ロッキー山紅斑熱
ロッキー山紅斑熱
その他の名称青色症[ 1 ]ブラジル紅斑熱、トビア熱、新世界紅斑熱、ダニ媒介性チフス熱、サンパウロ熱[ 2 ]
ロッキー山紅斑熱による腕の点状出血
専門感染症
症状初期：発熱、頭痛[ 3 ]後期：発疹[ 3 ]
合併症難聴、四肢切断[ 3 ]
通常の発症感染後2～14日[ 2 ]
期間2週間[ 2 ]
原因ダニによって広がるリケッチア・リケッチア[ 4 ]
診断方法症状に基づく[ 5 ]
鑑別診断ジカ熱、デング熱、チクングニア熱、リケッチア・パーカーリケッチア症、太平洋岸ダニ熱、リケッチア痘[ 6 ] [ 7 ]
治療ドキシサイクリン[ 8 ]
予後死亡リスク0.5％[ 6 ]
頻度年間5,000件未満（米国）[ 6 ]

ロッキー山紅斑熱（RMSF ）は、ダニによって広がる細菌性疾患です。[ 9 ]典型的には発熱と頭痛で始まり、数日後に発疹が現れます。 [ 3 ]発疹は一般的に小さな出血斑で構成され、手首や足首から始まります。[ 10 ]その他の症状には、筋肉痛や嘔吐などがあります。[ 3 ]回復後の長期合併症には、難聴や腕や脚の一部喪失などがあります。[ 3 ]

この病気は、リケッチア・リケッチア（Rickettsia rickettsii）によって引き起こされます。この細菌は、主にアメリカイヌマダニ、ロッキーマウンテンマダニ、ブラウンイヌマダニによって人に広がります。[ 4 ]まれに、輸血によってこの病気が広がることがあります。[ 4 ]初期段階での診断は困難です。[ 5 ]いくつかの臨床検査で診断を確定できますが、症状に基づいて治療を開始する必要があります。[ 5 ]この病気は、リケッチア・パーカーリケッチア症、太平洋岸マダニ熱、リケッチア痘とともに、紅斑熱リケッチア症と呼ばれるグループに属します。[ 6 ]

RMSFの治療は抗生物質のドキシサイクリンで行われます。[ 8 ]早期に開始すると最も効果的で、あらゆる年齢層や妊娠中に推奨されます。[ 8 ]抗生物質は予防には推奨されません。[ 8 ]感染者の約0.5％がRMSFが原因で死亡します。[ 6 ] 1940年代にテトラサイクリンが発見される前は、RMSF患者の10％以上が死亡していました。[ 6 ]

アメリカ合衆国では毎年5,000件未満の症例が報告されており、通常は6月と7月に発生します。[6] アメリカ合衆国本土、カナダ西部、中南米の一部で診断されています。[ 10 ] [ 2 ]ロッキー山紅斑熱は1800年代にロッキー山脈で初めて確認されました。[ 10 ]

徴候と症状

紅斑熱は、多くの異なる疾患との症状の類似性のため、初期段階での診断が困難な場合があります。[ 11 ] R. rickettsiiに感染した人は通常、ダニに刺されてから1～2週間の潜伏期間を経て症状に気づきます。ロッキー山紅斑熱の初期の臨床症状は非特異的であり、他のさまざまな感染症や非感染症と類似している可能性があります

初期症状: [ 12 ]

その後の兆候と症状: [ 13 ]

この病気の典型的な三徴は、発熱、発疹、そしてダニ刺されの既往です。しかし、患者が初めて診察を受けたときには、この組み合わせが特定されていないことがよくあります。発疹は求心性、つまり「内側」への広がり方をしており、足首や手首などの末端から始まり、体幹に向かって進行します。[ 14 ]

発疹

発疹は発熱発症後2～5日で最初に現れ、しばしば非常に軽微です。若い患者は通常、年配の患者よりも早く発疹が現れます。ほとんどの場合、発疹は手首、前腕、足首に小さく平らなピンク色の、かゆみのない斑点（斑点）として現れます。これらの斑点は、圧迫すると青白くなり、最終的には皮膚上で隆起します。ロッキー山紅斑熱の特徴的な赤い斑点状の発疹（点状出血）は、通常、症状発症後6日目以降に現れます。このタイプの発疹は、ロッキー山紅斑熱患者の35～60%にのみ発生します。発疹は、最大80%の人の手のひらまたは足の裏に現れます。しかし、この分布は病気の経過の後期まで現れない場合があります。最大15%の患者は発疹を全く発現しない場合があります。[ 15 ]

