ベーチェット病

ベーチェット病
その他の名前
  • ベーチェット病
  • ベーチェット症候群
  • ベーチェット病
  • シルクロード病
発音
専門リウマチ学、免疫学
症状口内炎、性器炎、眼炎、関節炎、[ 1 ]慢性疲労
合併症失明、関節炎、血栓、動脈瘤[ 2 ]
通常の発症20代から40代[ 1 ] [ 2 ]
間隔長期的[ 1 ]
原因不明[ 1 ]
診断方法症状に基づく[ 1 ]
鑑別診断反応性関節炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、スウィート症候群[ 2 ]
薬コルチコステロイドなどの免疫抑制薬[ 1 ]
予後多くの場合、時間の経過とともに改善します[ 2 ]
頻度まれ（米国、EU）、より一般的（中東、アジア）[ 2 ]

ベーチェット病またはベーチェット症候群（/ b ɛ ˈ tʃ ɛ t / ; BD ; Behcetと表記されることもある）は、体の複数の部位に影響を及ぼす炎症性疾患の一種である。 [ 2 ]最も一般的な症状は、口や体の他の部位の粘膜の痛みを伴う潰瘍、目の一部の炎症、関節炎などである。[ 1 ] [ 2 ]潰瘍は数日から1週間以上続くことがある。[ 2 ]まれに、脳や脊髄の炎症、血栓、動脈瘤、失明が起こることもある。[ 1 ] [ 2 ]多くの場合、症状は現れたり消えたりする。[ 1 ]

原因は不明です。[ 1 ]部分的に遺伝的要因があると考えられています。[ 2 ]ベーチェット病は伝染性ではありません。[ 1 ]診断は、1年間に少なくとも3回の口内炎の発生と、性器の潰瘍、眼の炎症、皮膚の潰瘍、皮膚プリックテスト陽性のうち少なくとも2つに基づいて行われます。[ 1 ]

治療法はありません。[ 1 ]治療には、コルチコステロイドや抗TNFなどの免疫抑制薬や生活習慣の改善が含まれます。 [ 1 ]リドカインのうがい薬は痛みを和らげる効果がある場合があります。[ 2 ]コルヒチンは発作の頻度を減らす可能性があります。[ 2 ]

アメリカやヨーロッパではまれですが、中東やアジアではより一般的です。[ 2 ]例えばトルコでは、1,000人中約2人が罹患しています。 [ 2 ]発症は通常20代または40代です。[ 1 ] [ 2 ]この病気は1937年にトルコの皮膚科医フルシ・ベーチェットによって初めて記述されました。 [ 3 ]

兆候と症状

皮膚と粘膜

ベーチェット病の患者のほぼ全員に、口腔内に何らかの痛みを伴う潰瘍がみられます。[ 4 ]これらはアフタ性潰瘍または瘢痕を残さない口腔病変の一種です。 [ 4 ]口腔病変は炎症性腸疾患にみられる病変と類似しており、再発することがあります。[ 4 ]痛みを伴う性器潰瘍は通常、肛門、外陰部、または陰嚢の周囲に発生し、患者の75%に瘢痕が残ります。[ 4 ]さらに、結節性紅斑、皮膚膿疱性血管炎、壊疽性膿皮症に似た病変がみられることもあります。[ 4 ]

目

左目の血管
視神経乳頭を中心とした左眼の眼底写真

炎症性眼疾患は疾患の早期段階で発症し、症例の20%で永久的な視力喪失につながる可能性があります。眼の病変は、後部ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、網膜血管炎の形で現れます。前部ぶどう膜炎は眼痛、結膜充血、前房蓄膿、視力低下を呈し、後部ぶどう膜炎は無痛性の視力低下と視野欠損を呈します。この症候群におけるまれな眼病変として網膜血管炎があり、無痛性の視力低下を呈し、飛蚊症や視野欠損が生じる可能性があります。[ 4 ]

ベーチェット病における視神経の障害は稀であり、典型的には進行性の視神経萎縮と視力喪失として現れる。しかしながら、急性視神経症（特に前部虚血性視神経症）の症例も報告されている。[ 5 ]視神経萎縮は、視覚障害の最も一般的な原因として特定されている。ベーチェット病は、一次性または二次性の視神経障害を引き起こす可能性がある。硬膜洞血栓症による乳頭浮腫[ 6 ]や網膜疾患に起因する萎縮は、ベーチェット病における視神経萎縮の二次的な原因として特徴付けられている。[ 7 ] [ 8 ]

