用量反応関係

アゴニスト刺激に対する組織反応の標準化を示す用量反応曲線。低用量では反応を生じさせるのに不十分であるが、高用量では最大の反応が生じる。曲線の最も急な点はEC 50が0.7モル濃度に相当する。

用量反応関係、あるいは曝露反応関係は、生化学的あるいは細胞ベースのアッセイ、あるいは生物の反応の大きさを、ある曝露時間後の刺激やストレス因子（通常は化学物質）への曝露（あるいは用量）の関数として記述するものである。 [ 1 ]用量反応関係は用量反応曲線、あるいは濃度反応曲線によって記述することができる。これについては以下のセクションでさらに説明する。刺激反応関数または刺激反応曲線は、化学物質に限らず、あらゆるタイプの刺激からの反応としてより広く定義される。

用量反応関係を研究する動機

用量反応の研究と用量反応モデルの開発は、ヒトや他の生物が曝露される薬物、汚染物質、食品、その他の物質の「安全」、「有害」、そして（該当する場合）有益なレベルと投与量を決定する上で中心的な役割を果たします。これらの結論は、しばしば公共政策の基礎となります。米国環境保護庁（EPA）は、用量反応モデリングと評価、そしてソフトウェアに関する広範なガイダンスと報告書を開発しています。[ 2 ]米国食品医薬品局（FDA）も、医薬品開発における用量反応関係を解明するためのガイダンスを提供しています。 [ 3 ]用量反応関係は、個人または集団において用いられます。「用量が毒を作る」という格言は、少量の毒素では有意な影響がない一方で、多量に摂取すると致命的となる可能性があることを表しています。集団において、用量反応関係は、異なる曝露レベルにおける人々または生物の集団への影響を記述することができます。用量反応曲線によってモデル化された用量反応関係は、薬理学および医薬品開発において広く用いられています。特に、薬物の用量反応曲線の形状（EC50、nH、ymax パラメータによって定量化）は、薬物の生物学的活性と強度を反映します。

刺激と反応の例

用量反応関係の指標例をいくつか以下の表に示します。各感覚刺激は特定の感覚受容体に対応しており、例えばニコチンの場合はニコチン性アセチルコリン受容体、機械的圧力の場合は機械受容体が対応します。しかし、刺激（温度や放射線など）は感覚以外の生理学的プロセスにも影響を及ぼす可能性があり（場合によっては、死という測定可能な反応を引き起こすこともあります）、反応は連続データ（例：筋収縮力）または離散データ（例：死亡数）として記録できます。

刺激の例 ターゲット
薬物/毒素の 投与量アゴニスト（例：ニコチン、イソプレナリン） 生化学的受容体、酵素、トランスポーター
拮抗薬（例：ケタミン、プロプラノロール）
アロステリックモジュレーター（例：ベンゾジアゼピン）
温度温度受容器
音量レベル 有毛細胞[ 4 ]
照明/光の強さ 光受容体[ 5 ]
機械的圧力 機械受容器
病原体投与量（例：LPS） 該当なし
放射線強度 該当なし
システムレベル 回答例
人口（疫学） 死亡、[ 6 ]意識喪失
生物/ 動物全体（生理学） 病変の重症度、[ 6 ]血圧、[ 6 ]心拍数、運動範囲、注意力、脳波データ
臓器/組織ATP産生、増殖、筋収縮、胆汁産生、細胞死
細胞（細胞生物学、生化学） ATP産生、カルシウムシグナル、形態、有糸分裂

用量反応曲線の分析と作成

アゴニストに対する仮想的な反応を示す片対数プロット。x軸に対数濃度をとり、異なるアンタゴニスト濃度と組み合わせたグラフです。曲線のパラメータと、アンタゴニストがそれらをどのように変化させるかは、アゴニストの薬理学的プロファイルに関する有用な情報を提供します。この曲線は、y軸にリガンド結合受容体濃度をとって作成された曲線と似ていますが、異なります。

用量反応曲線の構築

用量反応曲線は、用量（刺激）の大きさと生物系の反応を関連付ける座標グラフです。多くの効果（エンドポイント）を研究することができます。通常、投与量はX軸にプロットされ、反応はY軸にプロットされます。場合によっては、X軸に用量の対数がプロットされます。曲線は典型的にはS字型で、中央が最も急勾配になります。log (用量)を使用するよりも、用量を使用する生物学に基づくモデルが好まれます。これは、log(用量)を使用すると、実際には閾値用量が存在しない場合でも、閾値用量を視覚的に示唆する可能性があるためです。

用量反応曲線の統計解析は、プロビットモデルやロジットモデルなどの回帰分析法、あるいはスピアマン・カーバー法などの他の方法によって行うことができる。[ 7 ]非線形回帰に基づく経験的モデルは、通常、用量反応関係を線形化するデータの変換を使用するよりも好まれる。[ 8 ]最小ニューラルネットワーク（機械学習）モデルも用量反応解析に適用されており、これには単一の解釈可能な人工ニューロンに基づくモデルが含まれる。[ 9 ]