合併症

壊疽に続いて、「認知障害、運動失調、片麻痺、失明、難聴、切断」などの永続的な障害が発生する可能性があります。[ 7 ]

原因

クマダニ（Dermacentor variabilis）とヤケヒョウヒダニ（Dermacentor andersoni ） （マダニ科）のライフサイクル
アメリカイヌダニ（Dermacentor variabilis）。赤色の領域は生息域、青色の領域は報告されているが確認できていない。
ロッキー山脈のマダニ（Dermacentor andersoni）の生息域

ダニはR. rickettsiiの自然宿主であり、病原体保有者と媒介者の両方として機能します。ダニは主に咬傷によって細菌を伝播します。まれに、ダニの組織、体液、またはダニの糞便への曝露によって感染が起こることもあります。

雌のダニは、卵巣経伝播と呼ばれるプロセスで、R. rickettsiiを卵に感染させます。ダニは、幼虫期または若虫期に宿主から吸血する際にR. rickettsiiに感染することもあります。ダニが次の段階に成長した後、吸血過程でR. rickettsiiが次の宿主に感染する可能性があります。さらに、雄のダニは交尾過程で体液または精子を介してR. rickettsiiを雌のダニに感染させることもあります。これらのタイプの伝播は、感染したダニの世代またはライフステージが維持される方法を表しています。一度感染すると、ダニは病原体を生涯保有することができます。

リケッチアは、ダニが吸血中に注入された唾液を介して感染します。感染成立に長い付着期間を必要とするライム病やその他のダニ媒介性病原体とは異なり、R. rickettsiiはわずか2時間の吸血時間でヒトに感染する可能性があります。[ 16 ]一般的に、ヒト感染例の大半が報告されている地域でさえ、ダニ個体群の約1～3%がR. rickettsiiを保有しています。したがって、 R. rickettsiiを保有するダニに曝露されるリスクは低いです。

この病気は、アメリカイヌマダニ（Dermacentor variabilis）、ロッキーマウンテンマダニ（D. andersoni）、ブラウンイヌマダニ（Rhipicephalus sanguineus）、およびAmblyomma sculptumによって広がります。[ 17 ] [ 18 ]これらのすべてが同等の重要性を持っているわけではなく、ほとんどが特定の地理的地域に限定されています。

アメリカ合衆国におけるR. rickettsiiの二大媒介動物は、アメリカイヌマダニとロッキー山脈の森のマダニである。アメリカイヌマダニはロッキー山脈の東側に広く分布しており、太平洋岸の限られた地域にも生息する。アメリカイヌマダニの成虫は犬や中型哺乳類を好んで宿主とするが、人間を含む他の大型哺乳類も容易に餌とする。このダニは、 R. rickettsii を人間に感染させる原因として最も一般的に特定されている種である。ロッキー山脈の森のマダニ ( D. andersoni ) はロッキー山脈諸州とカナダ南西部に生息する。このダニのライフサイクルは完了するまでに最長 3 年かかる。成虫は主に大型哺乳類を餌とする。幼虫と若虫は小型げっ歯類を餌とする。

他のダニ種は、R. rickettsiiに自然感染しているか、実験室で実験媒介動物として利用されています。これらの種は、 R. rickettsiiの生態において、わずかな役割しか果たしていないと考えられます。

病態生理

宿主への侵入

リケッチア・リケッチは、感染したダニに刺されることでヒト宿主に感染します。ダニを介して感染する他の細菌と同様に、このプロセスには通常4～6時間の付着期間が必要です。しかし、ダニの組織や体液との接触によってリケッチア・リケッチに感染した症例もあります。[ 19 ]その後、細菌は受容体を介した侵入メカニズムを介して宿主細胞への内部移行を誘導します

研究者たちは、このメカニズムがリケッチア・コノリイのメカニズムに似ていると考えています。この種のリケッチアは、OmpBと呼ばれる豊富な細胞表面タンパク質を使用して、Ku70と呼ばれる宿主細胞膜タンパク質に付​​着します。以前に、Ku70が「リケッチア」の存在下で宿主細胞表面に移動することが報告されています。[ 20 ]次に、Ku70はE3ユビキチンリガーゼであるc-Cblによってユビキチン化されます。これがシグナル伝達イベントのカスケードを引き起こし、 Arp2/3複合体のリクルートメントにつながります。次に、 CDC42、タンパク質チロシンキナーゼ、ホスホイノシチド3キナーゼ、およびSrcファミリーキナーゼがArp2/3を活性化します。これは、ジッパー機構の一部として、侵入部位の局所的な宿主細胞骨格アクチンの変化を引き起こします。[ 21 ]その後、細菌は宿主細胞によって貪食され、ファゴソームに包まれます。[ 20 ]

