ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ

胸囲
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスDBH、DBM、ドーパミンβモノオキシゲナーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、ORTHYP1
外部IDオミム: 609312 ; MGI : 94864 ;ホモロジーン: 615 ;ジーンカード：DBH ; OMA : DBH - オルソログ
EC番号1.14.17.1
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1621

13166

アンサンブル

ENSG00000123454

ENSMUSG00000000889

ユニプロット

P09172

Q64237

RefSeq (mRNA)

NM_000787

NM_138942

RefSeq（タンパク質）

NP_000778

NP_620392

場所（UCSC）9章: 133.64 – 133.66 MB2章: 27.06 – 27.07 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ドーパミンβ-モノオキシゲナーゼ
識別子
EC番号1.14.17.1
CAS番号9013-38-1
データベース
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ケッグKEGGエントリー
メタサイクル代謝経路
プリアモスプロフィール
PDB構造RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジーアミゴー/クイックゴー
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NCBIタンパク質

ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH ）は、ドーパミンβ-モノオキシゲナーゼとも呼ばれ、ヒトではDBH遺伝子によってコードされる酵素（EC 1.14.17.1 ）です。ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼは、ドーパミンからノルエピネフリンへの変換を触媒します。

ドーパミンはドーパミンβ-ヒドロキシラーゼという酵素によってノルエピネフリンに変換され、アスコルビン酸が補因子として働きます。

この酵素の基質はドーパミン、ビタミンC（アスコルビン酸）、O 2の3つです。生成物はノルエピネフリン、デヒドロアスコルビン酸、H 2 Oです。

DBHは4つの同一サブユニットからなる290kDaの銅含有酸素化酵素であり、その活性には補因子としてアスコルビン酸を必要とする。[ 5 ]

ノルアドレナリンは、膜結合型の小分子神経伝達物質の合成に関与する唯一の酵素であり、小胞内で合成される唯一の伝達物質として知られています。ノルアドレナリンは、中枢神経系（青斑核）および末梢神経系（交感神経節）のノルアドレナリンニューロン、ならびに副腎髄質のクロマフィン細胞に発現しています。

触媒のメカニズム

基質や酸素が存在しない場合に何が起こるかを観察すると、以下のステップが水酸化反応を構成すると思われる。[ 6 ] [ 7 ]

酸素、ドーパミン、その他の基質がない場合、酵素とアスコルビン酸の混合物は還元酵素とデヒドロアスコルビン酸を生成します。還元酵素を酸素とドーパミンにさらすと、酵素は酸化され、ノルアドレナリンと水が生成されますが、この段階ではアスコルビン酸は必要ありません。

DBHのメカニズムの詳細は未だ確認されていないが、DBHはペプチジルグリシンα-ヒドロキシル化モノオキシゲナーゼ（PHM）という別の酵素と相同性がある。DBHとPHMは類似した構造を共有しているため、PHMのメカニズムに関する既知の知見に基づいてDBHのメカニズムをモデル化することが可能となっている。[ 8 ]

基質特異性

カテコールアミンと微量アミンの生合成の図
上の画像にはクリック可能なリンクが含まれています
ヒトでは、カテコールアミンおよびフェネチルアミン作動性微量アミンは、アミノ酸L-フェニルアラニンから生成されます。

ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼは、ドーパミンだけでなく、利用可能な場合は他のフェニルエチルアミン誘導体の水酸化も触媒します。最低限必要なのは、フェニルエチルアミン骨格、すなわちアミノ基で末端が覆われた2炭素側鎖を持つベンゼン環です。[ 6 ]

ヒト血清および脳脊髄液中のDBH活性のアッセイ

ヒト血清中のDBH活性は、分光光度法[ 12 ]またはフォトダイオードアレイ検出器を備えた超高速液体クロマトグラフィー（UHPLC-PDA）によって推定することができる。[ 13 ]電気化学検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー（HPLC-ECD）を用いた脳脊髄液中のDBH活性の高感度検出法についても、以前に記載されている。[ 14 ]

