DNA塩基反転

生化学的プロセス
塩基が反転したDNAの漫画
シトシン塩基を持つDNA二重らせんが180°反転した

DNA塩基フリッピング（ヌクレオチドフリッピング）は、核酸二重らせんの外側で単一のヌクレオチド塩基（核酸塩基）が回転するメカニズムである。 [1]これは、核酸処理酵素が、 DNA修復中に別の塩基と置き換えるための除去など、その塩基にアクセスして作業を行う必要がある場合に発生する。これは、1994年にX線結晶構造解析を用いて、DNAのシトシン塩基のメチル化を触媒するメチルトランスフェラーゼ酵素において初めて観察された。それ以来、 DNAメチル化、さまざまなDNA修復メカニズム、DNA複製など、多くの生物学的プロセスにおいてさまざまな酵素によって使用されていることが示されている。これはまた、RNA二重らせん[2]やRNA転写中に形成されるDNA:RNA中間体でも発生する可能性がある。

DNA塩基反転は、塩基間の水素結合を切断し、塩基を隣接する塩基から分離させることによって起こります。これは、酵素がDNAに結合して塩基の回転を促進する能動的なプロセス、または塩基が自発的に回転し、その状態が酵素によって認識され結合される受動的なプロセスによって起こります。X 線結晶構造解析、NMR分光法、蛍光分光法、またはハイブリダイゼーションプローブを用いて検出できます。

発見

塩基反転は1994年に初めて観察されました。研究者のクリマサウスカス、クマール、ロバーツ、チェンは、X線結晶構造解析を用いて、 DNAに結合したメチル基転移酵素の化学反応の中間段階を観察しました。[3]彼らが使用したメチル基転移酵素は、ヘモフィルス・ヘモリチカス（ Haemophilus haemolyticus ）由来のC5-シトシンメチル基転移酵素（M. HhaI）でした。この酵素はDNAの特定の配列（5'-GCGC-3'）を認識し、その配列のC5位にある最初のシトシン塩基をメチル化します。 [3] M. HhaI-DNA複合体を結晶化すると、標的のシトシン塩基が二重らせん構造から完全に回転し、M. HhaIの活性部位に位置することが確認されました。このシトシン塩基は、M. HhaIとDNA間の多数の相互作用によって固定されていました。[3]

著者らは、塩基反転はヘリカーゼ、組換え酵素、RNAポリメラーゼ、DNAポリメラーゼ、II型トポイソメラーゼなど、他の多くの酵素によって利用されているメカニズムであると理論づけた。[3]この発見後、多くの研究が行われ、塩基反転は著者らが示唆する多くの生物学的プロセスで利用されているメカニズムであることが判明した。[4] [5] [6]

機構

反転塩基を持つDNAとメチルトランスフェラーゼの相互作用モデル
赤痢アメーバ DNMT2のモデル。二重らせん構造からメチルトランスフェラーゼの活性部位に反転した塩基を示す。

DNAヌクレオチドは水素結合で保持されているが、この結合は比較的弱く、簡単に切断できる。塩基の反転は、塩基間の水素結合を切断し、塩基を隣接塩基から分離させることによって、ミリ秒単位の時間スケールで起こる[7] 。 [8]塩基は二重らせん構造から180度回転し、[9]通常は主溝[ 5]を介して酵素の活性部位に入る。この開口によりDNAバックボーンに小さな構造変化が生じ[10]、酵素-DNA相互作用の増加によりすぐに安定化する。[5]塩基反転の自由エネルギープロファイルを調べた研究では、閉じた構造のM.HhaIでは反転の自由エネルギー障壁が17 kcal/mol低下することが示されている[5]。

DNA塩基反転には、能動的なメカニズムと受動的なメカニズムの2つのメカニズムがあります。[11]能動的なメカニズムでは、酵素がDNAに結合し、その後、塩基を能動的に回転させます。一方、受動的なメカニズムでは、損傷した塩基がまず自発的に回転し、その後、酵素によって認識され、結合します。[8]研究では、両方のメカニズムが実証されています。ウラシルDNAグリコシラーゼは受動的なメカニズムに従い、[ 8] Tn10 トランスポザーゼは能動的なメカニズムに従います。[12]

