モキシフロキサシン

モキシフロキサシン
臨床データ
販売名アベロックス、ビガモックス、モキシフロックス、その他
その他の名称モキシフロキサシン；BAY 12-8039
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa600002
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU： B3
投与経路経口、静脈内、点眼薬
薬剤クラス抗生物質（フルオロキノロン）
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ86% [ 1 ]
タンパク質結合47% [ 1 ]
代謝グルクロン酸抱合および硫酸抱合；CYP450ツールチップ シトクロムP450関与しないシステム[ 2 ]
消失半減期12.1時間[ 1 ]
排泄尿、便
識別子
  • 1-シクロプロピル-7-[( 1S ,6S ) -2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
UNII
KEGG
化学生物学研究所
NIAID ChemDB
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA情報カード100.129.459
化学的および物理的データ
化学式 C21H24FN3O4​​​​​
モル質量401.438  g·mol
3Dモデル ( JSmol )
  • COc1c2c(cc(c1N3C[C@@H]4CCCN[C@@H]4C3)F)c(=O)c(cn2C5CC5)C(=O)O
  • InChI=1S/C21H24FN3O4/c1-29-20-17-13(19(26)14(21(27)28)9-25(17)12-4-5-12)7-15(22)18(20)24-8-11-3-2-6-23-16(11)10-24/h7,9,11-12,16,23H,2-6,8,10H2,1H3,(H,27,28)/t11-,16+/m0/s1 チェックはい
  • キー：FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N チェックはい
  （確認）

モキシフロキサシンは、細菌感染症の治療に使用される抗生物質です。[ 3 ]肺炎、結膜炎、心内膜炎、結核、副鼻腔炎などの治療に使用されます。[ 3 ] [ 4 ]経口投与、静脈注射、点眼薬として投与できます。[ 4 ]

一般的な副作用には、下痢、めまい、頭痛などがあります。[ 3 ]重篤な副作用には、腱の自然断裂、神経損傷、重症筋無力症の悪化などがあります。[ 3 ]妊娠中および授乳中の使用の安全性は不明です。[ 5 ]モキシフロキサシンはフルオロキノロン系の薬剤です。[ 3 ]通常、細菌のDNA複製能力を阻害することで細菌を殺します。[ 3 ]

モキシフロキサシンは1988年に特許を取得し、1999年に米国での使用が承認されました。[ 6 ] [ 7 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 8 ] 2023年には、米国で237番目に処方されている薬であり、100万回以上の処方がありました。[ 9 ] [ 10 ]

医療用途

モキシフロキサシンは、呼吸器感染症、腺ペスト、蜂窩織炎、炭疽病、腹腔内感染症、心内膜炎、髄膜炎、結核など、多くの感染症を治療します。[ 11 ]

アメリカ合衆国では、モキシフロキサシンは急性細菌性副鼻腔炎、慢性気管支炎の急性細菌性増悪、市中肺炎、皮膚および皮膚組織の複雑性および単純性感染症、ならびに複雑性腹腔内感染症の治療薬として承認されています。[ 12 ]欧州連合では、慢性気管支炎の急性細菌性増悪、非重症市中肺炎、および急性細菌性副鼻腔炎の治療薬として承認されています。欧州医薬品庁は、稀ではあるものの重篤な肝毒性および皮膚反応の症例報告に関する調査に基づき、2008年に、モキシフロキサシンの経口剤（静脈内剤は除く）の使用を、他の抗菌剤が使用できない、または効果がない感染症に限定するよう勧告しました。[ 13 ]米国では、販売承認にはこれらの制限は含まれていませんが、ラベルには皮膚反応に関する重要な警告が記載されています。