用量反応関係を測定するための一般的な実験設計としては、臓器浴準備、リガンド結合アッセイ、機能アッセイ、臨床薬物試験などがあります。

放射線量への反応に特化して、健康物理学会（米国）は線形閾値なし（LNT）モデルの起源に関する ドキュメンタリーシリーズを出版しているが、同学会はLNTに関する方針を採用していない。

ヒル方程式

対数線量反応曲線は一般にシグモイド曲線で単調であり、古典的なヒル方程式に当てはめることができる。ヒル方程式は線量の対数に関するロジスティック関数であり、ロジットモデルに類似している。多相性症例に対する一般化モデルも提案されている。[ 10 ]

ヒルの式は次の式です。ここで、は反応の大きさ、は薬物の濃度（または刺激の強度と同等）、 は50% の最大反応を生み出す薬物の濃度、はヒル係数です。 E{\displaystyle E}[あ]{\displaystyle {\ce {[A]}}}EC50{\displaystyle \mathrm {EC} _{50}}n{\displaystyle n}

EEメートル1つの×＝[あ]nEC50n+[あ]n＝11+（EC50[あ]）n{\displaystyle {\frac {E}{E_{\mathrm {max} }}}={\frac {[A]^{n}}{{\text{EC}}_{50}^{n}+[A]^{n}}}={\frac {1}{1+\left({\frac {\mathrm {EC} _{50}}{[A]}}\right)^{n}}}}[ 11 ]

用量反応曲線のパラメータは、効力の尺度（EC50、IC50、ED50 など）と有効性の尺度（組織、細胞、または集団の反応など）を反映します。

一般的に使用される用量反応曲線はEC 50曲線（最大有効濃度の半分）であり、EC 50ポイントは曲線の変曲点として定義されます。

用量反応曲線は通常、Hill 方程式に適合されます。

グラフ上で、反応がゼロ（またはコントロール反応）を超える最初の点は、通常、閾値用量と呼ばれます。ほとんどの有益薬物または娯楽用薬物では、望ましい効果は閾値用量よりわずかに高い用量で得られます。用量が高いと、望ましくない副作用が現れ、用量が増加するにつれて強くなります。特定の物質が強力であればあるほど、この曲線は急勾配になります。定量的な状況では、Y 軸は多くの場合パーセンテージで示され、これは標準的な反応（LD 50のように、死亡の場合もあります）を示す曝露された個人の割合を示します。このような曲線は量子用量反応曲線と呼ばれ、反応が連続的（測定または判断による）である段階的用量反応曲線と区別されます。

ヒルの式は、例えばイオンチャネル開口確率とリガンド濃度の関係などの用量反応関係を記述するために使用できます。[ 12 ]

投与量は通常、経口投与の場合はミリグラム、マイクログラム、または体重1キログラムあたりのグラム、吸入投与の場合は大気1立方メートルあたりのミリグラムで表されます。その他の投与量の単位としては、体重あたりのモル数、動物あたりのモル数、経皮投与の場合は平方センチメートルあたりのモル数などがあります。

E maxモデル

Emaxモデルは、ヒルの式の一般化であり、効果を線量ゼロに設定できる。上記と同じ表記を用いると、このモデルは次のように表せる。[ 13 ]

E＝E0+[あ]n×Eメートル1つの×[あ]n+EC50n{\displaystyle E=E_{0}+{\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}}}

ヒルの並べ替えと比較してください。

Eh私ll＝[あ]n×Eメートル1つの×[あ]n+EC50n{\displaystyle E_{\mathrm {hill} }={\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}}}

Emaxモデルは、医薬品開発における用量反応関係を記述するための最も一般的な非線形モデルである。[ 13 ]

用量反応曲線の形状

用量反応曲線の形状は、標的反応ネットワークのトポロジーに依存する。曲線の形状は多くの場合単調であるが、非単調な用量反応曲線が見られる場合もある。[ 14 ]

制限事項

線形用量反応関係、閾値、そして「全か無か」という反応の概念は、非線形状況には適用できない可能性があります。状況によっては、閾値モデルまたは線形閾値なしモデルの方が適切な場合があります。内分泌かく乱物質へのこれらのモデル適用に関する最近の批判では、低用量における非単調性、すなわちU字型の用量反応曲線が観察されるため、試験モデルおよび毒性モデルの大幅な見直しが求められています。[ 15 ]

用量反応関係は一般的に、曝露時間と曝露経路（例：吸入、食物摂取）に依存する。異なる曝露時間または異なる経路における反応を定量化すると、関係が異なり、検討中のストレス因子の影響に関する結論も異なる可能性がある。この限界は、生物システムの複雑さ、そして外部曝露と有害な細胞または組織反応の間に作用する、しばしば未知の生物学的プロセスに起因する。

