ロルカセリン

ロルカセリン
臨床データ
商号ベルヴィク
その他の名前APD-356
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa613014
ライセンスデータ
投与経路オーラル
薬物クラスセロトニン5-HT 2C受容体作動薬
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
タンパク質結合70% [ 2 ]
代謝肝臓（広範囲）[ 2 ]
消失半減期11時間[ 2 ]
排泄腎臓（92.3%）、糞便（2.2%）[ 2 ]
識別子
  • (1 R )-8-クロロ-1-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1 H -3-ベンゾアゼピン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.237.138
化学および物理データ
式C 11 H 14 Cl N
モル質量195.69  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • CC1CNCCC2=C1C=C(C=C2)Cl
  • InChI=1S/C11H14ClN/c1-8-7-13-5-4-9-2-3-10(12)6-11(8)9/h2-3,6,8,13H,4-5,7H2,1H3/t8-/m0/s1 チェックはい
  • キー:XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N チェックはい
  （確認する）

ロルカセリンは、ベルビックというブランド名で販売されており、[ 4 ] [ 5 ]、アリーナ・ファーマシューティカルズ社が開発した減量薬です。食欲をコントロールすることが知られている脳の領域である視床下部の5-HT 2Cセロトニン受容体を活性化することで食欲を抑制します。 [ 6 ] 2012年に承認されましたが、ベルビック使用者における癌リスクの増加が検出されたため、2020年に米国市場から撤退しました。[ 7 ] [ 1 ]

医療用途

ロルカセリンは肥満患者の減量のために長期にわたって使用されました。[ 8 ]

ベルビックの安全性と有効性は、2型糖尿病の有無にかかわらず、約8,000人の肥満および過体重患者を対象とした3つのランダム化プラセボ対照試験で評価され、52～104週間治療を受けました。[ 4 ]参加者全員は、カロリー制限食と運動カウンセリングからなる生活習慣の改善を受けました。[ 4 ]プラセボと比較して、最大1年間のベルビック治療は、平均3～3.7%の体重減少と関連していました。[ 4 ]

2型糖尿病ではない患者の約47％が体重の5％以上減少したのに対し、プラセボを投与された患者では約23％でした。[ 4 ] 2型糖尿病の人では、ベルビックで治療された患者の約38％とプラセボを投与された患者の16％が、体重の5％以上減少しました。[ 4 ]ベルビック治療は、2型糖尿病患者の血糖コントロールの好ましい変化と関連していました。[ 4 ]ベルビックの承認ラベルでは、12週間の治療後に体重の5％減少に失敗した患者には、治療を継続しても臨床的に意味のある体重減少を達成する可能性は低いため、薬の投与を中止することを推奨しています。[ 4 ]

医薬品製造業者は、心臓発作や脳卒中などの主要な心臓関連有害事象のリスクに対するベルビックの効果を評価するための長期心血管アウトカム試験を含む6つの市販後調査を実施することが義務付けられました。[ 4 ]

副作用

ロルカセリンは、第2相試験で投与された被験者の報告に基づき、心臓弁膜症を引き起こす可能性があるという懸念がありました。しかし、2016年の第3相臨床試験では、弁膜症の発生率に対照群と比較して統計的に有意な差は認められず、投与群では2.4%、対照群では2.0%でした。そのため、対象集団においてロルカセリンは安全であると結論付けられましたが、より長期的なデータが必要でした。[ 9 ] [ 10 ]

FDAはロルカセリンの承認条件として市販後の心血管安全性試験を義務付けている（心血管への有害性により2010年にシブトラミンが販売中止になって以来、すべての体重管理薬に義務付けられている）。 [ 12 ] CAMELLIA- TIMI 61試験はこの目的で実施され、主要な心血管イベント（「MACE +」（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、心不全、または冠動脈血行再建術）の複合）の発生率にロルカセリンとプラセボの間に差は見られなかった。[ 13 ]しかし、FDAによるCAMELLIA-TIMI 61の二次解析では、ロルカセリンを服用している人の方が癌のリスクが高い可能性が高いことが示された。[ 14 ] [ 12 ]この試験は5年間にわたり約12,000人の参加者を対象に実施され、ロルカセリンを服用した患者の方がプラセボを服用した患者よりも癌と診断された患者が多かった。[ 12 ] CAMELLIA-TIMI 61はMACEの差を検出するには十分な検出力があったが、5年間の研究期間中の癌発生率の差を検出するには十分な検出力ではなかった。[ 15 ]

