アミノメチルトランスフェラーゼは、メチレンテトラヒドロ葉酸の生成を分解する酵素です。グリシン脱炭酸酵素複合体の一部です。
構造
この遺伝子は約6 kbの長さで、9つのエクソンから構成される。遺伝子の5'-隣接領域には典型的なTATAA配列が欠如しているが、プライマー伸長法によって検出された単一の転写開始部位を有する。2つの推定グルココルチコイド応答性エレメントと1つの推定甲状腺ホルモン応答性エレメントが存在する。AMT遺伝子は、蛍光in situハイブリダイゼーションによって3p21.2-p21.1に局在している。[ 6 ] 1209塩基対のオープンリーディングフレームは403アミノ酸の前駆体タンパク質をコードし、成熟ペプチドの推定アミノ酸配列は、それぞれウシおよびニワトリの対応するペプチドと90%および68%の相同性を示す。[ 7 ]
この遺伝子によってコードされるタンパク質の結晶構造は2オングストロームで解像されている。最新のモデルでは、非結晶学的2回軸で連結された2つのモノマー、1176個の水分子、および11個の硫酸イオン分子が非対称ユニット内に含まれており、N末端ループ、αヘリックスD、およびβストランド8の両側の残基間には、複数の二量体相互作用が観察されている。[ 8 ]
関数
AMTによってコードされるタンパク質は、アンモニアの放出とメチレン炭素単位のテトラヒドロ葉酸部分への転移を触媒する。アミノメチル中間体は、Pタンパク質によって触媒されるグリシンの脱炭酸反応の生成物である。逆反応では、Tタンパク質が5,10-CH2-H4葉酸、アンモニア、還元型Hタンパク質から、Hタンパク質結合アミノメチルリポ酸中間体の形成を、順序付きTer-Bi機構によって触媒する。この機構では、還元型Hタンパク質が最初に結合する基質となり、続いて5,10-CH2-H4葉酸とアンモニアが結合する。[ 9 ] [ 10 ]
臨床的意義
AMT 遺伝子の変異は、非ケトン性高グリシン血症 (NKH) としても知られるグリシン脳症に関連しています。これはグリシン分解酵素の活性低下と、その結果として脳を含むすべての体組織に大量のグリシンが蓄積することを特徴とした先天性グリシン代謝異常です。グリシン脳症の大部分は新生児期に発症します (新生児重症型が 85%、新生児軽症型が 15%)。乳児期に発症した患者のうち、50% が乳児軽症型、50% が乳児重症型です。全体として、新生児または乳児として発症したすべての子供の 20% は、発達指数が 20 を超えると定義される、より重症度の低い転帰となります。少数の患者は、軽症または非定型グリシン脳症です。[ 11 ]新生児型は生後数時間から数日で進行性の無気力、筋緊張低下、ミオクローヌス発作を呈し、無呼吸からしばしば死に至る。生存した乳児には重度の知的障害と難治性発作がみられる。乳児型は筋緊張低下、発達遅延、発作を特徴とする。非定型は、乳児期後期から成人期にかけて発症する軽症から、発症が遅く急速に進行する重症まで様々である。グリシン脳症は、血中および脳脊髄液中のグリシン濃度が上昇している患者で疑われる。脳脊髄液グリシン濃度の上昇と脳脊髄液対血漿グリシン比の上昇は、この診断を示唆する。[ 12 ] [ 13 ]酵素学的診断確定は、開腹生検または剖検で採取した肝臓のグリシン分解系（GCS）酵素活性の測定に依存する。[ 14 ] [ 15 ]罹患した人の大多数は酵素活性が検出されない。グリシン脳症を引き起こすことが知られている3つの遺伝子は、GLDC（GCS複合体のPタンパク質成分をコードし、疾患の70%～75%を占める）、AMT（疾患の約20%を占める）、およびGCSH（GCS複合体のHタンパク質成分をコードし、疾患の1%未満を占める）である。酵素検査でグリシン脳症と診断された人の約5%は、これら3つの遺伝子のいずれにも変異がなく、グリシン脳症の変異型である。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
参考文献
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外部リンク