研究により、rOmpBがこの接着および侵入のプロセスに関与していることが示唆されている。rOmpAとrOmpBはともに、オートトランスポータータンパク質である表面細胞抗原（Sca）ファミリーのメンバーであり、Ompタンパク質のリガンドとして機能し、リケッチア全体に分布している。[ 22 ]

宿主細胞からの脱出

宿主細胞の細胞質には、細菌の増殖に必要な栄養素、アデノシン三リン酸、アミノ酸、ヌクレオチドが含まれています。そのため、リケッチアはファゴソームとの融合と死を回避するためだけでなく、ファゴソームから脱出する必要があります。ファゴソームから脱出するために、細菌はホスホリパーゼDと溶血素Cを分泌します。これによりファゴソーム膜が破壊され、細菌の脱出が可能になります。宿主細胞の細胞質内での世代交代後、細菌はアクチンを基盤とした運動性を利用して細胞質内を移動します。[ 20 ]

リケッチア表面に発現するRickAはArp2/3を活性化し、アクチンの重合を引き起こす。リケッチアはアクチンを利用して細胞質中を移動し、宿主細胞の表面へと到達する。これにより宿主細胞膜が外側に突出し、隣接細胞の膜を陥入させる。[ 21 ]その後、細菌は隣接細胞の二重膜小胞に取り込まれ、その後細菌は小胞を溶解することで、細胞外環境にさらされることなく細胞から細胞へと拡散する。

感染の結果

リケッチア・リケッチは最初に血管内皮細胞に感染しますが、最終的には血流を介して脳、皮膚、心臓などの重要な臓器に移動します。宿主細胞内での細菌の複製は、内皮細胞の増殖と炎症を引き起こし、その結果、血管への単核細胞の浸潤と、それに続く周囲の組織への赤血球の漏出を引き起こします。ロッキー山紅斑熱で観察される特徴的な発疹は、血管内皮細胞におけるリケッチアの局所的な複製の直接的な結果です。[ 10 ]

診断

この病気は、臨床検査の有無にかかわらず医師によって診断できます。結果が出る前に治療が必要になる場合があるため、臨床検査は必ずしも信頼できるとは限りません。[ 23 ]

ロッキー山紅斑熱の患者にみられる異常な臨床検査値には、血小板数の減少、血中ナトリウム濃度の低値、肝酵素値の上昇などがあります。血清学的検査と皮膚生検が最良の診断法と考えられています。免疫蛍光抗体法は利用可能な血清学的検査の中で最良のものの一つと考えられていますが、感染後7日間は、R. rickettsiiに対する抗体のほとんどが血清学的検査では検出されません。 [ 24 ]

鑑別診断にはデング熱、レプトスピラ症、チクングニア熱、ジカ熱などがある。[ 7 ]

治療

ロッキー山紅斑熱が疑われる場合は、適切な抗生物質治療を直ちに開始すべきである。 [ 10 ]ロッキー山紅斑熱の治療は早期に開始すると死亡率が低下するため、臨床検査による確定診断のために治療を遅らせてはならない。[ 25 ]テトラサイクリンが効かない場合は、ロッキー山紅斑熱の診断に反する。重症患者は、特に複数の臓器系に損傷がある場合は、解熱するまでに長期間かかることがある。最近ダニに刺された健康な人への予防療法は推奨されず、発症を遅らせるだけかもしれない。[ 26 ]

ドキシサイクリン（テトラサイクリン系薬剤）は、ロッキー山紅斑熱（RMSF）の患者に選択される薬剤です。CDCによると[ 27 ]、「8歳未満の小児に使用すると歯の着色が起こる可能性があるという警告があるため、医師はしばしばドキシサイクリンを幼児に処方することを避けています。小児へのドキシサイクリンの使用に関する誤解が、小児がリケッチア感染症の救命治療を受けることを妨げています。」また、「リケッチア感染症の治療が遅れると、重篤な病気や死亡につながる可能性があります。小児は成人よりもRMSFで死亡する可能性が5倍高いです。」2013年の研究では、「短期間のドキシサイクリン投与は、小児に歯の着色や歯のエナメル質の脆弱化を引き起こすことなく使用できる」ことが示されています[ 28 ]。CDCは、「薬剤ラベルに明確な文言を記載することで、救命効果のあるドキシサイクリンを小児に処方する際の躊躇を軽減できる可能性がある」と述べています[ 28 ] 。

