抗不整脈薬
抗不整脈薬
薬物クラス
アミオダロン
一般的な抗不整脈薬であるアミオダロンの骨格式。
クラス識別子
同義語抗不整脈薬、不整脈治療薬
使用不整脈、心房細動、心室頻拍など
ATCコードC01B
生物学的標的心臓イオンチャネル
臨床データ
ドラッグス.com薬物クラス
外部リンク
メッシュD000889
法的地位
ウィキデータ

抗不整脈薬は、不整脈治療薬としても知られ、心房細動、上室性頻拍、心室頻拍などの異常な心拍リズムを抑制するために使用される薬剤の一種です。

抗不整脈薬を分類する試みは数多く行われてきました。しかし、抗不整脈薬の多くは複数の作用機序を有するため、正確な分類は困難です。

活動電位

膜電位と時間のグラフ
心臓活動電位に影響を与える薬剤

心筋細胞には、伝導系と作業心筋という2種類の活動電位が存在します。活動電位は5つの相に分けられ、図に示されています。電圧の急激な上昇（「0」）はナトリウムイオンの流入に対応し、2つの減衰（それぞれ「1」と「3」）はナトリウムチャネルの不活性化とカリウムイオンの再分極流出に対応します。特徴的なプラトー（「2」）は、電圧感受性カルシウムチャネルの開口によって生じます。各相は異なるチャネルを利用するため、これらの相を、以下で説明する最も一般的な分類システムであるヴォーン・ウィリアムズと比較すると便利です。

ヴォーン・ウィリアムズ分類

ヴォーン・ウィリアムズ分類[ 1 ]は1970年にマイルス・ヴォーン・ウィリアムズによって導入された。[ 2 ]

ヴォーン・ウィリアムズはオックスフォード大学ハートフォード・カレッジの薬理学講師でした。彼の教え子の一人であるブラマ・N・シン[ 3 ]は、この分類体系の発展に貢献しました。そのため、この体系はシン＝ヴォーン・ウィリアムズ分類と呼ばれることもあります。

抗不整脈薬のヴォーン・ウィリアムズ分類における 5 つの主なクラスは次のとおりです。

  • クラス I薬剤はナトリウム(Na + ) チャネルを妨害します。
  • クラスII薬は抗交感神経系薬です。このクラスの薬剤のほとんどはβ遮断薬です。
  • クラス III薬剤はカリウム(K + ) の流出に影響を及ぼします。
  • クラスIV薬剤はカルシウムチャネルとAV結節に影響を及ぼします。
  • クラス V薬剤は、他のメカニズムまたは未知のメカニズムによって作用します。

心房細動の管理に関しては、クラス I および III は医療用除細動剤としてリズム制御に使用され、クラス II および IV はレート制御剤として使用されます。

クラス として知られている 例 機構 医療用途[ 4 ]
イア 速効性ナトリウムチャネル遮断薬 Na +チャネルブロック（中間結合/解離）およびK+チャネルブロック効果。

クラス Ia 薬は活動電位を延長し、脱分極の 0 相に中程度の効果をもたらします。

イブ Na +チャネル ブロック (高速結合/解離)。

クラスIb薬は心筋細胞の活動電位を短縮し、脱分極の第0相の開始に弱い効果を有する。

  • 心筋梗塞中および直後の心室性不整脈を治療および予防するが、心静止のリスクが増加するため、現在では推奨されていない。
IC Na +チャネル ブロック (結合/解離が遅い)。

クラスIcの薬剤は活動電位持続時間に影響を与えず、脱分極の開始フェーズ0に最も強い影響を与える。

II ベータ遮断薬 ベータ遮断薬プロプラノロールにも、ある程度のナトリウムチャネル遮断作用があります。
3 カリウムチャネル遮断薬 K +チャネル遮断薬

ソタロールもβ遮断薬である[ 5 ]。アミオダロンは主にクラスIIIの活性を有するが、I、II、IVの活性も有する[ 6 ]。

IV カルシウムチャネル遮断薬 Ca 2+チャネル遮断薬
V 他の、または未知のメカニズムによって作用する

クラスIエージェント

クラスI抗不整脈薬はナトリウムチャネルに作用します。クラスI薬は、Na +チャネルへの作用と心臓活動電位への作用によって分類されます。

クラスI薬剤は膜安定化剤と呼ばれ、「安定化」とは、これらの薬剤によってもたらされる細胞膜の興奮性の低下を指します。（また、プロプラノロールなどの一部のクラスII薬剤にも膜安定化作用があることも注目に値します。）

クラスIの薬剤は、活動電位の長さに対する影響に基づいて3つのグループ（Ia、Ib、Ic）に分類されます。[ 10 ] [ 11 ]

  • クラスIa薬は活動電位を延長させる（右シフト）
  • クラスIbの薬物は活動電位を短縮させる（左シフト）
  • クラスIcの薬剤は活動電位に大きな影響を与えない（シフトなし）
  • クラスIa
    クラスIa
  • クラスIb
    クラスIb
  • クラシック
    クラシック

クラスII薬剤

クラスII薬は従来のβ遮断薬です。β1アドレナリン受容体におけるカテコールアミンの作用を阻害することで心臓の交感神経活動を抑制し、細胞内cAMPレベルを低下させ、ひいてはCa 2+流入を減少させます。これらの薬剤は特に上室性頻拍の治療に有用です。房室結節を介した伝導を減少させます。