急性視神経症の徴候と症状には、片眼または両眼に生じる無痛性の視力喪失、視力低下、色覚低下、相対求心性瞳孔欠損、中心暗点、視神経乳頭腫脹、黄斑浮腫、眼球後痛などがあります。これらの症状が粘膜皮膚潰瘍と同時に現れる場合は、ベーチェット病における急性視神経症が疑われます。進行性の視神経萎縮は、視力低下や色覚低下を引き起こす可能性があります。乳頭浮腫を伴う頭蓋内圧亢進症がみられる場合もあります。[ 9 ]

上強膜炎が起こることがあり、視力に大きな影響はありませんが、目の充血と軽度の痛みを引き起こします。[ 10 ]

腸

胃腸症状には、腹痛、吐き気、下痢（血を伴うことも伴わないこともある）などがあり、末端回腸や回盲弁が侵されることが多い。[ 4 ]ベーチェット病患者の中には、腹部の圧痛、膨満感、腹部全体の不快感を経験する人もいる。軽症の場合、これは過敏性腸症候群に類似することがあり、より重症の場合は、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患と類似性がある。ベーチェット病では、末端回腸と回盲弁に潰瘍ができる。潰瘍はアフタ性の場合もあれば、典型的な打ち抜き形状で肉芽形成を伴う場合もある。最大5cmの線状および亀裂性潰瘍が存在することもある。生検では、好中球の炎症性浸潤を伴う血管炎（静脈炎または細静脈炎）が認められる。食道、胃、大腸が侵されることはまれです。

肺

肺の症状は、典型的には喀血、胸膜炎、咳、発熱などの形で現れ、重症の場合は肺動脈の出口に動脈瘤が生じて破裂し、重度の血管虚脱や肺出血による死に至るなど、生命を脅かす可能性があります。[ 4 ]肺動脈血栓症が起こることもあります。

関節

関節炎は患者の半数に見られ、通常は主に下肢の大きな関節に起こる非びらん性の多発性関節炎または少関節炎です。[ 4 ]

腎臓

ベーチェット病はまれに腎障害を引き起こすことがあります。腎障害は以下のような症状として現れます。

小血管の病変は腎血管炎を引き起こし、大血管の病変は動脈瘤（膨隆）や血栓症（閉塞）を引き起こします。重篤な腎障害は、主に体の他の部位で大血管病変の既往歴のある男性に多く見られます。ベーチェット病では、膀胱や尿道の病変はまれです。

脳

中枢神経系（CNS）の障害は、慢性髄膜脳炎として最も多く発症します。病変は脳幹、基底核、深部大脳半球白質に発生する傾向があり、多発性硬化症（MS）の病変に類似することがあります。慢性例では脳幹萎縮が認められます。

神経学的障害は、無菌性髄膜炎から、硬膜洞血栓症などの血管血栓症、そして錯乱、発作、記憶喪失を伴う器質性脳症候群まで多岐にわたります。突発性難聴（感音性）は、しばしばこの障害を伴います。[ 4 ]これらの障害は、病気の進行後期に現れることが多く、予後不良です。

心臓

大動脈根疾患による慢性大動脈弁逆流症もみられることがある。[ 11 ]頻度は低いが、血管造影で急性冠動脈血栓症と診断された心筋梗塞（心臓発作）が報告されており、剖検で動脈炎による病理学的に証明可能な病変が認められた症例も1例ある。[ 12 ]

血管

動脈病変を有する人の7～29%に血管障害が認められ、これは血管病変の15%を占めます。動脈病変はより大きなリスクをもたらします。最も一般的な動脈病変は、閉塞または狭窄、そして動脈瘤または仮性動脈瘤です。[ 13 ]

原因

原因は明確に解明されていないが、血管の自己炎症が主な特徴である。除外診断と誤診されることもあるが、病変部位の病理学的検査によって診断に至ることもある。[ 14 ]

損傷の主なメカニズムは自己免疫であり、定義上、患者自身の体を標的とする過剰な免疫システムのことです。T細胞サブセット（Th17）の関与が重要なようです。[ 15 ]主な原因は十分に解明されていません。実際、ベーチェット病において免疫システムがなぜこのような挙動を示すのかは、まだ誰も解明していません。しかしながら、患者の一度近親者が一般人口で予想される割合よりも高い割合で罹患していることから、遺伝的要素が関与している可能性は高いと考えられます。

