遺伝子座制御領域

遺伝子座制御領域（LCR ）は、連結された遺伝子の発現を遠位クロマチン部位で増強する長距離シス調節要素である。これはコピー数依存的に機能し、赤血球細胞におけるβグロビン遺伝子の選択的発現に見られるように組織特異的である。[ 1 ]遺伝子の発現レベルは、LCRおよびプロモーター、エンハンサー、サイレンサーなどの遺伝子近位要素によって修飾される。LCRは、クロマチン修飾複合体、コアクチベーター複合体、転写複合体をリクルートすることによって機能する。[ 2 ]その配列は多くの脊椎動物で保存されており、特定の部位が保存されていることは、機能上の重要性を示唆している可能性がある。[ 2 ]どちらも転写複合体のリクルートを介して長距離シス調節を行うため、スーパーエンハンサーと比較されてきた。[ 3 ]

歴史

βグロビンLCRは、20年以上前にトランスジェニックマウスの研究で同定されました。これらの研究により、LCRはβグロビン遺伝子発現の正常な制御に必要であることが判明しました。 [ 4 ]この追加の制御要素の存在を示す証拠は、βグロビン遺伝子の発現に不可欠なβグロビンクラスター上流の20kb領域を欠損した患者群から得られました。βグロビン遺伝子自体と他の制御要素はすべて正常であったにもかかわらず、この領域が欠損すると、βグロビンクラスター内のどの遺伝子も発現しませんでした。[ 5 ]

例

LCRという名称は、LCRが単一の領域に限定されていることを示唆していますが、この意味合いはβ-グロビンLCR（HBB-LCR）にのみ当てはまります。他の研究では、単一のLCRが、それが制御する遺伝子の周囲および内部の複数の領域に分布していることが示されています。マウスとヒトのβ-グロビンLCRは、最初のグロビン遺伝子（イプシロン）の6～22 kb上流に存在します。β-グロビンLCRは以下の遺伝子を制御します：[ 1 ] [ 2 ]

  • HBE1、ヘモグロビンサブユニットイプシロン（胎児）
  • HBG2、ヘモグロビンサブユニットγ-2（胎児）
  • HBG1、ヘモグロビンサブユニットγ-1（胎児）
  • HBD、ヘモグロビンサブユニットデルタ（成人）
  • HBB、ヘモグロビンサブユニットβ（成人）

ヒトX染色体には、OPN1LWとOPN1MWの最初のコピーの発現を制御するオプシンLCR（OPSIN-LCR ）がこれらの遺伝子の上流に存在する。 [ 6 ] LCRの機能不全は両方のオプシンの発現喪失を引き起こし、青錐体単色症につながる可能性がある。[ 7 ]このLCRはゼブラフィッシュを含む硬骨魚類にも保存されている。[ 8 ]

2002年現在、ヒトには21のLCR領域が知られています。[ 1 ] 2019年現在、11のヒトLCRがNCBIデータベースに記録されています。[ 9 ]

LCR関数の提案モデル

LCRがどのように機能するかのモデルを特定しようとする研究が行われてきたが、以下のモデルの証拠は強く支持されておらず、また排除もされていない。[ 1 ]

ループモデル

転写因子は過敏部位コアに結合し、LCRがループを形成させ、それが制御する遺伝子のプロモーターと相互作用する。[ 1 ]

追跡モデル

転写因子はLCRに結合して複合体を形成する。複合体はDNAヘリックスに沿って移動し、制御遺伝子のプロモーターと結合する。結合すると、転写装置は遺伝子発現を増加させる。[ 1 ]

促進追跡モデル

この仮説は、ループモデルとトラッキングモデルを組み合わせたもので、転写因子がLCRに結合してループを形成し、それが制御する遺伝子のプロモーターを探して結合することを示唆している。[ 1 ]

リンクモデル

転写因子は、非DNA結合タンパク質とクロマチン修飾因子を用いて、LCRからプロモーターまでDNAに秩序正しく結合する。これによりクロマチン構造が変化し、転写ドメインが露出する。[ 1 ]

トランスジェニックマウスの研究では、βグロビンLCRの欠失により染色体の領域がヘテロクロマチン状態に凝縮されることが示されています。[ 1 ] [ 2 ]これによりβグロビン遺伝子の発現が低下し、ヒトやマウスでβサラセミアを引き起こす可能性があります。

参考文献

  1. ^ a b c d e f g h i Li Q, Peterson KR, Fang X, Stamatoyannopoulos G (2002年11月). 「遺伝子座制御領域」 . Blood . 100 (9): 3077–86 . doi : 10.1182 / blood-2002-04-1104 . PMC  2811695. PMID  12384402 .
  2. ^ a b c d Levings PP, Bungert J (2002年3月). 「ヒトβグロビン遺伝子座制御領域」 . European Journal of Biochemistry . 269 (6): 1589–99 . doi : 10.1046/j.1432-1327.2002.02797.x . PMID 11895428 . 
  3. ^ Gurumurthy A, Shen Y, Gunn EM, Bungert J (2019年1月). 「相分離と転写制御：スーパーエンハンサーと遺伝子座制御領域は転写複合体の組み立ての主要部位か？」 BioEssays 41 ( 1 ) e1800164. doi : 10.1002/bies.201800164 . PMC 6484441 . PMID 30500078 .  
  4. ^ Gerstein MB, Bruce C, Rozowsky JS, Zheng D, Du J, Korbel JO, et al. (2007年6月). 「ENCODE後の遺伝子とは何か？その歴史と最新の定義」 . Genome Research . 17 (6): 669–81 . doi : 10.1101/gr.6339607 . PMID 17567988 . 
  5. ^ Nussbaum R, McInnes R, Willard H (2016). Thompson & Thompson Genetics in Medicine (第8版). フィラデルフィア: Elsevier. p. 200.
  6. ^ Deeb SS (2006年6月). 「ヒトの色覚における変異の遺伝学と網膜錐体モザイク」Current Opinion in Genetics & Development . 16 (3): 301–7 . doi : 10.1016/j.gde.2006.04.002 . PMID 16647849 . 
  7. ^ Carroll J, Rossi EA, Porter J, Neitz J, Roorda A, Williams DR, Neitz M (2010年9月). 「X連鎖オプシン遺伝子アレイ遺伝子座位制御領域（LCR）の欠失は錐体モザイクの破壊をもたらす」 . Vision Research . 50 (19): 1989–99 . doi : 10.1016/j.visres.2010.07.009 . PMC 3005209. PMID 20638402 .  
  8. ^ Tam KJ, Watson CT, Massah S, Kolybaba AM, Breden F, Prefontaine GG, Beischlag TV (2011年11月). 「硬骨魚類における長波感受性オプシン遺伝子上流の保存配列の制御機能」 . Vision Research . 51 ( 21–22 ): 2295–303 . doi : 10.1016/j.visres.2011.09.010 . PMID 21971525 . 
  9. ^ 「検索: "locus control region"[title] AND "Homo sapiens"[porgn] AND alive[prop]」 NCBI Gene . 2019年8月20日閲覧。
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