。[ 21 ]
副作用
健康な被験者への AMPT 投与は、眠気の増加、落ち着きの低下、緊張と怒りの増加、および抑うつの増加傾向を引き起こすことが示されています。[ 9 ] AMPT 摂取の副作用として鎮静も報告されています。しかし、1 日 2 g 未満の AMPT 投与量では鎮静は見られませんでした。[ 11 ]患者は、AMPT 曝露後の離脱症状として不眠症を報告しています。[ 10 ] AMPT 投与後に L-ドーパを投与すると、AMPT の効果は逆転します。[ 22 ]これらの知見は、AMPT の覚醒と不安に対する効果はカテコールアミン特異的であることを示唆しており、さらにカテコールアミンが正常な覚醒状態と病的な不安症状の調節に関与していることを支持しています。[ 22 ] 患者は、AMPT 薬物療法後に手、足、体幹の震えや顎のこわばりを報告しています。これらのパーキンソン病様の副作用は、パーキンソン病患者と同様に脳内のドーパミンの不足によって裏付けられています。[ 9 ] AMPTで治療したトゥレット症候群の患者では、無動、アカシジア、眼球運動発作が発現しました。[ 23 ]最も重篤な症状は、AMPT薬物治療を受けた患者が結晶尿（尿中に結晶が現れる）を発症したことです。[ 23 ]
長期投与は概日リズムに影響を及ぼす可能性がある。[ 24 ]
機構
チロシン水酸化酵素の競合的阻害剤として、チロシンからドーパミンの前駆体であるL-ドーパへの変換を阻害します。その結果、全身のカテコールアミン（ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン）濃度が低下します。
参考文献
- ^ a b c d Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC (2008). 『分子神経薬理学：臨床神経科学の基礎』（第2版）. McGraw Hill Professional. ISBN 9780071641197。
- ^ a b c d Ankenman R, Salvatore MF (2007). 「ジストニアおよびジスキネジアの治療における低用量α-メチル-パラ-チロシン（AMPT）療法」. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences . 19 (1): 65– 69. doi : 10.1176/jnp.2007.19.1.65 . PMID 17308229 .
- ^ US 6359001、Drago F、「α-メチル-p-チロシンの使用による虹彩メラノサイトにおけるメラニン生成の阻害」、2002年3月19日発行、Pfizer Health ABに譲渡。
- ^ 「メチロシン：FDA承認薬」米国食品医薬品局。2020年10月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年8月15日閲覧。
- ^ "メチロシン" . PubChem . 米国国立医学図書館. 2023年10月30日閲覧。
- ^「アミノ酸とペプチド」有機化学命名法。IUPAC勧告および推奨名称2013。IUPAC -IUB生化学命名法合同委員会。2013年。ISBN 978-0-85404-182-4。
- ^ 「(R)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン酸」 . PubChem . 米国国立医学図書館. 2023年10月30日閲覧。
- ^ 「ラセメチロシン」 . PubChem . 米国国立医学図書館. 2023年10月30日閲覧。
- ^ a b c d e f g h i j k l m Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS (1981年2月). 「α-メチル-p-チロシン：その薬理学と臨床使用のレビュー」. Drugs . 21 (2): 81– 89. doi : 10.2165/ 00003495-198121020-00001 . PMID 7009139. S2CID 46982584 .
- ^ a b c d e Engelman K, Horwitz D, Jéquier E, Sjoerdsma A (1968年3月). 「ヒトにおけるα-メチルチロシンの生化学的および薬理学的効果」 . The Journal of Clinical Investigation . 47 (3): 577– 594. doi : 10.1172/JCI105754 . PMC 2972 04. PMID 5637145 .
- ^ a b c d e f Engelman K, Sjoerdsma A (1966). 「ヒトにおけるカテコールアミン生合成の阻害」. Circulation Research . 18 (S6): I–104–I–109. doi : 10.1161/01.RES.18.S6.I-104 . ISSN 0009-7330 . S2CID 83701035 .
- ^成瀬 正之、佐藤 文、田辺 明、岡本 毅、市原 明、築城 正之、他 (2018年3月). 「褐色細胞腫／傍神経節腫におけるメチロシンの有効性と安全性：日本における多施設共同試験」 .内分泌ジャーナル. 65 (3): 359– 371. doi : 10.1507/endocrj.EJ17-0276 . PMID 29353821 .