研究によると、過去の感染がベーチェット病に見られる自己免疫反応を引き起こす可能性があることが示唆されています。熱ショックタンパク質（HSP）は一部の細菌に存在し、免疫系への「危険信号」として機能します。しかし、一部のHSPは細菌とヒトで類似性を有しています。[ 16 ]連鎖球菌（S. sanguinisおよびS. pyogenesを含む）および結核菌によって産生されるHSPを標的とする抗HSP60抗体および抗HSP65抗体は、ヒトHSPも標的とすることができ、ぶどう膜炎や実質性神経ベーチェット病に見られる様々な症状に関連する免疫反応を引き起こします。[ 17 ]

7番染色体長腕（7q36.1）上のGIMAP（「免疫関連タンパク質のGTPase 」）遺伝子ファミリーとの関連が報告されている。[ 18 ]ベーチェット病に関連する一塩基多型の遺伝子位置としては、GIMAP1、GIMAP2、GIMAP4などがある。[ 18 ]

病態生理学

HLA-B51はベーチェット病と強く関連している[ 19 ]

ベーチェット病は、中東や中央アジアの古い絹交易路の周辺地域でより蔓延していると考えられています。そのため、シルクロード病と呼ばれることもあります。しかし、この病気はこれらの地域の人々に限定されるものではありません。多くの血清学的研究は、この病気とHLA-B51との関連を示しています。[ 20 ] HLA-B51は中東から南東シベリアにかけてより頻繁に見られますが、いくつかの研究ではB51の発生率が正常人口の3倍高いことが示されています。しかし、特定のSUMO4遺伝子変異が関与している病気ではB51が見つからないことが多く、[ 21 ] HLA-B27が存在すると症状が軽度になるようです。 [ 22 ]現時点では、ベーチェット病につながる同様の感染源はまだ確認されていませんが、特定のS. sanguinis株が相同抗原性を持つことが判明しています。[ 23 ]

ベーチェット病における急性視神経症および進行性視神経萎縮の原因としては、視神経に栄養を供給する血管の閉塞につながる血管炎が考えられます。急性視神経症の報告例における組織学的評価では、網膜の変化を伴わずに視神経軸索部分が線維性アストロサイトへと置換されていることが示されました。 [ 8 ]ベーチェット病における中枢神経系の病変は、頭蓋内圧亢進症を引き起こす可能性があり、最も一般的には硬膜静脈洞血栓症[ 6 ]とそれに続く二次性視神経萎縮が原因です。

診断

この病気の診断に利用できる特別な病理学的検査や技術はないが、国際研究グループの基準は感度と特異度が高く、臨床基準と病理学的検査が含まれる。[ 4 ] [ 24 ]ベーチェット病は口唇単純ヘルペスなどの粘膜皮膚病変を引き起こす疾患と非常に類似しているため、口腔病変の一般的な原因がすべて鑑別診断から除外されるまで、臨床的に疑いを持ち続けるべきである。

視力低下、色覚異常に加え、皮膚粘膜病変や全身性ベーチェット病の症状がみられる場合は、ベーチェット病における視神経障害が疑われ、眼科検査に加えて、以前にベーチェット病と診断されていない場合はベーチェット病の精密検査を受ける必要があります。ベーチェット病の診断は、口腔潰瘍や性器潰瘍、結節性紅斑、ニキビ、毛包炎などの皮膚病変、眼の炎症所見、パテルギー反応などの臨床所見に基づいて下されます。赤沈やCRPなどの炎症マーカーが上昇することがあります。完全な眼科検査には、細隙灯顕微鏡検査、神経消失を検出するための光干渉断層撮影、視野検査、視神経乳頭萎縮や網膜疾患を評価するための眼底検査、眼底血管造影検査、視覚誘発電位（潜時延長がみられる場合がある）が含まれます。急性視神経症の患者の一部では、磁気共鳴画像（MRI）検査で視神経の増強が認められることがあります。しかし、MRI検査が正常であっても視神経症を否定できるわけではありません。脳脊髄液（CSF）検査では、髄液細胞増多の有無にかかわらず、タンパク質レベルの上昇が認められることがあります。頭蓋内圧亢進症および視神経萎縮の原因として、硬膜静脈洞血栓症を特定するために、血管造影を含む画像検査が適応となる場合があります。