治療は通常、12時間ごとに100ミリグラムを服用するか、体重45 kg（99ポンド）未満の小児の場合は、1日4 mg/kgを2回に分けて服用します。治療は、発熱が治まった後も少なくとも3日間、そして臨床的に改善が明確に認められるまで継続する必要があります。これは通常、最短5～10日間です。[ 10 ]重症または合併症を伴う場合は、より長い治療期間が必要となる場合があります。クロラムフェニコールは、特に妊娠中のロッキー山紅斑熱の治療に使用できる代替薬です。しかし、この薬は様々な副作用を伴う可能性があり、血中濃度の注意深いモニタリングが必要です。[ 10 ]

予後

ロッキー山紅斑熱は非常に重篤な病気であり、患者はしばしば入院を必要とする。R . rickettsiiは全身の血管の内層細胞に感染するため、この病気の重篤な症状は呼吸器系、中枢神経系、消化器系、または腎臓に影響を及ぼす可能性がある。急性ロッキー山紅斑熱感染後の長期的な健康問題には、下肢の部分麻痺、手足の切断を必要とする壊疽、難聴、排便または排尿のコントロールの喪失、運動障害、言語障害などがある[ 29 ] 。これらの合併症は、重篤で生命を脅かす病気から回復する患者に最も多く見られ、長期入院の後に発症することが多い[ 30 ] 。

疫学

2014年における米国における紅斑熱リケッチア症（RMSFを含む）の分布

米国では年間500～2500件のロッキー山紅斑熱の症例が報告されていますが[ 31 ]、そのうち約20%にのみダニが見つかります。

重症化または致死的なロッキー山紅斑熱に関連する宿主因子には、高齢、男性、アフリカ系またはカリブ系アメリカ人出身、長期にわたる過度の飲酒、グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）欠損症などが挙げられる。G6PD欠損症は、アフリカ系アメリカ人男性人口の約12%に発症する遺伝性疾患である。この酵素の欠損は、ロッキー山紅斑熱の重症症例の多くと関連している。[ 32 ]これはまれな臨床的合併症であり、発症後5日以内に死亡することが多い。[ 33 ]

1940年代初頭、メキシコのシナロア州、ソノラ州、ドゥランゴ州、コアウイラ州で、イヌと広義のクリイロコイタマダニ（Rhipicephalus sanguineus sensu lato）を媒介とした流行が報告されました。 [ 7 ]その後100年間、致死率は30%から80%でした。2015年にはソノラ州で症例数が急増し、80人が死亡しました。2003年から2016年にかけて、症例数は1,394件に増加し、247人が死亡しました。[ 7 ]

歴史

ロッキー山紅斑熱を媒介する「イヌダニ」またはダニは非常に小さい（1セント硬貨よりも小さい）ため、ほとんどの人が検出するのは困難です

ロッキー山紅斑熱（特徴的な発疹から「黒麻疹」とも呼ばれる）は1800年代初頭に認識され、1800年代後半の10年間（1890年から1900年）には、特にモンタナ州ビタールート渓谷で非常に蔓延しました。当初、この病気はビタールート川の西側に集中していると指摘されていました。[ 34 ]科学者がこの病気の媒介者としてダニを発見するまでには数十年かかりましたが、1866年には既に、モンタナ州ミズーラで開業医をしていたジョン・B・ビューカー博士が、患者の皮膚に埋め込まれたダニに気づきました。彼の記録は、後の研究の一環として分析されました。[ 35 ]

1901年、A・F・ロングウェイ博士はモンタナ州における「黒麻疹問題」の解決を任されました。彼は友人のアール・ストレイン博士に協力を依頼しました。ストレイン博士はこの病気の原因がダニではないかと考えました。1906年、シカゴ大学から採用された病理学者ハワード・T・リケッツは、この病気を引き起こす感染性微生物（細菌より小さく、ウイルスより大きい微生物）の正体を初めて特定しました。彼と他の研究者は、ダニ媒介生物の役割を含め、この病気の基本的な疫学的特徴を明らかにしました。彼らの研究により、ロッキー山紅斑熱は、リケッツ博士にちなんで命名されたリケッチア・リケッチー（Rickettsia rickettsii ）によって引き起こされることが判明しました。リケッツ博士は、ロッキー山紅斑熱の研究を終えた直後の1910年、 メキシコでチフス（別のリケッチア感染症）で亡くなりました。