米国食品医薬品局（1999年12月）による最初の承認[ 14 ]には、以下の適応症が含まれていました。

  • 慢性気管支炎の急性増悪
  • 急性細菌性副鼻腔炎
  • 市中肺炎

食品医薬品局（FDA）により承認された追加の適応症：

  • 2001年4月：単純性皮膚感染症および皮膚構造感染症[ 15 ]
  • 2004年5月：多剤耐性肺炎球菌による市中肺炎[ 16 ]
  • 2005年6月：複雑な皮膚および皮膚構造感染症[ 17 ]
  • 2005年11月：腹腔内感染症の合併[ 18 ]

欧州医薬品庁は、肺炎、急性細菌性副鼻腔炎、およびCOPDの急性増悪に対しては、他の抗生物質が不適切な場合にのみ使用すべきであると勧告している。[ 19 ] [ 20 ]

経口および静脈内投与のモキシフロキサシンは小児への使用が承認されていません。モキシフロキサシンを含むこのクラスの薬剤の中には、筋骨格系に永続的な損傷を与えるリスクがあるため、米国食品医薬品局（FDA）によって小児への使用が承認されていないものもあります。[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]モキシフロキサシン点眼薬は、感受性細菌による結膜感染症の治療薬として承認されています。 [ 24 ]

最近、嫌気性菌におけるモキシフロキサシン耐性率に関する驚くべき報告が発表されました。オーストリアではバクテロイデス属細菌の36%がモキシフロキサシン耐性であると報告されており[ 25 ]、イタリアでは41%という高い耐性率が報告されています[ 26 ] 。

感受性細菌

副作用

モキシフロキサシン療法の結果として起こる可能性のある、まれではあるが重篤な副作用には、不可逆的な末梢神経障害、特発性腱断裂および腱炎[ 29 ] 、肝炎、精神障害（幻覚、うつ病）、トルサード・ド・ポアント、スティーブンス・ジョンソン症候群およびクロストリディオイデス・ディフィシル関連疾患[ 30 ] 、および光線過敏症／光毒性反応[ 31 ] [ 32 ]などがあります

いくつかの報告では、モキシフロキサシンの使用がぶどう膜炎を引き起こす可能性があることが示唆されている。[ 33 ]

妊娠と授乳

妊娠初期にレボフロキサシンを含むキノロン系薬剤に胎児が曝露されても、死産、早産、先天異常、または低出生体重のリスク増加とは関連がありません。[ 34 ]モキシフロキサシンのヒト母乳中への移行に関するデータは限られています。動物実験では、モキシフロキサシンが母乳中に高濃度で存在することが明らかになっています。[ 35 ]妊娠中または授乳中に治療を継続するかどうかの決定は、胎児または小児への潜在的な危害のリスクと、母親の健康に対する薬剤の重要性を考慮する必要があります。[ 36 ]

禁忌

2008年の添付文書には、禁忌が2つだけ記載されています

  • 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）：モキシフロキサシンの前臨床および臨床試験では観察されなかったが、非ステロイド性抗炎症薬とフルオロキノロンの併用投与は中枢神経刺激およびけいれんのリスクを高める可能性がある。[ 37 ]
  • 「モキシフロキサシンは、モキシフロキサシン、キノロン系抗菌剤のいずれか、または製品のいずれかの成分に対して過敏症の既往歴のある人には禁忌です。」[ 37 ]

添付文書には明記されていないものの、ジプラシドンもQT間隔を延長させる可能性があるため、禁忌とされています。また、モキシフロキサシンは、未治療の低カリウム血症の患者、またはQT間隔を延長させることが知られている他の薬剤（抗精神病薬および三環系抗うつ薬）との併用投与も避けるべきです。[ 38 ]

モキシフロキサシンは糖尿病患者では血糖調節が著しく変化する可能性があるため、慎重に使用する必要がある。[ 38 ]

モキシフロキサシンは、小児、妊娠中、授乳中の母親、腱障害の既往歴のある患者、QT延長が認められる患者[ 39 ] 、およびてんかんまたはその他の発作性疾患のある患者にも禁忌とされています。モキシフロキサシンとQT間隔を延長させたり徐脈を誘発したりする他の薬剤（例：β遮断薬、アミオダロン）との併用は避けるべきです。伝導異常のある患者を含む心血管疾患の患者におけるモキシフロキサシンの使用は慎重に検討されるべきです[ 38 ] 。