さらに、研究により、DNA塩基反転はDNAメチル化、様々なDNA修復機構、RNA転写、DNA複製など、様々な生物学的プロセスにおいて多くの異なる酵素によって利用されていることが示されています。[4] [5] [6]

生物学的プロセス

DNAの修飾と修復

ウラシルDNAグリコシラーゼと反転ウラシル残基のモデル
ウラシル残基がDNA二重らせん構造から外れ、ウラシルDNAグリコシラーゼの特異性ポケットに移動する

DNA には、DNA 鎖の塩基が損傷する突然変異が起こることがあります。DNA の遺伝的完全性を確保するには、酵素が損傷を修復する必要があります。DNA修復には多くの種類があります。塩基除去修復では、塩基の反転を利用して損傷した塩基を二重らせんから弾き出し[5] 、グリコシラーゼの特異性ポケットに入れます。グリコシラーゼはグリコシド結合を加水分解して塩基を除去します[13]。DNAグリコシラーゼは DNA と相互作用し、塩基を反転して不一致を判断します。塩基除去修復の一例としては、シトシン塩基が脱アミノ化されてウラシル塩基になる場合が挙げられます。これにより U:G ミスペアが発生し、ウラシル DNA グリコシラーゼによって検出されます。ウラシル塩基はグリコシラーゼの活性ポケットに弾き​​出され、DNA 鎖から除去されます。[14]塩基反転は、 8-オキソグアニン（oxoG）[15]や紫外線照射によって生じたチミン二量体などの変異を修復するために使用されます。[13] [16]

複製、転写、組み換え

DNA複製とRNA転写はどちらも塩基反転を利用しています。[5] DNAポリメラーゼは複製を行う酵素です。DNA一本鎖鋳型を掴む手と考えることができます。[13]鋳型がポリメラーゼの掌領域を通過すると、鋳型の塩基はらせん構造から外れ、dNTP結合部位から離れます。[17]転写中、RNAポリメラーゼはRNA合成を触媒します。開始段階では、 -10エレメントの2つの塩基がらせん構造から外れ、RNAポリメラーゼの2つのポケットに入ります。これらの新しい相互作用により、-10エレメントが安定化され、DNA鎖の分離または融解が促進されます。[13] [18]

塩基反転は組換えの後期段階で起こる。[19] RecAは相同組換えにおける鎖侵入を促進するタンパク質である[13] 。塩基反転は、RecAが二重鎖DNA中の一本鎖に相同性を認識させるメカニズムとして提案されている。[20]他の研究では、V(D)J組換えにも関与していることが示唆されている。[21]

DNAメチル化

DNAメチル化の図
中央のシトシンの両鎖がメチル化されたDNA分子

DNAメチル化は、シトシンまたはアデニンのいずれかにメチル基が付加されるプロセスである。[22]このプロセスは遺伝子発現の活性化または不活性化を引き起こし、それによって真核細胞における遺伝子調節をもたらす。DNAメチル化プロセスは、特定の種類の癌形成にも関与していることが知られている。[23] [24] [25]この化学修飾が起こるためには、標的塩基がDNA二重らせんから外れ、メチルトランスフェラーゼが反応を触媒できるようにする必要がある。[5]

制限酵素による標的認識

制限エンドヌクレアーゼ（制限酵素とも呼ばれる）は、DNAの糖リン酸骨格を特定のヌクレオチド配列（通常4～6ヌクレオチド長）で切断する酵素である。[26]ホートンらの研究では、これらの酵素がDNAを切断するメカニズムには、塩基反転に加え、DNAの屈曲と副溝の拡張が関与していることが示されている。[27] 2006年、ホートンらは、制限エンドヌクレアーゼHinP1Iが標的配列を認識するために塩基反転を利用していることを示すX線結晶構造解析の証拠を発表した。この酵素は、回文テトラヌクレオチド配列G↓CGC でDNAを切断することが知られている。

検出のための実験的アプローチ

X線結晶構造解析

X線結晶構造解析ワークフロー
X線結晶構造解析による分子構造解析のワークフロー

X線結晶構造解析は、結晶原子の角度と強度を測定することで、対象となる結晶の原子構造と分子構造を決定する技術です。結晶学者は、原子の位置、化学結合、その他の重要な特性を特定できる3次元画像を作成することができます。[要出典]クリマサウカスとその同僚は、この技術を用いて第一塩基反転現象を観察しました。実験手順は、以下の複数のステップから構成されています。[3]

