ジロキシメルフマル酸塩

ジロキシメルフマル酸塩
臨床データ
商号ヴメリティ
その他の名前ALKS-8700
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa620002
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
タンパク質結合モノメチルフマル酸（MMF）：27～45％
代謝エステラーゼ、クエン酸回路
代謝物MMF（活性）、ヒドロキシエチルスクシンイミド（HES、不活性）、CO 2（不活性）
消失半減期1時間
排泄MMF: 肺60%、尿15.5% (?)、糞便0.9% HES: 尿58～63%
識別子
  • メチル2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル(2E ) -ブト-2-エンジオエート
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
化学および物理データ
式C 11 H 13 N O 6
モル質量255.226  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • COC(=O)C=CC(=O)OCCN1C(=O)CCC1=O
  • InChI=1S/C11H13NO6/c1-17-10(15)4-5-11(16)18-7-6-12-8(13)2-3-9(12)14/h4-5H,2-3,6-7H2,1H3/b5-4+
  • キー:YIMYDTCOUQIDMT-SNAWJCMRSA-N

ジロキシメルフマル酸塩は、 Vumerityというブランド名で販売されており、再発型多発性硬化症（MS）の治療薬です。 [ 3 ] [ 5 ] [ 6 ]免疫抑制剤および抗炎症剤として作用します。最も一般的な副作用は、顔面紅潮と胃腸障害です。[ 7 ]

ジロキシメルフマル酸塩は、2019年10月に米国で医療用として承認されました[ 8 ]。また、2021年11月に欧州連合で承認されました[ 4 ]。

医療用途

ジロキシメルフマル酸塩は、再発寛解型多発性硬化症の治療に使用されます。[ 7 ]米国では、臨床的に孤立した症候群や活動性二次進行性疾患など、他の再発型のMSにも承認されています。[ 9 ]

利用可能なフォーム

この薬は胃酸に耐性があり腸内でのみ溶解する白色の遅延放出カプセルとして入手可能である。 [ 7 ] [ 10 ]

禁忌

欧州連合（EU）の添付文書では、この薬は進行性多巣性白質脳症（PML）[ 7 ]の患者には禁忌とされています。PMLはウイルスによって引き起こされる脳疾患です。米国では、近縁薬であるジメチルフマル酸との併用は禁忌です。[ 9 ]

副作用

ジロキシメルフマル酸塩の副作用に関する体系的な研究は入手できない。ジメチルフマル酸塩を用いた研究で最も多くみられた副作用は、紅潮（本剤投与群の34%、プラセボ群の5%）と、下痢（14%、10%）、吐き気（12%、9%）、腹痛（9%、4%）、嘔吐（8%、5%）、消化不良（5%、 3%）などの消化器系への影響であった。紅潮のために3%の患者が治療を中止し、消化器系の副作用のために4%の患者が治療を中止した。まれではあるが致命的となる可能性のある副作用として、ジメチルフマル酸塩による治療で観察されているPMLがある。[ 7 ]

過剰摂取

特異的な解毒剤は知られていない。ジロキシメルフマル酸塩の過剰摂取による副作用は対症療法で治療される。[ 7 ]

相互作用

ジロキシメルフマル酸塩は、シトクロムP450酵素またはP糖タンパク質と相互作用しません。活性代謝物であるモノメチルフマル酸塩の血漿タンパク質結合率は27～45%と比較的低いため、薬物動態学的相互作用の可能性は低いと考えられます。[ 7 ] [ 9 ]

不活化ワクチンは、破傷風ワクチン、肺炎球菌ワクチン、髄膜炎菌ワクチンなどの他の免疫抑制剤を用いた研究結果に基づき、ジロキシメルフマル酸塩療法下で投与することができる。これらのワクチンのジロキシメルフマル酸塩投与下での有効性に関する研究は実施されていない。生ワクチン、化学療法、または免疫抑制剤との併用に関するデータは入手されていない。アミノグリコシド系抗生物質、利尿薬、NSAIDs 、またはリチウムとの併用は、腎毒性を増強する可能性がある。[ 7 ] [ 9 ]

薬理学

作用機序

この薬の作用機序は十分に解明されていない。前臨床研究では、酸化ストレス下で発現が上昇する転写因子である核因子赤血球2関連因子2（NRF2）を活性化することが示された。[ 9 ]