2020年2月、FDAは、安全性臨床試験で癌の発症率増加が示されたため、ロルカセリンの製造元に対し、米国市場から同薬剤を自主的に撤回するよう要請しました。製造元のエーザイは、同薬剤を自主的に撤回しました。[ 16 ]

過剰摂取

ロルカセリンは過剰摂取すると幻覚作用やその他の副作用を引き起こす可能性がある。[ 17 ]これは、通常の単回治療用量の2～6倍の単回投与でも起こり得る。[ 17 ]この作用はセロトニン作動性幻覚作用であると考えられており、セロトニン5-HT 2A受容体の活性化によって媒介されると考えられている。[ 17 ]

薬理学

薬力学

ロルカセリンの作用[ 2 ]
受容体EC 50 (nM)K i (nM)
5-HT 2C3913
5-HT 2B2380147
5-HT 2A55392

ロルカセリンは選択的5-HT 2C受容体作動薬であり[ 18 ] [ 19 ]、試験管内試験では他の関連標的よりも5-HT 2Cに対して妥当な選択性を示した。 [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] 5-HT 2C受容体はほぼ脳内に存在し、脈絡叢、皮質、海馬、小脳、扁桃体、視床、視床下部に見られる。視床下部の5-HT 2C受容体が活性化されると、プロオピオメラノコルチン（POMC）産生が活性化され、その結果、満腹感によって体重減少が促進されると考えられている。[ 23 ]この仮説は臨床試験やその他の研究によって裏付けられている。 5-HT 2C受容体は食欲だけでなく気分や内分泌分泌の調節にも関与すると一般的に考えられていますが、[ 24 ] 2005年時点では食欲調節の正確なメカニズムは不明でした。ロルカセリンは、5-HT 2Cに対して、近縁の5-HT 2B受容体に対して100倍の選択性を示し、5-HT 2A受容体に対しては17倍の選択性を示しています。[ 25 ] [ 26 ]

薬物動態学

ロルカセリンの消失半減期は約11～12時間で ある。[ 2 ]

化学

ロルカセリンは、置換3-ベンゾアゼピン誘導体です。ロルカセリンの化学構造はパラクロロアンフェタミン（PCA）と類似しています。また、 7-ABとも類似しています。

歴史

承認履歴

2009年12月22日、米国食品医薬品局（FDA）に新薬承認申請（NDA）が提出された。 [ 27 ]

2010年9月16日、FDA諮問委員会は、有効性と安全性、特に雌ラットの乳腺腫瘍に関する知見への懸念に基づき、9対5でこの薬剤の承認に反対票を投じました。[ 28 ] [ 29 ] 2010年10月23日、FDAは入手可能なデータに基づき、この薬剤を承認しないことを決定しました。これは、発がん性の可能性を排除できなかっただけでなく、減量効果が「限界的」であると考えられたためです。[ 30 ]

2012年5月10日、Arena社が提出した新たな一連の研究結果を受けて、FDA（米国食品医薬品局）の委員会は、一定の制限と患者モニタリングを条件にロルカセリンの投与を推奨することを決議しました。制限には、BMIが30を超える患者、またはBMIが27を超え、高血圧や2型糖尿病などの併存疾患を有する患者が含まれます。[ 31 ]

2012年6月27日、FDAは、BMI（ボディマス指数）が30以上の成人（肥満）、またはBMIが27以上の成人（太りすぎ）で高血圧（高血圧症）、2型糖尿病、高コレステロール（脂質異常症）などの体重に関連する症状を少なくとも1つ患っている成人に対して、ロルカセリンの使用を承認しました。[ 4 ] [ 32 ]

2016年7月15日、FDAは体重管理を目的としたロルカセリンの徐放性製剤を、1日2回投与ではなく1日1回投与で承認した。[ 33 ]

2020年9月17日、FDAはロルカセリンおよび徐放性ロルカセリン錠の承認を取り消した。[ 34 ]

社会と文化

カナダ

ロルカセリンはカナダでは規制薬物ではない。[ 35 ]

アメリカ合衆国

2012年12月、米国麻薬取締局は、ロルカセリンをスケジュールIV薬物に分類することを提案しました。これは、承認された用量よりも多く摂取すると幻覚作用があり、使用者がこの薬物に対して精神依存症を発症する可能性があるからです。[ 36 ] [ 37 ] 2013年5月7日、米国麻薬取締局は、規制物質法に基づき、ロルカセリンをスケジュールIV薬物に分類しました[ 38 ]。[ 36 ]

参照

参考文献

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