  1. 精製
  2. 結晶
  3. データ収集
  4. 構造決定と改良

精製の過程では、Haemophilus haemolyticusメチルトランスフェラーゼを過剰発現させ、高塩濃度逆抽出ステップでM.HhaIを選択的に可溶化し、その後、Kumarらが以前に実施したように、高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ FPLC ）で精製した。 [28]著者らは、結晶化ステップの前に、Mono-Q陰イオン交換カラムを使用して少量のタンパク質性物質と不要なDNAを除去した。M.HhaIの精製に成功すると、複合体を含む溶液を16℃で混合する方法と、ハンギングドロップ蒸気拡散法を使用してサンプルを増殖させ、結晶を得た。その後、著者らは、1993年にChengらが使用した方法に従ってX線データを収集することができた。[29]この技術では、FAST検出器で回折強度を測定し、0.1°回転の露出時間は5秒または10秒であった。構造決定と精密化のために、クリマサウカスらは、1993年にチェンらが記述した精密化されたアポ構造の分子置換法を使用した[29]。この置換法では、回転関数と並進関数を解くために、検索モデルX-PLOR、MERLOT、およびTRNSUMが使用された[30] [31] 。研究のこの部分では、さまざまなソフトウェアとコンピューターアルゴリズムを使用して、対象の結晶の構造と特性を解析した。

NMR分光法

NMR分光法は、塩基反転の重要な動的側面を研究するために長年使用されてきた手法です。この手法により、研究者は原子核の磁気特性を利用して原子やその他の分子の物理的・化学的特性を決定することができます。[要出典]さらに、NMRは構造、反応状態、分子の化学的環境、ダイナミクスなど、さまざまな情報を提供できます。 [32] [33] DNA塩基反転発見実験では、研究者はNMR分光法を用いてHhaIメチルトランスフェラーゼの酵素誘導塩基反転を調査しました。この実験を行うために、2つの5-フルオロシトシン残基をDNA基質の標的位置と参照位置に組み込み、19 F化学シフト分析を行いました。19 F化学シフト分析を評価した結果、DNA複合体には塩基反転経路に沿って標的5-フルオロシトシンの複数の形態が存在するという結論に達しました。[34]

蛍光分光法

蛍光分光法は、蛍光プローブを用いてサンプルを分析する技術である。DNAヌクレオチド自体は、光励起を受けても容易に再発光しないため、この技術には適していない。[34]塩基反転を検出するには蛍光マーカーが必要である。2-アミノプリンは、アデニンと構造的に類似しているが、DNA二重鎖から反転されると非常に蛍光を発する塩基である。 [35]これは塩基反転の検出によく使用され、305～320 nmで励起し、370 nmで発光するため、タンパク質やDNAの励起から十分に分離される。DNA塩基反転の研究に使用される他の蛍光プローブには、6MAP（4-アミノ-6-メチル-7(8H)-プテリドン）[36]とピロロ-C（3-[β-D-2-リボフラノシル]-6-メチルピロロ[2,3-d]ピリミジン-2(3H)-オン）がある。[37] [38] 時間分解蛍光分光法もまた、塩基反転の程度や塩基反転中に起こる構造ダイナミクスのより詳細な画像を提供するために用いられる。[39]

ハイブリダイゼーションプロービング

ハイブリダイゼーションプローブは、塩基反転の検出に使用できます。この手法では、検出したい配列と相補的な配列を持つ分子をDNAまたはRNAの一本鎖に結合させます。塩基反転の検出には、いくつかのハイブリダイゼーションプローブが使用されています。過マンガン酸カリウムは、シトシンC5メチルトランスフェラーゼおよびアデニンN6メチルトランスフェラーゼによって反転されたチミン残基の検出に使用されます。[40]クロロアセトアルデヒドは、HhaI DNAシトシン5メチルトランスフェラーゼ（M. HhaI）によって反転されたシトシン残基の検出に使用されます。[41]

ハイブリダイゼーションプローブを示すDNA
ハイブリダイゼーション プローブが DNA 分子に追加されます。

参照

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