診断ガイドライン

磁気共鳴静脈造影検査では左S状静脈洞と横静脈洞の閉塞が認められる

国際研究グループのガイドラインによると、ベーチェット病と診断されるためには、[ 24 ]患者は口腔（アフタ性）潰瘍（あらゆる形状、大きさ、または数を12ヶ月間に少なくとも3回）を有し、以下の4つの特徴的な症状のうち2つを満たしている必要があります。

国際研究グループが提示した包括的な基準にもかかわらず、すべての基準を満たさず、容易に診断できない症例も存在します。しかしながら、医師が暫定的な診断を下す際に頼りにできる臨床所見はいくつかあります。基本的に、ベーチェット病は国際研究グループのガイドラインに必ずしも従うわけではないため、以下の所見が複数認められる患者には、強い疑いを持つ必要があります。[ 25 ]

処理

現在の治療は、症状の緩和、炎症の軽減、免疫系のコントロールを目的としています。しかしながら、ベーチェット病に伴う口腔潰瘍の治療に関するエビデンスの質は低いです。[ 26 ]

高用量コルチコステロイド療法は、重篤な疾患症状によく使用されます。[ 27 ]インフリキシマブなどの抗TNF療法は、この疾患に伴うぶどう膜炎の治療に効果があることが示されています。[ 28 ] [ 29 ]インフリキシマブだけでなく、エタネルセプトやアダリムマブなどの他の抗TNF療法も、いくつかの症例報告や前向き研究、およびエタネルセプトに関する1件のランダム化試験によると、粘膜皮膚疾患の治療に有効である可能性があります。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]アプレミラストは、ベーチェット病に伴う口腔内潰瘍の治療にも使用できます。[ 33 ]

インターフェロンα-2aも、特に性器潰瘍や口腔潰瘍[ 34 ]、眼病変[35]に対して効果的な代替治療となる可能性がある。アザチオプリンは、インターフェロンα-2bとの併用で効果も期待されており[ 36 ]、コルヒチンは一部の性器潰瘍、結節性紅斑、関節炎の治療に有効である可能性がある。 [ 37 ]ベンザチンペニシリンも新たな関節炎の発作を軽減する可能性がある。[ 38 ]

サリドマイドも免疫調節作用のために使用されてきました。[ 39 ]ダプソンとレバミピドは小規模な研究で粘膜皮膚病変に有益な結果をもたらすことが示されている。[ 40 ] [ 41 ]

ベーチェット病に伴う急性視神経症は稀な疾患であるため、最適な治療法は確立されていない。早期発見・治療が不可欠である。シクロスポリン、眼周囲トリアムシノロン、メチルプレドニゾロンの静脈内投与とそれに続くプレドニゾンの経口投与が奏効すると報告されているが、治療を行っても再発し、不可逆的な視力喪失に至ることもある。[ 42 ]インターフェロンαや腫瘍壊死因子拮抗薬などの免疫抑制剤は、治療を行っても時間の経過とともに進行する眼ベーチェット病の症状を完全には改善しないものの、改善がみられる場合がある。症状が前房に限られている場合は予後が良好である。後房の障害、特に視神経障害は予後不良の指標となる。二次性視神経萎縮は不可逆な場合が多い。免疫調節薬やステロイドによる治療に反応しない頭蓋内圧亢進症の場合、視神経萎縮を予防するために腰椎穿刺または外科的治療が必要になることがあります。

静脈内免疫グロブリン療法（IVIg）は、重症[ 43 ]または合併症のある症例の治療となる可能性がある。[ 44 ] [ 45 ]

2024年の最近の報告では、重症ベーチェット症候群患者において、インフリキシマブはシクロホスファミドと比較して、22週時点での完全奏効達成率を改善したことが、直接比較試験データから明らかになった。[ 46 ]軽度から中等度の有害事象（主に感染症）は、インフリキシマブ投与群の29.6%、シクロホスファミド投与群の64%で報告された。重篤な有害事象は、それぞれ15%と12%の患者で発生した。[ 47 ]

手術

BDの動脈症状に対する外科的治療には多くの落とし穴があります。血管の閉塞性内膜炎は、内側層の肥厚とエラスチン線維の分裂を引き起こすためです。そのため、吻合部仮性動脈瘤の形成や、血管造影や血管内治療の際の穿刺部位の仮性動脈瘤の形成が起こりやすく、さらには早期のグラフト閉塞が起こる可能性もあります。

