ダロバクチン
ダロバクチン
名前
IUPAC名
(2S)-2-[[(2S)-2-[[(5R,17S,20S,26S,29S,30S)-17-アミノ-20-(2-アミノ-2-オキソエチル)-30-(3-アミノプロピル)-26-(ヒドロキシメチル)-18,21,24,27-テトラオキソ-6-オキサ-2,13,19,22,25,28-ヘキサザヘキサシクロ[29.3.1.0 4,34 .0 5,23 .0 7,12 .0 11,15 ]ペンタトリアコンタ-1(34),3,7,9,11,14,31(35),32-オクタエン-29-カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-フェニルプロパン酸
識別子
3Dモデル（JSmol）
  • InChI=1S/C47H55N11O12/c48-13-5-9-25-23-11-12-30-27(15-23)28(19-51-30)40-39(58-42(63)31(17-36(50)61)53-41(62)29(49)16-24-18-52-37-26(24)8-4-10-35(37)70-40)46(67)56-34(21-60)44(65)57-38(25)45(66)55-33(20-59)43(64)54-32(47(68) 69)14-22-6-2-1-3-7-22/h1-4,6-8,10-12,15,18-19,25,29,31-34,38-40,51-52,59-60H,5,9,13-14,16-17,20-21,48-49H2,(H2,50,61)(H,53,62)(H,54,64)(H,55,66)(H,56,67)(H,57,65)(H,58,63)(H,68,69)/t25-,29-,31-,32-,33-,34-,38-,39-,40+/m0/s1
    キー: IAOIRKWNLBCFFO-KUDSBEMESA-N
  • NCCC[C@@H]1[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]2NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC3=CNC4=C3C=CC=C4O[C@@H]2C2=CNC3=CC=C1C=C23)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O
プロパティ
C 47 H 55 N 11 O 12
モル質量966.022  g·mol −1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。

ダロバクチンは、グラム陰性細菌に有効である可能性のある実験段階の抗生物質化合物です。ヒトに適合する形態に開発されれば、動物のマイクロバイオームから得られる初めての抗生物質化合物となります。[ 1 ]

歴史

この化合物は2019年に昆虫病原性線虫の消化器系に生息するフォトラブダス属細菌で発見されました。[ 2 ]研究者らは、線虫が昆虫の幼虫を標的にして細菌を放出し、その細菌がヒトに見られる病原体と類似した病原体に対抗することで昆虫を餌とするため、線虫を宿主として特定しました。[ 1 ]

実験では、腸内細菌科に属する大腸菌と肺炎桿菌による感染症をマウスで治療し、毒性副作用も見られなかった。[ 1 ]

グラム陰性細菌

グラム陰性細菌は、内膜、外膜、そしてその間のペリプラズム空間からなる特徴的な細胞膜構造を有する。この構造ではペプチドグリカン層が比較的薄く、細菌分類のグラム染色法で使用されるクリスタルバイオレット染色を保持しない。細菌性病原体では抗生物質耐性が広く見られるようになり、腸内細菌科などのグラム陰性細菌では、その多くが獲得遺伝子に由来する。耐性遺伝子は、 β-ラクタム系抗生物質、アミノグリコシド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ホスホマイシンなどを輸送または不活性化するタンパク質をコードする。これらの遺伝子を含むプラスミドは、菌株間または種間で容易に移動する。その結果、現在利用可能な承認済み抗生物質に対する耐性は、ますます深刻な問題となっている。[ 1 ]これらの細菌に有効な最新の抗生物質クラスは、1960年代に登場した。[ 2 ]

作用機序

ダロバクチンはBamAを阻害し、グラム陰性菌の細胞膜の適切な形成を阻害します。[ 2 ] BamAは、ペリプラズムから外膜へタンパク質を挿入するBamABCDE複合体の中心成分です。また、BamAは外膜結合タンパク質のフォールディングにも関与しています。したがって、ダロバクチンは細菌の外膜の適切な形成を阻害し、細胞死に至らしめます。[ 1 ]グラム陰性菌のみがBamAと外膜βバレルタンパク質を有するため、ダロバクチンの感受性はグラム陰性菌のみに認められます。

生合成

ダロバクチンはRiPP、すなわちリボソーム合成され、翻訳後修飾を受けるペプチドである。その産生と輸送は、実験室培養条件下では最小限の産生しか示さない、典型的にはサイレントな5遺伝子オペロンによってコードされている。成熟したダロバクチンは、より長い前駆体から誘導された7つのアミノ酸からなるコアペプチドで構成され、通常とは異なるTrp-1からTrp-3、およびTrp-3からLys-5（変異体ではArg-5）への架橋結合を有する。[ 2 ]前駆体から成熟型への成熟に重要な酵素は、ラジカルSAM /SPASM酵素DarEである。

参考文献

  1. ^ a b c d e Nield, David (2019年11月24日). 「スーパーバグと戦うのに役立つ可能性のある新しい抗生物質を運ぶ小さな虫が発見された」 . ScienceAlert . 2019年11月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年11月26日閲覧。
  2. ^ a b c d今井ユウ;マイヤー、キルステン・J.飯西 章；ファーブル・ゴダル、クエンティン。グリーン、ロバート。マヌーズ、シルヴィ。カボーニ、マリアエレナ。森、美穂。ナイルズ、サマンサ。ギグリエリ、メーガン妃。ホンラオ、チャンドラシェカール（2019-11-20）。「新しい抗生物質はグラム陰性病原体を選択的に殺す」。自然。576 (7787): 459–464。Bibcode : 2019Natur.576..459I。土井: 10.1038/s41586-019-1791-1。ISSN 1476-4687。PMC 7188312。PMID 31747680。   
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