- ^ Green KN, Larsson SK, Beevers DG, Bevan PG, Hayes B (1982年8月). 「褐色細胞腫の治療におけるα-メチルチロシン」 . Thorax . 37 ( 8): 632– 633. doi : 10.1136/thx.37.8.632 . PMC 459390. PMID 7179194 .
- ^ Gupta PK, Marwaha B (2023年3月). 「褐色細胞腫」 . StatPearls [インターネット] . トレジャーアイランド (FL): StatPearls Publishing. PMID 36944004 .
- ^ a b Prys-Roberts C (2000年7月). 「褐色細胞腫 ― その管理における最近の進歩」 . British Journal of Anaesthesia . 85 (1): 44– 57. doi : 10.1093/bja/85.1.44 . PMID 10927994 .
- ^ Talan J (2021年4月30日). 「医師は少年が10代の精神病を患っていると診断した。しかし実際には、まれな遺伝性疾患を患っていた」。ワシントン・ポスト。
- ^ a b c d e Brown JM, Hanson GR, Fleckenstein AE (2001年3月). 「小胞モノアミントランスポーター-2の制御：コカインおよびその他の精神刺激薬の新たなメカニズム」 . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 296 (3): 762– 767. doi : 10.1016/S0022-3565(24)38814-7 . PMID 11181904 .
- ^ a b c d Thomas DM, Francescutti-Verbeem DM, Kuhn DM (2008年5月). 「新しく合成されたドーパミンプールがメタンフェタミン誘発性神経毒性の重症度を決定する」 . Journal of Neurochemistry . 105 (3): 605– 616. doi : 10.1111/ j.1471-4159.2007.05155.x . PMC 2668123. PMID 18088364 .
- ^ Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, 他 (2009年10月). 「コカイン依存症患者における内因性ドーパミン値の低下：急性ドーパミン枯渇後のD(2)/D(3)受容体のPET画像診断による知見」 . The American Journal of Psychiatry . 166 (10): 1170–1177 . doi : 10.1176/appi.ajp.2009.08121801 . PMC 2875882. PMID 19723785 .
- ^ O'Leary OF, Bechtholt AJ, Crowley JJ, Hill TE, Page ME, Lucki I (2007年6月). 「マウス尾懸垂試験において、セロトニンおよびカテコールアミンの枯渇は異なるクラスの抗うつ薬に対する急性行動反応を阻害する」Psychopharmacology . 192 ( 3): 357– 371. doi : 10.1007/s00213-007-0728-9 . PMID 17318507. S2CID 24850438 .
- ^ McCann UD , Penetar DM, Shaham Y, Thorne DR, Sing HC, Thomas ML, 他 (1993年6月). 「安静時および睡眠不足の正常被験者におけるカテコールアミン枯渇による覚醒度および気分への影響」 . Neuropsychopharmacology . 8 (4): 345– 356. doi : 10.1038/npp.1993.34 . PMID 8099791 .
- ^ a b McCann UD , Thorne D, Hall M, Popp K, Avery W, Sing H, et al. (1995年8月). 「α-メチル-パラ-チロシン投与を受けた健康なヒトにおけるL-ジヒドロキシフェニルアラニンの覚醒度と気分に対する効果。覚醒と不安におけるカテコールアミンの役割に関するさらなる証拠」 . Neuropsychopharmacology . 13 (1): 41– 52. doi : 10.1016/0893-133X(94)00134-L . PMID 8526970 .
- ^ a b Sweet RD, Bruun R, Shapiro E, Shapiro AK (1974年12月). 「トゥレット症候群の治療におけるシナプス前カテコールアミン拮抗薬。αメチルパラチロシンとテトラベナジンの効果」.一般精神医学アーカイブ. 31 (6): 857– 861. doi : 10.1001/archpsyc.1974.01760180095012 . PMID 4613321 .
- ^ Zimmermann RC, Krahn LE, Klee GG, Ditkoff EC, Ory SJ, Sauer MV (2001). 「α-メチル-パラチロシンによるシナプス前カテコールアミン合成の長期阻害はヒトTSH分泌の概日リズムを減弱させる」. Journal of the Society for Gynecologic Investigation . 8 (3): 174– 178. doi : 10.1016/S1071-5576(01)00104-6 . PMID 11390253 .
外部リンク