小児および青年

18歳未満の患者におけるモキシフロキサシンの安全性は確立されていません。動物実験では、若年者における筋骨格系の障害のリスクが示唆されています。[ 36 ]

相互作用

モキシフロキサシンは、肝代謝の阻害または刺激による臨床的に重要な薬物相互作用を引き起こすことはないと考えられています。したがって、ほとんどの場合、安全性を確保するために特別な臨床モニタリングや臨床検査は必要ありません。[ 40 ]モキシフロキサシンは、NSAIDsと重篤な薬物相互作用を起こす可能性があります。[ 41 ]

コルチコステロイドとモキシフロキサシンの併用は腱炎や障害を引き起こす可能性が高くなります。[ 42 ]

アルミニウムイオンまたはマグネシウムイオンを含む制酸剤は、モキシフロキサシンの吸収を阻害します。QT間隔を延長させる薬剤（例：ピモジド）は、QT延長に相加的な影響を与え、心室性不整脈のリスクを増大させる可能性があります。ワルファリンを投与されている患者では、国際標準化比（INR）が上昇または低下する可能性があります。[ 41 ]

過剰摂取

急性過量投与の場合は、胃を空にし、十分な水分補給を維持する必要があります。QT間隔延長の可能性があるため、心電図モニタリングが推奨されます。患者は注意深く観察され、支持療法が行われます。経口過量投与後、できるだけ早く活性炭を投与することで、モキシフロキサシンの全身曝露量の過度の増加を防ぐことができます。持続携帯型腹膜透析および血液透析により、モキシフロキサシン投与量の約3%と9%、ならびにグルクロン酸抱合体代謝物の約2%と4.5%がそれぞれ除去されます。（アベロックス2008年12月29日付添付文書より引用）[ 37 ]

薬理学

作用機序

モキシフロキサシンは、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に活性を示す広域スペクトルの抗生物質です。細菌のDNAを分離するために必要な酵素であるII型トポイソメラーゼとIV型トポイソメラーゼ[ 43 ]を阻害することで、細胞の複製を阻害します

薬物動態

モキシフロキサシンの経口または静脈内投与量の約52%は、グルクロン酸抱合体と硫酸抱合体によって代謝されます。シトクロムP450系はモキシフロキサシンの代謝には関与しておらず、モキシフロキサシンの影響を受けません。[ 2 ]硫酸抱合体（M1）は投与量の約38%を占め、主に糞便中に排泄されます。経口または静脈内投与量の約14%はグルクロン酸抱合体（M2）に変換され、尿中にのみ排泄されます。M2の最高血漿濃度は親薬物の約40%ですが、M1の血漿濃度は一般にモキシフロキサシンの10%未満です。[ 37 ]

シトクロム（CYP）P450酵素を用いた試験管内試験では、モキシフロキサシンがCYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、またはCYP1A2を阻害しないことが示されており、モキシフロキサシンがこれらの酵素によって代謝される薬物の薬物動態を変化させる可能性は低いことが示唆されている。[ 37 ] [ 2 ]

モキシフロキサシンの小児における薬物動態は研究されていない。[ 37 ]

モキシフロキサシンの消失半減期は11.5～15.6時間（単回経口投与）である[ 44 ] 。経口投与または静脈内投与したモキシフロキサシンの約45%は未変化体として排泄される（尿中に約20%、便中に約25%）。経口投与量の合計96 ± 4%は未変化体または既知の代謝物として排泄される。平均（±SD）見かけの全身クリアランスおよび腎クリアランスはそれぞれ12 ± 2 L/hおよび2.6 ± 0.5 L/hである[ 44 ] 。髄膜炎患者におけるモキシフロキサシンの髄液透過性は70%～80%である[ 45 ]。

