セルリポナーゼアルファ

セルリポナーゼアルファ
臨床データ
商号ブリニューラ
AHFS / Drugs.comモノグラフ
ライセンスデータ
投与経路心室内
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
CAS番号
パブケムSID
ドラッグバンク
ユニイ
ケッグ
チェムブル
化学および物理データ
式C 2657 H 4042 N 734 O 793 S 11
モル質量59 308 .57  g·mol −1

セルリポナーゼ アルファ（ Brineura ）は、神経変性リソソーム蓄積症であるバッテン病の酵素補充療法です。具体的には、セルリポナーゼ アルファは、後期乳児型神経セロイドリポフスチン症2型（CLN2）の症状のある3歳以上の小児における運動機能の低下を遅らせることを目的としています。この疾患は、可溶性リソソーム酵素欠損症であるトリペプチジルペプチダーゼ-1（TPP1）欠損症としても知られています。 [ 3 ] 2017年4月27日に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されたこの薬剤は、この種の神経セロイドリポフスチン症に対する初の治療薬であり、患者に欠損しているTPP1酵素を投与することで症状を緩和するのではなく、病気の進行を遅らせる作用があります。[ 4 ]

米国食品医薬品局（FDA）は、これをファーストインクラスの医薬品とみなしている。[ 5 ]

歴史

TPP1は、1997年に生化学分析によりマンノース-6-リン酸リソソーム標的配列を欠くタンパク質を同定し、CLN2バッテン病で欠損している酵素であることが特定されました。[ 6 ]リソソーム標的配列を持つ既知の脳タンパク質についてゲル電気泳動を行い、そのタンパク質の欠損を示すバンドが欠けているかどうかを確認しました。約46 kDaのバンドが欠けているように見え、CLN2病での役割が確認され、この未知のタンパク質のほぼ全体の遺伝子が配列決定されました。この遺伝子は11番染色体に位置しています。[ 7 ]現在、プロ酵素領域、成熟酵素領域、シグナル配列領域など、遺伝子のさまざまな場所でさまざまな変異タイプが発生することが知られています。[ 8 ] TPP1の発見後、その組み換え型であるセルリポナーゼアルファは2000年に初めて生産され、2014年まで動物モデルで試験が行われました。[ 9 ] 2012年にバイオマリン社は、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株を用いて合成された組み換えDNA技術セルリポナーゼアルファを用いて、罹患患者に対する最初の臨床試験を開始しました。[ 3 ]

セルリポナーゼ アルファが代替するトリペプチジルペプチダーゼ 1 (TPP1) 酵素の構造。

この臨床試験が成功した後、米国FDAは、セルリポナーゼアルファのCLN2疾患患者への販売を承認しました。FDAは、3歳未満の患者に承認する前に、3歳未満の子供に関するデータをさらに入手したいと考えているため、この承認は3歳以上の患者にのみ適用されました。[ 4 ]この薬を継続して使用した場合の長期的な影響を評価するために、10年間の研究が行われています。[ 4 ] [ 10 ]セルリポナーゼアルファは、バイオマリン製薬によって開発され、医薬品申請では、希少疾患研究へのインセンティブを提供するためのオーファンドラッグ指定と、10番目の小児希少疾患優先審査バウチャーの両方が付与されました。 [ 4 ]セルリポナーゼアルファは、2017年5月30日に欧州医薬品庁（EMA）によっても承認されました。 [ 11 ] 英国では、NICEがCLN2の治療薬としてセルリポナーゼアルファを評価し、費用対効果が低いと判断しました。[ 12 ] [ 13 ]バイオマリン社は、1回の点滴の価格は27,000ドルで、治療費は年間702,000ドルになると発表したが、メディケイドを利用することで費用を削減できる。[ 14 ]

2018年3月、米国では、バッテン病の特定の形態の治療薬としてセルリポナーゼアルファが承認されました。[ 4 ] [ 15 ]セルリポナーゼアルファは、トリペプチジルペプチダーゼ-1（TPP1）欠損症としても知られる、後期乳児性神経性セロイドリポフスチン症2型（CLN2）の症状のある3歳以上の小児患者の歩行能力（歩行）の低下を遅らせるための、FDA承認の最初の治療薬です。[ 4 ]

セルリポナーゼ アルファの有効性は、CLN2疾患の症状のある小児患者22名を対象とした非ランダム化単群用量漸増臨床試験で確立され、少なくとも3歳以上で運動症状または言語症状のある自然歴コホート（独立した歴史的対照群）の未治療のCLN2疾患患者42名と比較されました。[ 4 ]年齢、ベースラインの歩行能力、遺伝子型を考慮すると、セルリポナーゼ アルファで治療した患者は、自然歴コホートの未治療患者と比較して歩行能力の低下が少ないことが示されました。[ 4 ]