DBH遺伝子座における発現量的形質遺伝子座（eQTL）

DBH遺伝子座における一塩基多型（SNP）[ 15 ] [ 16 ]などの遺伝子変異はDBH活性と関連していることがわかっており、よく知られた発現量的形質遺伝子座である。2つの調節性SNP、すなわちrs1611115 [ 17 ]とrs1989787 [ 18 ]における対立遺伝子変異は、この遺伝子の転写に影響を与えることが示された。ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ欠損症で同定された変異[ 19 ]や、この遺伝子におけるrs6271などの非同義SNPは、小胞体からのタンパク質の分泌に欠陥を引き起こすことがわかった。[ 20 ]

臨床的意義

DBHは主にカテコールアミンと微量アミンの生合成に寄与する。また、これらの物質に関連する生体異物の代謝にも関与する。例えば、ヒトのDBH酵素はアンフェタミンとパラヒドロキシアンフェタミンのβ-ヒドロキシ化を触媒し、それぞれノルエフェドリンとパラヒドロキシノルエフェドリンを生成する。[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

DBHは、意思決定や依存性薬物に関連する疾患、例えばアルコール依存症[ 24 ]や喫煙[ 25 ] 、注意欠陥多動性障害[ 26] 、統合失調症[ 27 ]、アルツハイマー病[ 28 ]との相関因子として関係していることが示唆されている。DBHが不十分な場合はドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ欠損症と呼ばれる。

構造

シミュレーションによる予測と物理化学的検証に基づく実験的DBH構造モデル[ 29 ]

ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼの安定結晶を得ることは困難であった。そのため、一次配列とPHMとの比較に基づく相同性モデルが利用可能である。[ 29 ]

しかし、2016年には結晶構造も提示された。[ 30 ]

調節と抑制

このタンパク質はアロステリック制御のモルフィンモデルを使用している可能性がある。[ 31 ]

阻害剤

ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ阻害の種類
HYD [ a ]HP [ b ]QCA [ c ]IQCA [ d ]BI [ e ]IAA [ f ] [1]
競争力アスコルビン酸 アスコルビン酸 アスコルビン酸 アスコルビン酸 アスコルビン酸 アスコルビン酸
競争力がないチラミン チラミン
混合 チラミン チラミン チラミン チラミン
アスコルビン酸は補因子であり、チラミンはDBHの基質であるドーパミンの代替物である。
  1. ^ヒドララジン
  2. ^ 2-ヒドラジノピリジン
  3. ^ 2-キノリンカルボン酸
  4. ^ l-イソキノリンカルボン酸
  5. ^ 2,2'-ビイミダゾール
  6. ^イミダゾール-4-酢酸

DBHはジスルフィラム[ 32 ] 、トロポロン[ 33 ]、そして最も選択的にネピカスタット[ 34 ]によって阻害される。また、エタミカスタットとザミカスタットによっても阻害される。[ 35 ]

DBHは、l-2H-フタラジンヒドラゾン（ヒドララジン；HYD）、2-1H-ピリジノンヒドラゾン（2-ヒドラジノピリジン；HP）、2-キノリンカルボン酸（QCA）、l-イソキノリンカルボン酸（IQCA）、2,2'-ビ-1H-イミダゾール（2,2'-ビイミダゾール；BI）、および1H-イミダゾール-4-酢酸（イミダゾール-4-酢酸；[2] IAA）によって可逆的に阻害される。HYD、QCA、およびIAAはアロステリック競合的である。[ 36 ]

命名法

この酵素クラスの体系名は、 3,4-ジヒドロキシフェネチルアミン、アスコルビン酸：酸素酸化還元酵素（β-ヒドロキシ化）です。

他によく使われる名前は次のとおりです。

  • ドーパミンβ-モノオキシゲナーゼ
  • ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ
  • 膜結合型ドーパミンβモノオキシゲナーゼ（MDBH）
  • 可溶性ドーパミンβ-モノオキシゲナーゼ（SDBH）
  • ドーパミンBヒドロキシラーゼ
  • 3,4-ジヒドロキシフェネチルアミンβ-オキシダーゼ
  • 4-(2-アミノエチル)ピロカテコールβ-オキシダーゼ
  • ドーパβ-ヒドロキシラーゼ
  • ドーパミンβオキシダーゼ
  • ドーパミン水酸化酵素
  • フェニルアミンβ-ヒドロキシラーゼ
  • （3,4-ジヒドロキシフェネチルアミン）β-モノオキシゲナーゼ

参考文献

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