DIRAS3（遺伝子）

ディラス3
識別子
エイリアス	DIRAS3、ARHI、NOEY2、DIRAS ファミリー GTPase 3
外部ID	オミム: 605193 ;ホモロジーン: 48296 ;ジーンカード: DIRAS3 ; OMA : DIRAS3 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 染色体1（ヒト）[ 1 ] バンド 1p31.3 始める 68,045,886 bp [ 1 ] 終わり 68,051,717 bp [ 1 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 下垂体前葉 視床下部 左卵巣 側坐核 右卵巣 卵母細胞 心臓の頂点 膵臓の体 胚上皮 右副腎皮質 該当なし より多くの参照表現データ バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 ヌクレオチド結合 GTP結合 タンパク質結合 GTPase活性 GDP結合 細胞成分 細胞膜 膜 細胞内解剖学的構造 生物学的プロセス 遺伝子刷り込みによる遺伝子発現の調節 サイクリン依存性タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ活性の調節 シグナル伝達 低分子GTPaseを介したシグナル伝達 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 9077 該当なし アンサンブル ENSG00000162595 該当なし ユニプロット O95661 該当なし RefSeq (mRNA) NM_004675 該当なし RefSeq（タンパク質） NP_004666 該当なし 場所（UCSC） 1章: 68.05 – 68.05 Mb 該当なし PubMed検索 [ 2 ] 該当なし
ウィキデータ
人間の表示/編集

GTP結合タンパク質Di-Ras3（DIRAS3）は、アメフラシRas相同性メンバーI（ARHI）としても知られ、ヒトではDIRAS3遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[ 3 ]}

この遺伝子はRasスーパーファミリーに属し、正常な卵巣および乳腺上皮細胞で発現するが、卵巣がんおよび乳がんでは発現しない。これは母性刷り込み遺伝子であり、父性アレルの単一アレル発現が成長抑制と関連している。したがって、この遺伝子は卵巣がんおよび乳がんにおいて機能が阻害されている腫瘍抑制遺伝子であると考えられる。^{[ 3 ]}

DIRAS3は乳がんだけでなく卵巣がんにも関連しています。DIRAS3遺伝子は、1つのプロモーター、2つのエクソン、そして26kDaのタンパク質をコードする687bpのタンパク質コード領域を持つ1つのイントロンから構成されています。[ 4 ^{] DIRAS3タンパク質}はRasスーパーファミリーに属するGTPaseであり、他の2つの小さなGTP結合タンパク質であるRasおよびRapと50～60%の相同性を共有しています。 ^{[ 4 ]}浸潤性乳がんの70%でDIRAS3の発現が低下していることが報告されています。^{[ 5 ]}

構造と機能

ARHIは他のGTPaseタンパク質と構造的に類似していますが、その機能はRasとは大きく異なります。Rasは細胞増殖とシグナル伝達に関与する発癌性タンパク質であり、Rasスーパーファミリーは一般的に正の成長調節因子から構成されるのに対し、ARHIは腫瘍抑制遺伝子です。Rasとは対照的に、ARHIは細胞増殖を阻害する、つまり負の成長調節因子として機能します。また、ARHIは、Rasと非常に類似した構造を共有しているにもかかわらず、ほとんどのRasタンパク質よりもGTPase活性が低いことが示されています。^{[ 6 ]}

これらの劇的な機能差の根本的な原因は、ARHIとRasスーパーファミリー間の構造的差異にあると考えられています。ARHIが示す負の増殖制御は、おそらく独自の34アミノ酸からなるN末端延長部によるものです。この配列は、Rasスーパーファミリーのほとんどが細胞増殖を阻害する活性を示さず、むしろ正の増殖制御因子として作用するにもかかわらず、通常は見られません。この末端部を欠損させると、ARHIの細胞増殖阻害能は著しく低下します。この構造変化はタンパク質発現レベルやGTP結合能に影響を与えないことから、この延長部の主な機能が、このタンパク質の負の増殖制御を生じさせていることが示唆されます。

ARHIで観察されるGTPase活性の低下は、エフェクタードメイン内の3つの特定のアミノ酸残基における重要な差異に起因すると考えられています。これらの残基は他のRasタンパク質において高度に保存されており、GTPase活性に不可欠です。Rasでは、具体的にはG ¹²、A ⁵⁹、Q ^{61です。ARHIのエフェクタードメインには、} A ⁴⁶、K ⁹³、G ⁹⁵という3つの異なるアミノ酸が含まれています。ARHIは依然としてGTPに高い親和性で結合しますが、これらの差異により、GTPからGDPへの加水分解は比較的低くなります。