これらの理由から、炎症がピークに達している急性期および活動期には、侵襲的な治療は行わない方が良いでしょう。疾患の活動性の評価は、通常、再発症状、赤血球沈降速度（ESR）、および血清CRP（C反応性タンパク質）に基づいて行われます。

血管内治療は、開腹手術に代わる効果的かつ安全な治療法となり得ます。術後合併症が少なく、回復が早く、集中治療の必要性も少ない一方で、開存率と治療成功率は手術と同等です。しかしながら、BDにおける血管内治療の長期的な結果は未だ明らかにされていません。

疫学

この症候群はアメリカ合衆国、アフリカ、南米ではまれですが、アジアでは一般的であり、これらの地域特有の原因である可能性を示唆しています。[ 48 ]過去に致死的な感染性因子に曝露したことが、これらの地域でベーチェット病の遺伝的感受性因子を固定した可能性があるという説があります。[ 49 ]アメリカでは推定15,000人から20,000人がこの病気と診断されています。イギリスでは、10万人に約1人の症例があると推定されています。[ 50 ]

疫学調査によると、ベーチェット病患者の56%が平均30歳で眼病変を発症した。[ 51 ]ベーチェット病患者の8.6%では、眼病変が最初の症状であった。[ 51 ]視神経の病変を伴う眼ベーチェット病はまれにしか報告されていない。眼ベーチェット病患者において、視神経萎縮および視神経乳頭蒼白という眼底検査所見が、それぞれ17.9%および7.4%の頻度で確認されている。その他の眼底検査所見には、血管鞘状化（23.7%）[ 7 ] 、網膜出血（9%）[ 7 ] 、黄斑浮腫（11.3%）[ 7 ] 、網膜静脈分枝閉塞症（5.8%）[ 7 ]、網膜浮腫（6.6%）などがある。[ 7 ]しかし、眼性ベーチェット病と永久的な視力障害を有する患者の54％で視力障害の最も重要な原因は視神経萎縮であると特定された。[ 7 ]

妊娠

ベーチェット病が妊娠中の既存疾患であったり、後天性であったりする場合、妊娠はベーチェット病の経過に悪影響を与えず、むしろ病状を改善する可能性があります。[ 52 ] [ 53 ]しかし、患者間で、また同じ患者でも妊娠の度合いによって臨床経過には大きなばらつきがあります。[ 52 ]また逆に、ベーチェット病は妊娠合併症、流産、帝王切開のリスクを高めます。[ 53 ]

ベーチェット病は、病気そのものの結果として、または精子数を減少させることが知られているコルヒチンなどの併用薬の副作用によって、不妊症を引き起こす可能性がある。[ 54 ]

歴史

この病気の症状に関する最初の近代的な正式な記述は、H. プランナーと F. レメノフスキーによってなされ、1922 年にArchiv für Dermatologie und Syphilisに出版されました。[ 55 ]ベーチェット病は、トルコの皮膚科医で科学者のフルシ・ベーチェット(1889–1948)にちなんで命名されました。ベーチェットは 1924 年に患者の 1 人でこの症候群の 3 つの主な症状を初めて認識し、1936 年にJournal of Skin and Venereal Diseasesでこの病気に関する研究を報告しました。 [ 55 ] [ 56 ]この病名 ( Morbus Behçet ) は、1947 年 9 月にジュネーブで開催された国際皮膚科学会で正式に採用されました。この病気の症状は、紀元前 5 世紀にヒポクラテスがEpidemion (第 3 巻、症例 7) に記載した可能性があります。[ 57 ]

一部の文献では、ベネディクトス・アダマンティアデスの研究を「アダマンティアデス症候群」または「アダマンティアデス・ベーチェット症候群」と呼んでいます。[ 58 ]しかし、現在の世界保健機関/ ICD-10の基準では「ベーチェット病」とされています。1991年、サウジアラビアの医学研究者は神経ベーチェット病を記述しました。[ 59 ]これはベーチェット病における神経学的病変であり、ベーチェット病の中でも最も重篤な症状の一つと考えられています。[ 60 ]そのメカニズムは免疫介在性または血栓性です。[ 61 ]この用語は少なくとも1990年には遡ります。[ 62 ]

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