薬物動態学

活性代謝物であるモノメチルフマル酸（MMF）
主な不活性代謝物であるヒドロキシエチルスクシンイミド（HES）

ジロキシメルフマル酸塩の薬物動態はジメチルフマル酸塩と実質的に同一であることが判明している。どちらもモノメチルフマル酸塩のプロドラッグである。[ 7 ] [ 9 ]

高カロリー・高脂肪の食事と一緒に服用すると薬の吸収が遅くなりますが、全体的な吸収には影響しません。米国の添付文書では、高カロリー・高脂肪の食事と一緒に薬を服用しないことを推奨しています。[ 9 ]

摂取後、この物質は全身循環に到達する前にエステラーゼ酵素によって分解され、活性代謝物であるモノメチルフマル酸（MMF）と不活性代謝物であるヒドロキシエチルスクシンイミド（HES）に分解されます。ジロキシメルフマル酸自体は血流中には存在しません。MMFは摂取後2.5～3時間で血漿中で最高濃度に達します。[ 7 ]血流中に存在するMMFの27～45%は血漿タンパク質と結合しています。[ 9 ]

MMFはさらにフマル酸、クエン酸、ブドウ糖へと代謝され、最終的にクエン酸回路に入り、二酸化炭素（CO2 ）に分解されます。約60%は肺からCO2として体外に排出され、15.5%は尿中に排出されます（別の情報源によると、0.3%未満[ 9 ]）。そして0.9%は便中に排出されます。終末半減期は1時間です[ 7 ]。

HESは主に尿中に排出される（58～63％）。[ 9 ]

化学

この物質は白色からオフホワイト色の粉末で、水にわずかに溶け、溶解度は1:100から1:1000である。[ 10 ]この分子はアキラルであり、フマル酸基の二重結合はE配置である。

歴史

この薬はアルケルメス社とバイオジェン社が共同で開発しました。[ 11 ]

社会と文化

ジロキシメルフマル酸塩は2019年10月に米国で医療用として承認されました。[ 8 ]

2021年9月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、再発寛解型多発性硬化症の成人の治療を目的とした医薬品Vumerityの販売承認を付与することを推奨する肯定的な意見を採択しました。[ 12 ]この医薬品の申請者はバイオジェン・オランダBVです。 [ 12 ]ジロキシメルフマル酸塩は、2021年11月に欧州連合で医療用として承認されました。[ 4 ] [ 13 ]

参考文献

  1. ^ a b「Vumerity APMDS」 . Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2022年4月4日. 2022年4月24日閲覧。
  2. ^ 「妊娠中の処方薬データベースの更新」医薬品行政局（TGA） 2022年12月21日。 2023年1月2日閲覧。
  3. ^ a b「Vumerity- diroximel fumarate capsule」 . DailyMed . 2021年2月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年2月1日閲覧。
  4. ^ a b c「Vumerity EPAR」。欧州医薬品庁。2021年9月14日。2021年11月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年11月24日閲覧。
  5. ^ Wang Y, Bhargava P (2020年7月). 「多発性硬化症の治療におけるフマル酸ジロキシメル」. Drugs of Today . 56 (7): 431– 437. doi : 10.1358/dot.2020.56.7.3151521 . PMID 32648853 . S2CID 220471534 .  
  6. ^ Kourakis S, Timpani CA, de Haan JB, Gueven N, Fischer D, Rybalka E (2020年10月). 「ジメチルフマル酸とそのエステル：幅広い臨床的有用性を持つ薬剤か？」 . Pharmaceuticals (Basel, Switzerland) . 13 (10): 306. doi : 10.3390/ph13100306 . PMC 7602023. PMID 33066228 .  
  7. ^ a b c d e f g h i j k「Vumerity: EPAR – 製品情報」(PDF) .欧州医薬品庁. 2022年4月5日. 2022年4月28日時点のオリジナルよりアーカイブ(PDF) . 2022年4月28日閲覧。
  8. ^ a b「医薬品承認パッケージ：Vumerity」。米国食品医薬品局（FDA） 。2020年4月21日。 2021年2月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年2月1日閲覧。
  9. ^ a b c d e f g h i j Drugs.comのジロキシメルフマル酸塩モノグラフ。2022年4月28日にアクセス。
  10. ^ a b “Vumerity” . RxList. 2021年10月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年4月28日閲覧。
  11. ^ DrugBank DB14783 . 2022年4月28日にアクセス。
  12. ^ a b「Vumerity：ECの決定待ち」。欧州医薬品庁。2021年9月15日。2021年9月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年9月17日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を保有するこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。
  13. ^ 「Vumerity製品情報」。医薬品連合登録簿。2023年3月3日閲覧。
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