1918年3月18日、ロックフェラー研究所で野口英世の研究助手だったスティーブが病気になり、能動免疫と受動免疫のための血清を作成しようとしてから1週間後にロッキー山紅斑熱で亡くなりました。[ 36 ]

1922年より前に、マクレー博士[ 37 ]とマクリンティック博士[ 38 ]はともにロッキー山紅斑熱の研究中に亡くなりました。

研究は1922年、モンタナ州西部、ハミルトン近郊のビタールート渓谷で、知事の娘と義理の息子がロッキー山紅斑熱で亡くなった後に始まった。しかし、それ以前の1917年に、ラムフォード・フリックス博士がビタールート渓谷に羊の群れを持ち込んだ。彼は、羊がダニが生息し繁殖する背の高い草を食べるだろうという仮説を立てた。[ 35 ]米国公衆衛生局衛生研究所の元外科助手R.R.スペンサーがこの地域に命じられ、1924年頃まで廃校で研究チームを率いた。[ 39 ] [ 40 ]スペンサーはR.R.パーカー、ビル・ゲッティングガー、ヘンリー・コーワン、ヘンリー・グリーナップ、エルマー・グリーナップ、ジーン・ヒューズ、サルズベリー、カーリーらの助手を受けたが、ゲッティングガー、コーワン、カーリーの3人がロッキー山紅斑熱で亡くなった。[ 40 ]一連の発見を通じて、研究チームは、ダニが宿主にとって致命的になるためには、事前に血液を摂取する必要があること、また、この病気の他の側面を発見した。[ 40 ]

1923年4月6日、野口英世は、モンタナ州ミズーラで5歳の時にこの病気にかかったメイブル・マーティン・セインの治療に投与された最初の抗血清を製造しました。セインはその後一命を取り留めました。[ 41 ] [ 42 ]彼は、紅斑熱ウイルスと免疫ウサギ血清の混合物を使用してモルモットに完全な免疫を与えることで、この抗血清を発見しました。[ 43 ]

1924年5月19日、スペンサーはロット番号2351Bのマダニのすりつぶしと少量の弱い石炭酸を彼の腕に注射した。このワクチンは効果を発揮し、その後数年間、その地域の人々はこのワクチンを使用することで、致死率の高い（ただし発症率は低い）病気を、（多くの人にとって）完全に予防可能な、あるいは致死性のない状態に改善できる病気（残りの人にとって）へと変化させた。[ 40 ]現在、RMSFの市販ワクチンは存在しない[ 27 ]。これは、スペンサーらがワクチンを開発した1920年代とは異なり、現在では抗生物質が治療に使用できるため、ワクチン接種による予防がもはや死に至る可能性に対する唯一の防御策ではなくなったためである。

初期の研究の多くは、国立アレルギー・感染症研究所の一部であるロッキーマウンテン研究所[ 44 ] [ 45 ]で行われました。1922年から1924年にかけての校舎の実験室は、ライフサイクルの様々な段階にあるダニで満たされており、後から見るとバイオハザードであったことが分かりますが、当初は研究チームはその重要性を十分に認識していませんでした。ゲッテンガーとコーワンの死、そして管理人の息子の瀕死の事態は、不十分なバイオコンテインメントの結果でしたが、1920年代には今日のような精巧なバイオコンテインメントシステムはまだ発明されていませんでした。

1936年の映画『弟の妻』で、ロバート・テイラーは、ジャングルの植物から採取したダニにRMSFが見つからず、周囲で感染者が次々と亡くなることに苛立つチームの一員である医師を演じています。彼らはついに感染したヤギのダニを検査し、その発生源を突き止め、同僚の命を救いました

モンタナ州におけるこの病気の研究は、エロール・フリン主演の1937年映画『グリーン・ライト』のサブプロットとなっています。亡くなった研究者の何人かの名前が挙げられ、写真も公開されています。

ロッキー山紅斑熱は、ウォルター・ブレナン、ジェームズ・ベル、ディーン・ジャガー、ナタリー・ウッド、ホバート・キャヴァナー主演の1947 年リパブリック映画『流木』の大きな部分を占めています。

2013年12月、ホッケー選手のシェーン・ドアンはロッキー山紅斑熱と診断され、2014年1月にプレーに復帰した。[ 46 ]

その他の名称

ロッキー山紅斑熱の他の国における同義語には、「ダニチフス」 、「トビア熱」（コロンビア）、「サンパウロ熱」または「フェブレ・マキュローサ」（ブラジル）、「フィエブレ・マンチャダ」（メキシコ） などがあります

参考文献

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Wikispeciesには、リケッチアに関する情報があります。
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