二重結び目毒素
二重結び目毒素
識別子
生物キリオパゴプス・シュミティ
シンボルDKTX
PDB5IRX
ユニプロットP0CH43
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ

ダブルノット毒素（DkTx）は、タウ-セラフォトキシン-Hs1aまたはタウ-TRTX-Hs1aとも呼ばれ、主に中国広西チワン族自治区に生息するタランチュラの一種、チャイニーズバードスパイダー（Ornithoctonus huwenaまたはCyriopagopus schmidti）の毒液に含まれる毒素です。この毒素は、2つのインヒビターシステインノット（ICK）からなる二価構造を特徴とし、一過性受容体電位バニロイド1 （TRPV1）チャネルを活性化することで、激痛と持続的な疼痛を引き起こすと考えられています。

語源

DkTxの名称は、リンカーを介して結合した2つのICKセグメントからなる分子構造に基づいています。[ 1 ]

化学

DkTxは、逆相クロマトグラフィーを用いて、中国産のトリグモOrnithoctonus huwenaの毒から精製することができる。DkTxはシステインに富むペプチドである。このようなペプチドは折り畳み効率が低いため合成が困難である。このため、このペプチドに関する構造的および機能的情報は限られている。[ 2 ] DkTxは、75アミノ酸のペプチドであり、独立して折り畳まれた頭尾のICKドメイン2つで構成され、7アミノ酸長のリンカーペプチドで結合している。[ 1 ]このコンパクトで剛性の高い構造により、毒素は標的チャネルに高い親和性で結合する。リンカーは2つの結び目を分離し、同時にチャネル結合部位にドッキングできるようにする。2つのICKモチーフはK1とK2と呼ばれ、それぞれ6つのシステイン残基で構成される。このため、DkTxはICKペプチドファミリーの一部である。しかし、そのDNA配列はバニロトキシン、フウェントキシン、ハナトキシンなどの他のICKペプチドとは異なっています。[ 1 ]

ターゲット

DkTxは特異的なTRPV1受容体作動薬であり、二価リガンドとして作用し、標的に対する高い親和性を示す。TRPV1チャネルはTRPイオンチャネルのグループに属し、これらはすべて機械受容、温度受容、痛覚などの感覚シグナル伝達に関与することが知られている。TRPV1自体は、痛覚性背根神経節の細胞膜に位置する非選択的陽イオンチャネルである。TRPV1は、有害な熱、カプサイシン、細胞外タンパク質、その他の炎症性物質など、いくつかの方法で活性化される。 [ 1 ]しかし、結合部位は異なる場合があり、例えばカプサイシンはチャネルの外側の細孔領域ではなく、S3-S4領域に結合する。[ 3 ]

この毒素のTRPV1チャネルへの結合力は、 DkTxの半最大有効濃度（EC 50）で定量すると0.23 μMである。二価構造のため、この力はK1およびK2モチーフ単独、あるいはTRPV1チャネルに結合する他のバニロトキシンと比較してはるかに高い。[ 1 ]

バニロトキシン（VaTx、またはバニロイド）は、TRPV1アゴニストとして作用する毒素であり、TRPV1チャネルの外側の細孔領域を標的とします。このため、DkTxはバニロトキシンとみなされています。[ 1 ]他の3つのVaTx毒素（VaTx1、VaTx2、VaTx3）の可逆的な相互作用とは異なり、DkTxの結合は不可逆的であり、TRPV1チャネルに持続的な活性をもたらします。[ 1 ] [ 4 ]

作用機序

鳥グモO. huwenaは大量の毒素を産生するが、ICKモチーフの存在を特徴とすることが多いものの、その作用機序は大きく異なる。[ 5 ]分子的には、毒素はチャネルの外側の細孔領域の外縁にあるTRPV1受容体を特異的に標的とする。[ 6 ]結合後、DkTxは膜と相互作用し、膜と毒素からなる複合体を形成することによって疎水性残基を膜に挿入し、その結果TRPV1チャネルを開状態に固定する。[ 1 ] [ 6 ]

毒性

結合すると、毒素はTRPV1の持続的な活性化による神経性炎症を伴う、長時間にわたる激しい痛みの感覚を引き起こすと考えられています。[ 1 ]しかし、具体的な行動への影響は不明です。[ 7 ]単独の毒素効果と一致して、粗毒の毒性効果は主に痛覚と炎症性であり、致命的ではないと報告されています。[ 1 ]

参考文献

  1. ^ a b c d e f g h i j Bohlen CJ, Priel A, Zhou S, King D, Siemens J, Julius D (2010年5月). 「二価タランチュラ毒素は外孔ドメインを標的としてカプサイシン受容体TRPV1を活性化する」 . Cell . 141 (5): 834– 845. doi : 10.1016/j.cell.2010.03.052 . PMC  2905675. PMID  20510930 .
  2. ^ Bae C, Kalia J, Song I, Yu J, Kim HH, Swartz KJ, Kim JI (2012-12-11). 「TRPV1チャネル活性化因子であるダブルノット毒素の高収量生産とリフォールディング」 . PLOS ONE . 7 (12) e51516. Bibcode : 2012PLoSO...751516B . doi : 10.1371/journal.pone.0051516 . PMC 3519854. PMID 23240036 .  
  3. ^ Chu Y , Qiu P, Yu R (2020年4月). 「ムカデ毒ペプチドのイオンチャネル作用」 . Toxins . 12 (4) E230. doi : 10.3390/toxins12040230 . PMC 7232367. PMID 32260499 .  
  4. ^ Geron M, Kumar R, Zhou W, Faraldo-Gómez JD, Vásquez V, Priel A (2018年12月). 「TRPV1 pore turret は DkTx とカプサイシンの明確なゲーティングを制御する」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 115 (50): E11837– E11846. Bibcode : 2018PNAS..11511837G . doi : 10.1073 / pnas.1809662115 . PMC 6294906. PMID 30463948 .  
  5. ^ Liang S (2004年4月). 「中国産鳥グモSelenocosmia huwena Wang [=Ornithoctonus huwena (Wang)]の毒液由来ペプチド毒素の概要」. Toxicon . 43 (5): 575– 585. Bibcode : 2004Txcn...43..575L . doi : 10.1016/j.toxicon.2004.02.005 . PMID 15066414 . 
  6. ^ a b Bae C, Anselmi C, Kalia J, Jara-Oseguera A, Schwieters CD, Krepkiy D, et al. (2016年2月). Aldrich R (編). 「膜結合型タランチュラ毒素によるTRPV1チャネル活性化メカニズムの構造的知見」 . eLife . 5 e11273 . doi : 10.7554/eLife.11273 . PMC 4764579. PMID 26880553 .  
  7. ^ Geron M, Hazan A, Priel A (2017年10月). 「動物毒素がTRPV1活性化メカニズムの知見をもたらす」 . Toxins . 9 (10): 326. doi : 10.3390/toxins9100326 . PMC 5666373. PMID 29035314 .  
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