がんにおける役割

ARHIは正常な卵巣細胞および乳腺上皮細胞では恒常的に発現しているが、これらの組織に見られる癌ではARHIの発現は検出されていない。^{[ 7 ]} 非癌細胞では、成長因子シグナルがARHIのN末端およびC末端を細胞膜に結合させ、そこでC-RAFと相互作用する。この相互作用はMEKおよびERKの活性化を阻害し、さらには細胞遊走さえも阻害する。^{[ 8 ]}癌組織ではARHIが発現していないため、細胞は遊走する。これは特に乳癌において転移の原因となる可能性がある。

ARHI は細胞周期にも影響を及ぼし、具体的にはサイクリン D1 プロモーターを ARHI が強力に阻害します。^{[ 7 ]}サイクリン D1は、細胞の G1 期から S 期への進行に必須のタンパク質であり、ARHI によるその制御は健康な細胞の維持に重要です。これが、ARHI が細胞増殖を阻害し、負の成長調節因子として機能するメカニズムです。ARHI 機能が失われると、制御不能な細胞増殖が生じる可能性があり、実際、サイクリン D1 は、卵巣がんや浸潤性乳がんでは ARHI がダウンレギュレーションされているのにアップレギュレーションされていることがよくあります。^{[ 7 ]} ARHI をこの遺伝子^を欠損しているがん細胞に導入すると、サイクリン D1 のダウンレギュレーションに加えて多くの反応が起こります。^{[ 6 [ 6 ]}したがって、これらのプロセスのいずれかの喪失（ARHIの喪失に起因する）は癌につながる可能性があります。

「ARHI」遺伝子は母性インプリンティング（単一対立遺伝子発現）を受け、ヘテロ接合性喪失（LOH）の一般的な部位である1p31に特異的にマッピングされています。1番染色体上のこの遺伝子座は、乳がんおよび卵巣がんにおいて最も頻度の高い欠失部位です。この遺伝子は母性インプリンティングを受けているため、インプリンティングを受けていない対立遺伝子（父方コピー）のLOHはARHIの発現を消失させます。LOHは卵巣がんおよび乳がんの40%で報告されていますが、遺伝子サイレンシングのもう一つの典型的なメカニズムはメチル化です。浸潤性乳がんの70%でARHIの発現が低下していることから、異常なメチル化は、この遺伝子をサイレンシングするもう一つの一般的なメカニズムである可能性がほぼ確実です。^{[ 5 ]}「ARHI」には、エピジェネティック制御の一般的な部位である3つのCpGアイランドが存在し、他の腫瘍抑制遺伝子においてもこれらの領域の高メチル化が様々ながんにおいて観察されています。例えば、癌組織におけるBRCA1の発現低下は、「BRCA1」プロモーターの過剰メチル化と関連付けられている。^{[ 5 ]}実際、特定のCpGアイランドの過剰メチル化はARHIの発現低下と関連しており、その領域の脱メチル化後にタンパク質は対応する再発現を示した。^{[ 5 ]}

この遺伝子はインプリンティングされているため、クヌードソンが提唱する2ヒット腫瘍形成モデルは、より感受性の高い状況へと縮減される。母系アレルの非発現により、この遺伝子は様々な変異メカニズム（最も一般的な2つの変異メカニズムはLOHと遺伝子プロモーターの高メチル化）において「ストライク」を1回だけ受けることになる。^{[ 5 ]}このように、インプリンティングされた「ARHI」遺伝子は、変異とエピジェネティックな修飾に対する感受性が高いため、がんを引き起こすリスクが高い。

参考文献

1. GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000162595 – Ensembl、2017年5月
2. 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
3. 「Entrez遺伝子：DI​​RASファミリー、GTP結合RAS様3」。
4. Yang J, Hu A, Wang L, Li B, Chen Y, Zhao W, Xu W, Li T (2009年6月). 「原発性乳がんおよび乳房過形成におけるNOEY2変異」 . Breast . 18 (3): 197– 203. doi : 10.1016/j.breast.2009.04.004 . PMID 19482475 . 
5. Yuan J、Luo RZ、Fujii S、Wang L、Hu W、Andreeff M、Pan Y、Kadota M、Oshimura M、Sahin AA、Issa JP、Bast RC、Yu Y (2003 年 7 月)。 「乳がんでは機能が失われている、刷り込まれた腫瘍抑制遺伝子であるARHIの異常なメチル化とサイレンシング」。がん研究。63 (14): 4174–80 . PMID 12874023。 
6. Luo RZ, Fang X, Marquez R, Liu SY, Mills GB, Liao WS, Yu Y, Bast RC (2003年5月). 「ARHIは、新規N末端伸長を有するRas関連低分子Gタンパク質であり、卵巣がんおよび乳がんの増殖を阻害する」 . Oncogene . 22 (19): 2897–909 . doi : 10.1038/sj.onc.1206380 . PMID 12771940 . 
7. Yu Y, Xu F, Peng H, Fang X, Zhao S, Li Y, Cuevas B, Kuo WL, Gray JW, Siciliano M, Mills GB, Bast RC (1999年1月). 「NOEY2 (ARHI), an imprinted putative tumor suppressor gene in ovarian carcinomas and breast carcinomas . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 96 (1): 214–9 . Bibcode : 1999PNAS...96..214Y . doi : 10.1073 / pnas.96.1.214 . PMC 15119. PMID 9874798 .  
8. Klingauf M, Beck M, Berge U, Turgay Y, Heinzer S, Horvath P, Kroschewski R (2012年11月). 「腫瘍抑制因子DiRas3はC-RAFと相互作用し、MEK活性をダウンレギュレートして細胞遊走を制限する」. Biology of the Cell . 105 (2): 91– 107. doi : 10.1111 /boc.201200030 . PMID 23157514. S2CID 19790001 .  

