抗毒性

抗毒性とは、毒性因子を阻害するという概念である。^{[ 1 ]}細菌 に関しては、現在の体制では抗生物質耐性に対してはるかに強い選択圧が生じるため、細菌を大量に殺すのではなく、毒性を阻害する薬剤を設計するという考え方である。

1950年代初頭以降、グラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方を含む多剤耐性の一般的な病原菌株の出現により、多くの抗生物質がほとんど効果を発揮しなくなり、役に立たなくなりました。この状況は、感染症の原因となる微生物を無力化することを目的とした薬剤（抗毒性剤または抗病原性剤）に焦点を当てた代替戦略の研究を刺激しました。これらの薬剤は、微生物自体を殺したり増殖を阻害したりすることなく、抗生物質耐性現象を促進する選択圧を最小限に抑えます。抗毒性戦略には、病原メカニズムとその根底にある毒性因子に関する知識が必要です。毒性因子は、病原体が宿主に損傷を与えるために持つ武器であり、接着、侵入、定着などの病原のさまざまな段階に関与する分子または細菌細胞構造であり、また、宿主防御を逃れる能力や毒性分子（細菌内毒素および細菌外毒素）を生成することによって宿主組織を損傷する能力にも関与しています。

接着

宿主組織への細菌接着は、細菌表面分子と宿主リガンドとの直接的かつ特異的な相互作用を伴い、グラム陽性およびグラム陰性病原体の両方の微生物の定着と感染の基本的なステップである。病原性の第一段階である接着を阻害することは、感染症を予防または治療する効率的な方法となり得る。^{[ 2 ]}グラム陽性およびグラム陰性病原体は、線毛と呼ばれる糸状の細胞小器官を介して宿主組織に付着する。^{[ 3 ]}初期の細菌付着、侵入、およびバイオフィルム形成における線毛の機能は、主にグラム陰性細菌について研究されてきた。シャペロン-サブユニット相互作用や、線毛アッシャータンパク質として知られるグラム陰性細菌の線毛の生合成に関与するタンパク質とシャペロンの相互作用を標的として合成された化学物質、ピリサイドの合成に関する研究がいくつかある。^{[ 4 ]}尿路病原性大腸菌（UPEC）は尿路感染症（UTI）の主な病因物質であり、ピリン殺生物剤化合物の開発のためのグラム陰性病原体のモデルとしてしばしば研究されている。ピリン成分の類似した構造モチーフは、ペプチドグリカンに結合したグラム陽性表面タンパク質の重要なファミリーである微生物表面成分認識接着マトリックス分子（MSCRAMM）で見つかっており、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、コラーゲンなどの宿主の細胞外マトリックスタンパク質を認識できる。グラム陽性病原およびバイオフィルム形成の第一段階におけるMSCRAMMの重要な役割を考慮すると、毒性のメカニズムに関与する単一の表面タンパク質ではなく、そのようなタンパク質を細胞壁に結合させる酵素、すなわちソルターゼA（SrtA）を標的として新しい抗毒性剤を開発できる可能性がある。^{[ 5 ]} SrtAは膜結合型システイントランスペプチダーゼであり、グラム陽性細菌において、細菌細胞壁への表面タンパク質の共有結合を担う。3,6-二置換トリアゾロチアジアゾール化合物は、黄色ブドウ球菌に対する抗毒性薬として前臨床評価（動物モデルを含む）が行われている。^{[ 6 ]} グラム陽性細菌の細胞表面分子には、細胞壁への固定なしに接着過程に関与するものがあり、細胞壁テイコ酸（WTA）やリポテイコ酸のような非タンパク質性接着分子である。WTAは宿主感染に必須であり、バイオフィルム形成において重要な役割を果たすため、宿主における感染の確立と拡大に必要な重要な毒性因子であることが示唆されている。したがって、WTA生合成に関与する酵素は、グラム陽性菌の病原性過程を阻害する新規抗毒性剤の良好な標的となり得る。WTA生合成経路は、WTA変異株が宿主組織に定着できず、動物モデルにおいて感染確立能力が大幅に低下していることから、有望な標的の一つである。^{[ 7 ]}

承認された抗毒性薬

抗毒性アプローチの初期の例としては、主に曝露後の患者に抗毒素抗体を投与し、細菌毒素を不活化する治療法（人工的に受動免疫を誘導する血清学的療法）が挙げられる。感染中の毒素不活化は急性疾患の予防または症状緩和に効果的であることが証明されているため、新規抗毒素モノクローナル抗体の開発において大きな進歩が遂げられている。そのため、2016年10月に米国食品医薬品局（FDA）が、2018年7月にイタリア医薬品庁（AIFA）が、再発リスクの高い患者におけるクロストリディオイデス・ディフィシル感染症の再発を抑制することを目的とした治療薬として、ベズロトクスマブ（ジンプラバ）と呼ばれるモノクローナル抗体の治療的使用を承認した。^{[ 8 ]}

参考文献

1. 「細菌の毒性因子が2つで1つに」phys.org . 2016年1月17日閲覧。
2. Cascioferro, S., Totsika, M., & Schillaci, D. (2014). ソルターゼA：抗毒性薬開発の理想的な標的. Microbial Pathogenesis, 77, 105-112. doi:10.1016/j.micpath.2014.10.007
3. Pinkner JS, Remaut H, Buelens F, Miller E, Aberg V, et al. (2006) 合理的に設計された低分子化合物が尿路病原細菌のピルス生合成を阻害する。Proc Natl Acad Sci USA 103: 17897-17902。
4. Piatek R、Zalewska-Piatek B、Dzierzbicka K、Makowiec S、Pilipczuk J、他 (2013) ピリサイドは、尿路病原性大腸菌からの線毛ポリアドヘシンの FGL シャペロン/アッシャー支援生合成を阻害します。 BMC 微生物 13: 131.
5. Cascioferro, S.、Raffa, D.、Maggio, B.、Raimondi, MV、Schillaci, D.、および Daidone, G. (2015)。ソルターゼ A 阻害剤: 最近の進歩と将来の展望。ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、58(23)、9108-9123。 doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00779
6. Zhang J. et al., 黄色ブドウ球菌ソルターゼの小分子阻害剤による抗感染療法, PNAS 16, 2014, 111(37)13517-13522
7. Swoboda JG, Campbell J, Meredith TC, Walker S (2010) Wallテイコ酸の機能、生合成、阻害. ChemBioChem 11: 35-45.
8. Dickey, SW, Cheung, GYC, Otto, M. 悪性細菌に対する異なる薬剤：抗生物質耐性時代の抗毒性戦略. Nature Reviews Drug Discovery 16(7), 457-471, 2017