クラス II 薬剤には、アテノロール、エスモロール、プロプラノロール、メトプロロールが含まれます。

クラスIII剤

クラスIII薬物の活動電位の長さへの影響

クラスIII薬は主にカリウムチャネルを阻害し、それによって再分極を延長させる。[ 12 ]これらの薬はナトリウムチャネルには影響を及ぼさないため、伝導速度は低下しない。活動電位持続時間と不応期を延長させ、さらに正常伝導速度を維持することで、リエントリー性不整脈を予防する（リエントリー性調律は不応性となった組織と相互作用する可能性が低い）。クラスIII薬は逆使用依存性を示す（効力は心拍数が遅いほど高まるため、洞調律の維持が改善される）。カリウムチャネルを阻害すると、心房心室心筋の再分極が遅くなる。クラスIII薬は心電図のQT間隔を延長させる可能性があり、不整脈誘発性（多形性VTの発症との関連性が高い）の可能性がある。

クラス III の薬剤には、ブレチリウム、アミオダロン、イブチリド、ソタロール、ドフェチリド、ベルナカラント、ドロネダロンが含まれます。

クラスIV薬剤

クラスIV薬は、作用が遅い非ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬です。房室結節を介した伝導を減少させ、心筋活動電位の第2相（プラトー）を短縮させます。その結果、心臓の収縮力を低下させるため、心不全には適さない場合があります。しかし、β遮断薬とは異なり、アドレナリンによる心拍数と収縮力のコントロールは維持されます。

クラスIVの薬剤にはベラパミルとジルチアゼムが含まれます。

クラスVおよびその他

ヴォーン・ウィリアムズ分類システムの初版が開発されて以来、カテゴリーIからIVに明確に当てはまらない薬剤が追加で使用されてきました。そのような薬剤には以下のものがあります。

歴史

当初の分類体系は4つのクラスで構成されていましたが、その定義は現代の分類とは異なっていました。1970年に提案されたクラスは以下のとおりです。[ 2 ]

  1. 膜に直接作用する薬剤：その原型はキニジンであり、リグノカインが重要な例である。ヴォーン＝ウィリアムズは他の著者とは異なり、主な作用を活動電位の上昇期の遅延と説明している。
  2. 交感神経遮断薬（交感神経系の作用を阻害する薬）：例としては、ブレチリウムやアドレナリンβ受容体遮断薬などが挙げられます。これは、後者のカテゴリーに重点を置く現代の分類と類似しています。
  3. 活動電位を延長させる化合物：現代の分類と一致しており、主要な薬物例としてはアミオダロン、外科手術例としては甲状腺摘出術が挙げられる。これは、Charlierら（1968年）による以前のレビュー[ 17 ]では定義的な特徴ではなかったが、Vaughan Williams（1970年）が提示した実験データによって裏付けられた。[ 2 ]：461 これらの知見を示す図は、SinghとVaughan Williamsによっても同年に発表された。[ 18 ]
  4. ジフェニルヒダントイン（DPH）に似た作用を持つ薬剤：作用機序は不明だが、心臓への作用は間接的に脳に作用するためだという説もある。[ 19 ]この薬剤は抗てんかん薬フェニトインとしてよく知られている。

シシリアン・ギャンビット分類

「シシリアン・ギャンビット」として知られるもう一つのアプローチは、基礎となるメカニズムにさらに大きなアプローチを置いた。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

この分類法は、薬物を1つの軸ではなく2つの軸で表し、表形式で提示します。Y軸には、各薬物がほぼシン・ヴォーン・ウィリアムズ順で列挙されています。X軸には、各薬物のチャネル、受容体、ポンプ、臨床効果がグリッド形式で表示されます。したがって、薬物をカテゴリーに集約していないため、真の分類法とは言えません。[ 23 ]

Lei、Huang、Wu、Terrarによる現代版オックスフォード分類

Lei et al. 2018による近代化された分類に基づく一般的な抗不整脈薬

最近の出版物（2018年）では、完全に現代化された薬物分類が発表されました。[ 24 ]これは、元のヴォーン・ウィリアムズの枠組みのシンプルさを維持しながら、筋形質膜、筋小胞体、細胞質の生体分子のその後の発見をとらえています。その結果、承認済みおよび潜在的な抗不整脈薬を網羅する、拡張されながらも実用的な分類が生まれました。これは、心臓不整脈の理解と臨床管理に役立ち、将来の治療法の開発を促進します。この分類では、薬理学的標的の範囲を考慮することから始め、これらを特定の細胞電気生理学的効果に追跡します。元のヴォーン・ウィリアムズのクラスIからIVを維持しつつ拡張し、それぞれNa+電流成分、自律神経シグナル伝達、K +チャネル亜種、およびCa 2+恒常性に関連する分子標的に対する作用をカバーしています。

  • クラス0：自動性に関与するイオンチャネル
  • クラスV：機械的感受性イオンチャネル
  • クラスVI：電気緊張性細胞結合を制御するコネキシン
  • クラス VII: 構造リモデリングに影響を及ぼす長期的なシグナル伝達プロセスの基礎となる分子。

また、複数の薬物標的／作用、および有害な不整脈誘発作用を考慮することも可能になります。この新しいスキームは、開発中の新薬の開発をさらに支援するもので、ここにその概要を示します。

参照

参考文献

  1. ^ Rang, Humphrey P.; Ritter, James M.; Flower, Rod J.; Henderson, Graeme (2012). Rang and Dale's pharmacology (第7版). Elsevier. p. 255. ISBN 9780702034718。
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  3. ^ Kloner RA (2009). 「創刊編集長ブラマ・N・シン氏（MD、DPhil、DSc、FRCP）への敬意」 . Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics . 14 (3): 154– 156. doi : 10.1177/1074248409343182 . PMID 19721129. S2CID 44733401 .  
  4. ^特に記載がない限り、参考文献はRang, HP (2003). Pharmacology . Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBNです。 978-0-443-07145-4。
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