セルリポナーゼアルファの安全性は、臨床試験でセルリポナーゼアルファを少なくとも1回投与された3歳から8歳のCLN2疾患患者24人を対象に評価されました。[ 4 ]この試験は、米国、英国、ドイツ、イタリアで実施されました。[ 15 ]セルリポナーゼアルファの安全性と有効性は、3歳未満の患者では確立されていません。[ 4 ]

ブリニューラ治療を受けた患者は、治療96週目までの病気の進行を評価することで、自然史コホートの未治療患者と比較されました。[ 15 ]研究者らは、CLN2臨床評価尺度の運動領域を使用して、歩行または這う能力の喪失を測定した。[ 15 ]尺度の運動領域のスコアは、3（ほぼ正常）から0（重度の障害）までの範囲です。[ 15 ]

米国食品医薬品局（FDA）は、セルリポナーゼアルファの製造業者に対し、2歳未満のCLN2患者におけるセルリポナーゼアルファの安全性について、デバイス関連の有害事象や日常使用による合併症を含め、さらに評価することを義務付けています。[ 4 ]さらに、長期安全性試験では、セルリポナーゼアルファで治療したCLN2患者を最低10年間評価します。[ 4 ]

セルリポナーゼアルファの申請は、優先審査指定、画期的治療薬指定、希少疾病用医薬品指定、小児希少疾患優先審査バウチャーの付与を受けた。[ 4 ] FDAは、Brineuraの承認をBioMarin Pharmaceutical Inc.に与えた。[ 4 ]

構造と生体分子メカニズム

マンノース-6-リン酸分子は、セルリポナーゼアルファアミノ酸残基上のオリゴ糖に追加され、マンノース-6-リン酸受容体に結合して酵素をリソソームに誘導します。

セルリポナーゼ アルファは、プロ酵素型では 544 個のアミノ酸残基から構成される約 59 kDa の分子であるが、活性化された成熟酵素は 368 個の残基のみを含む。これらの残基のうち 5 つにはN 結合型グリコシル化部位がある。[ 16 ]これらの 5 つの残基には、酵素をリソソームに標的化する機能を持つマンノース-6-リン酸(M6P) 標的配列が追加されている。投与中にセルリポナーゼ アルファ プロ酵素が標的ニューロンに到達すると、細胞表面のマンノース-6-リン酸受容体に結合し、受容体-プロ酵素複合体の周囲に小胞形成を誘発する。[ 17 ] [ 18 ]細胞質の pH がより中性になることで、プロ酵素の M6P 標的配列が受容体に結合しやすくなる。細胞内に取り込まれると、受容体-プロ酵素複合体小胞はリソソームに輸送され、そこで低いpHによって受容体からのプロ酵素の解離と、プロ酵素配列の切断による活性触媒型へのプロ酵素の活性化が促進される。[ 17 ] [ 19 ]

天然の TPP1 と同様に、セルリポナーゼ アルファはセリン プロテアーゼとして機能し、広範囲のタンパク質基質からN 末端トリペプチドを切断します。この酵素は、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンの3 つのアミノ酸からなる触媒トライアド活性部位を使用します。セリンは、セリンプロテアーゼのピンポン触媒活性中に求核攻撃を行うアミノ酸として機能する。[ 20 ]この反応の生成物は、トリペプチドと、再び切断される可能性のある新しい N 末端を持つタンパク質基質の残りの部分です。CLN2 疾患では、TPP1 が欠損しているかまったく生成されないため、タンパク質はリソソームで分解できずに蓄積し、神経の損傷につながります。タンパク質であるセルリポナーゼ アルファは、タンパク質分解によって分解されます。[ 16 ]そのため、セルリポナーゼアルファは、欠損型TPP1酵素の代わりに十分な量の組換えTPP1酵素を維持するために繰り返し投与され、タンパク質を分解し、さらなる蓄積を防ぎます。セルリポナーゼアルファは、病気の進行を遅らせる可能性がある治療薬ですが、病気自体を治癒するものではありません。[ 17 ]

参考文献

  1. ^ 「BrineuraのSummary Basis of Decision (SBD)」カナダ保健省、2014年10月23日。 2022年5月29日閲覧。
  2. ^ 「2018年医薬品・医療機器ハイライト：健康の維持・改善を支援」カナダ保健省2020年10月14日. 2024年4月17日閲覧。
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