シルト分析

シルト分析は、薬物の効果についての洞察も提供する可能性があります。

参照

参考文献

  1. ^ Crump, KS; Hoel, DG; Langley, CH; Peto, R. (1976年9月1日). 「基礎的な発がんプロセスと低線量リスク評価におけるその影響」 . Cancer Research . 36 (9 Part 1): 2973– 2979. PMID 975067 . 
  2. ^ Lockheed Martin (2009). Benchmark Dose Software (BMDS) Version 2.1 User's Manual Version 2.0 (PDF) (Draft ed.). Washington, DC: United States Environmental Protection Agency , Office of Environmental Information.
  3. ^ 「曝露と反応の関係 — 研究デザイン、データ分析、および規制への応用」米国食品医薬品局（FDA）2019年3月26日。
  4. ^ Waqas, Muhammad; Gao, Song; Iram-Us-Salam, null; Ali, Muhammad Kazim; Ma, Yongming; Li, Wenyan (2018). 「哺乳類における騒音誘発性蝸牛損傷に対する内耳有毛細胞の保護」 . Neural Plasticity . 2018 3170801. doi : 10.1155/2018/3170801 . ISSN 1687-5443 . PMC 6079343. PMID 30123244 .   
  5. ^ 「光受容 - 光、視覚、光色素 | ブリタニカ」www.britannica.com . 2025年10月25日閲覧。
  6. ^ a b c Altshuler, B (1981). 「用量反応関係のモデリング」 . Environmental Health Perspectives . 42 : 23–7 . Bibcode : 1981EnvHP..42...23A . doi : 10.1289/ehp.814223 . PMC 1568781. PMID 7333256 .  
  7. ^ Hamilton, MA; Russo, RC; Thurston, RV (1977). 「毒性生物検定における中央致死濃度推定のためのトリムド・スピアマン・カーバー法」. Environmental Science & Technology . 11 (7): 714–9 . Bibcode : 1977EnST...11..714H . doi : 10.1021/es60130a004 .
  8. ^ベイツ、ダグラス・M.; ワッツ、ドナルド・G. (1988).非線形回帰分析とその応用.ワイリー. p. 365. ISBN 978-0-471-81643-0。
  9. ^ Ahmadi, Hamed; Rodehutscord, Markus (2025). 「単一の解釈可能な人工ニューロンを用いた栄養反応モデリング」 . Scientific Reports . 15 (1) 41836. Bibcode : 2025NatSR..1541836A . doi : 10.1038/s41598-025-29267-w .
  10. ^ Di Veroli, Giovanni Y.; Fornari, Chiara; Goldlust, Ian; Mills, Graham; Koh, Siang Boon; Bramhall, Jo L.; Richards, Frances M.; Jodrell, Duncan I. (2015年10月1日). 「多相性特性を持つ用量反応曲線の自動フィッティング手順とソフトウェア」 . Scientific Reports . 5 (1) 14701. Bibcode : 2015NatSR...514701V . doi : 10.1038/srep14701 . PMC 4589737. PMID 26424192 .  
  11. ^ Neubig, Richard R.; Spedding, Michael; Kenakin, Terry; Christopoulos, Arthur; 国際薬理学連合受容体命名法および医薬品分類委員会. (2003年12月). 「国際薬理学連合受容体命名法および医薬品分類委員会. XXXVIII. 定量薬理学における用語と記号の最新情報」.薬理学レビュー. 55 (4): 597– 606. doi : 10.1124/pr.55.4.4 . PMID 14657418. S2CID 1729572 .  
  12. ^ Ding, S; Sachs, F (1999). 「P2X2プリン受容体の単一チャネル特性」 . J. Gen. Physiol . 113 (5). ロックフェラー大学出版局: 695– 720. doi : 10.1085/jgp.113.5.695 . PMC 2222910. PMID 10228183 .  
  13. ^ a bマクドゥーガル、ジェームズ (2006). 「用量反応試験の分析—Emaxモデル」.医薬品開発における用量設定. 生物学と健康のための統計. pp.  127– 145. doi : 10.1007/0-387-33706-7_9 . ISBN 978-0-387-29074-4。
  14. ^ Roeland van Wijk他「シグナル伝達経路における非単調ダイナミクスとクロストーク、そして薬理学への示唆」Scientific Reports 5:11376 (2015) doi : 10.1038/srep11376
  15. ^ Vandenberg, Laura N.; Colborn, Theo; Hayes, Tyrone B.; Heindel, Jerrold J.; Jacobs, David R.; Lee, Duk-Hee; Shioda, Toshi; Soto, Ana M.; vom Saal, Frederick S.; Welshons, Wade V.; Zoeller, R. Thomas; Myers, John Peterson (2012). 「ホルモンと内分泌かく乱化学物質：低用量影響と非単調な用量反応」 .内分泌レビュー. 33 (3): 378– 455. doi : 10.1210/ er.2011-1050 . PMC 3365860. PMID 22419778 .  
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