化学

モキシフロキサシン塩酸塩は、わずかに黄色から黄色の結晶性物質です。[ 37 ]合成にはいくつかの段階があり、最初の段階ではラセミ体の2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを調製し、酒石酸を用いて分割します。次に、 DABCOの存在下で適切に誘導体化されたキノリンカルボン酸を導入し、酸性化することでモキシフロキサシン塩酸塩を形成します。[ 46 ]

歴史

モキシフロキサシンは、1991年にバイエル社によって最初に特許（米国特許）を取得し、1997年に再び特許を取得しました。 [ 47 ]アベロックスはその後、1999年に米国食品医薬品局（FDA）によって特定の細菌感染症の治療薬として米国での使用が承認されました。[ 6 ] 2007年の米国における処方薬上位200位の中で140位にランクされ、[ 48 ]アベロックスは世界中で6億9,730万ドルの売上を上げました。[ 49 ]

モキシフロキサシンはアルコン社によってビガモックスとしても製造されている。[ 50 ]

特許

1989年6月30日、バイエルAGを譲受人としてアベロックスに関する米国特許出願が行われ、その後1991年2月5日に承認されました。この特許は2009年6月30日に失効する予定でした。しかし、この特許は2004年9月16日にさらに2年半延長され、2012年まで失効しないと予想されました。[ 51 ] モキシフロキサシンはその後（10年後）、1999年に米国FDAによって米国での使用が承認されました。1989年の米国出願以来、塩酸モキシフロキサシンに関して少なくとも4件の米国特許が出願されており、[ 47 ] [ 52 ]米国以外の特許も同様です

社会と文化

規制措置

規制当局は、モキシフロキサシン療法に関連するまれではあるが重篤な有害事象に対処するための措置を講じています

欧州医薬品庁は、稀ではあるものの重篤な肝毒性および皮膚反応の症例報告に関する調査に基づき、2008年にモキシフロキサシンの経口剤（静脈内投与ではない）の使用を、他の抗菌剤が使用できない、または効果がない感染症に限定することを勧告した。[ 13 ]同様に、カナダの添付文書には肝障害のリスクに関する警告が含まれている。[ 53 ]

米国のラベルには欧州のラベルのような制限はありませんが、腱損傷や断裂のリスクに関する「ブラックボックス」警告と、不可逆的な末梢神経障害のリスクに関する警告が記載されています。[ 54 ]

ジェネリック医薬品

2007年、デラウェア州連邦地方裁判所は、アベロックスに関するバイエルの2つの特許は有効かつ執行可能であり、アベロックスのジェネリック版に関するレディ博士のANDAによって侵害されていると判断しました。[ 55 ] [ 56 ]地方裁判所はバイエルの主張を支持し、連邦巡回控訴裁判所の武田薬品対アルファファーム事件における以前の判決[ 57 ]を引用し、「先行技術が幅広い化合物の選択肢を開示しており、そのうちのいずれか1つがさらなる調査のためのリード化合物として選択できたにもかかわらず、被告が先行技術が被告が選んだ特定の化合物の選択につながったであろうことを証明できなかったという地方裁判所の判断を支持する」としました裁判所の判決を発表したバイエル社のプレスリリース[ 55 ]によると、テバ社もドクター・レディーズ事件で争点となった同じバイエル特許の有効性に異議を唱えていたことが指摘されている。バイエル社の2008年第1四半期株主通信[ 58 ]の中で、バイエル社は、相手方であるテバ・ファーマシューティカルズUSA社と、2つのバイエル特許に関する特許訴訟を和解することで合意に達したと発表した。合意された和解条件に基づき、テバ社は、バイエル社の2つの特許のうち2番目の特許が2014年3月に失効する直前に、ジェネリックのモキシフロキサシン錠製品を米国で販売するライセンスを取得することになる。バングラデシュではオプティモックスというブランド名で販売されている。

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