さらに読む

• Baljuls A, Beck M, Oenel A, Robubi A, Kroschewski R, Hekman M, Rudel T, Rapp UR (2012年6月). 「腫瘍抑制因子DiRas3はH-RasおよびC-RAFタンパク質と複合体を形成し、C-RAFの局在、二量体形成、およびキナーゼ活性を制御する」 . The Journal of Biological Chemistry . 287 (27): 23128–40 . doi : 10.1074/jbc.M112.343780 . PMC  3391090. PMID  22605333 .
• Yuan J、Luo RZ、Fujii S、Wang L、Hu W、Andreeff M、Pan Y、門田 M、押村 M、Sahin AA、Issa JP、Bast RC、Yu Y (2003 年 7 月)。 「乳がんでは機能が失われている、刷り込まれた腫瘍抑制遺伝子であるARHIの異常なメチル化とサイレンシング」。がん研究。63 (14): 4174–80 . PMID  12874023。
• Lu X, Qian J, Yu Y, Yang H, Li J (2009年9月). 「腫瘍抑制因子ARHIの発現はG1細胞周期停止を誘導することにより膵臓癌細胞の増殖を阻害する」 . Oncology Reports . 22 (3): 635–40 . doi : 10.3892/or_00000483 . PMID  19639215 .
• Yu Y, Xu F, Peng H, Fang X, Zhao S, Li Y, Cuevas B, Kuo WL, Gray JW, Siciliano M, Mills GB, Bast RC (1999年1月). 「NOEY2 (ARHI) は卵巣癌および乳癌におけるインプリント推定腫瘍抑制遺伝子である」.米国科学アカデミー紀要. 96 (1): 214–9 . Bibcode : 1999PNAS...96..214Y . doi : 10.1073/pnas.96.1.214 . PMC  15119. PMID  9874798 .
• Yang J, Hu A, Wang L, Li B, Chen Y, Zhao W, Xu W, Li T (2009年6月). 「原発性乳がんおよび乳房肥大におけるNOEY2遺伝子変異」 . Breast . 18 (3): 197– 203. doi : 10.1016/j.breast.2009.04.004 . PMID  19482475 .
• Pei XH, Yang Z, Liu HX, Qiao SS (2011年10月). 「培養および異種移植されたヒト肝細胞癌細胞において、無形成RasホモログメンバーIの過剰発現は生存経路の阻害を介してアポトーシスを誘導する」Cell Biology International . 35 (10): 1019–24 . doi : 10.1042/CBI20110023 . PMID  21933150 . S2CID  12811622 .
• Shi Z, Zhou X, Xu L, Zhang T, Hou Y, Zhu W, Zhang T (2002年9月). 「乳癌組織におけるNOEY2遺伝子mRNA発現と臨床病理学的パラメータとの関係」.中国腫瘍学雑誌. 24 (5): 475–8 . PMID  12485503 .
• Li BX, Li J, Luo CL, Zhang MC, Li H, Li LL, Xu HF, Shen YW, Xue AM, Zhao ZQ (2013年3月). 「浸潤性乳管癌におけるJMJD2Aの発現は線維腺腫よりも著しく高く、浸潤性乳管癌におけるARHI、p53、ERの発現と関連していた」. Indian Journal of Experimental Biology . 51 (3): 208–17 . PMID  23678541 .
• Janssen EA、Øvestad IT、Skaland I、Søiland H、Gudlaugsson E、Kjellevold KH、Nysted A、Søreide JA、Baak JP (2009)。「1p31 の LOH (ARHI) とリンパ節陰性乳癌の増殖」。細胞腫瘍学。31 (5): 335–43 .土井: 10.3233/CLO-2009-0479。PMC  4619107。PMID  19759414。

外部リンク

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるNOEY2+タンパク質、+ヒト

この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。