医薬品開発

創薬サイクルの概略図

医薬品開発とは、創薬プロセスを通じてリード化合物が特定された後、新しい医薬品を市場に投入するプロセスです。これには、微生物や動物を用いた前臨床研究、米国食品医薬品局（FDA）への治験薬申請などによるヒト臨床試験の開始、そして新薬承認申請による規制当局の承認取得といったプロセスが含まれます。[ 1 ] [ 2 ]コンセプトから実験室での前臨床試験、第I相～第III相試験を含む臨床試験開発、そしてワクチンや医薬品の承認に至るまでの全プロセスは、通常10年以上かかります。[ 3 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]

新規化学物質の開発

大まかに言えば、医薬品開発のプロセスは前臨床作業と臨床作業に分けられます。

さまざまな医薬品の承認経路と研究段階を示すタイムライン[ 5 ]

前臨床

新規化学物質（NCE、または新規分子化合物、NMEとも呼ばれる）は、創薬プロセスから生み出される化合物です。これらは、疾患において重要な特定の生物学的標的に対して有望な活性を示します。しかし、これらのNCEのヒトにおける安全性、毒性、薬物動態、代謝についてはほとんど分かっていません。医薬品開発の役割は、ヒト臨床試験に先立ち、これらすべてのパラメータを評価することです。医薬品開発のもう一つの重要な目的は、ヒト臨床試験（「ヒト初回投与」（FIH）または「ヒト初回投与」（FHD、以前は「ヒト初回投与」（FIM）とも呼ばれていました）における初回使用時の投与量と投与スケジュールを推奨することです。

さらに、医薬品開発では、NCEの物理化学的特性、すなわち化学組成、安定性、溶解性を確立する必要があります。製造業者は、医薬品化学者がミリグラム単位の生産を行う段階から、キログラム、トン単位の製造へとスケールアップできるよう、化学物質の製造プロセスを最適化しなければなりません。さらに、カプセル、錠剤、エアロゾル、筋肉内注射剤、皮下注射剤、または静脈内製剤として包装するのに適しているかどうかも検査します。これらのプロセスは、前臨床開発および臨床開発において、化学、製造、および管理（CMC） として知られています。

医薬品開発の多くの側面は、新薬申請の規制要件を満たすことに重点を置いています。これらは通常、新規化合物を初めてヒトに使用する前に、その主要な毒性を決定するために設計されたいくつかの試験で構成されています。主要な臓器毒性（心臓、肺、脳、腎臓、肝臓、消化器系への影響）だけでなく、薬剤の影響を受ける可能性のある体の他の部分（例えば、新薬が皮膚上または皮膚を通して送達される場合の皮膚）への影響も評価することが法的に義務付けられています。このような予備試験はin vitro法（例えば、単離細胞を用いる）を用いて行われますが、多くの試験では、代謝と薬剤曝露が毒性に及ぼす複雑な相互作用を実証するために実験動物しか使用できません。[ 6 ]

しかし、規制要件以外にも、開発や試験の過程では患者の要件など、さまざまな要因が考慮される。[ 7 ]

この前臨床試験から収集された情報とCMC（臨床開発計画）に関する情報は、規制当局（米国の場合はFDA ）に治験薬申請（IND）として提出されます。INDが承認されると、開発は臨床段階に移行します。

臨床段階

臨床試験には4つのステップがあります。[ 8 ]

  • 第 I 相試験では、通常は健康なボランティアを対象に、安全性と投与量を決定します。
  • 第 2 相試験は、NCE の対象となる疾患を持つ少数の患者を対象に、有効性の初期評価を行い、安全性をさらに調査するために使用されます。
  • 第III相試験は、対象疾患を有する十分な数の患者を対象に、安全性と有効性を判断するための大規模かつ重要な試験です。安全性と有効性が十分に証明された場合、臨床試験はこの段階で終了し、NCEは新薬承認申請（NDA）段階に進みます。
  • 第 IV 相試験は、FDA によって条件として付加されることもある承認後の試験であり、市販後調査研究とも呼ばれます。

医薬品の特性を定義するプロセスは、NCEがヒト臨床試験に進んだ後も止まりません。新規ワクチンや抗ウイルス薬を初めて臨床に導入するために必要な試験に加えて、製造業者は、これまでモニタリングされていなかったシステム（生殖能力、生殖機能、免疫系など）への影響を含め、長期または慢性の毒性が明確に定義されていることを確認する必要があります。[ 9 ] [ 10 ]

これらの試験で、ワクチン候補または抗ウイルス化合物が許容できる毒性および安全性プロファイルを示し、製造業者が臨床試験でそれが望ましい効果を有することをさらに示すことができれば、製造業者が販売を計画している様々な国で、NCEエビデンスポートフォリオを販売承認のために提出することができます。[ 4 ]米国では、このプロセスは「新薬申請」またはNDAと呼ばれています。[ 4 ] [ 9 ]

ほとんどの新薬候補（NCE）は、許容できない毒性があるか、または第II相～III相臨床試験で示されているように、標的疾患に対する有効性が証明されないため、医薬品開発の過程で失敗します。[ 4 ] [ 9 ]医薬品開発プログラムの批評的レビューによると、第II相～III相臨床試験が失敗する主な原因は、未知の毒性副作用（第II相心臓病試験の50％が失敗）と、資金不足、試験設計の弱点、または試験の実施の不備です。[ 11 ] [ 12 ]

1980年代から1990年代にかけての臨床研究を対象とした研究によると、第I相試験を開始した医薬品候補のうち、最終的に販売承認を得たのはわずか21.5%でした。[ 13 ] 2006年から2015年の間に、第I相試験から第III相試験に成功した承認取得率は平均で10%未満であり、ワクチンに限っては16%でした。[ 14 ]医薬品開発に関連する高い失敗率は「脱落率」と呼ばれ、医薬品開発の初期段階で、コストのかかる失敗を避けるためにプロジェクトを早期に「中止」する決定を下す必要があります。[ 14 ] [ 15 ]

料金

研究開発費を決定するための研究は数多く行われており、特にDiMasi [ 16 ]とWouters [ 17 ]による最近の研究では、承認前の資本化コストの見積もりがそれぞれ26億ドルと11億ドルと示されています。これらの数字は、調査方法、サンプル数、期間によって大きく異なります。特定の治療領域や疾患の種類を調査した他のいくつかの研究では、希少疾病用医薬品では最低2億9100万ドル[ 18 ]、抗がん剤では6億4800万ドル[ 19 ]、細胞・遺伝子治療では最高18億ドルとされています。[ 20 ]

臨床研究の各段階の平均費用（2013年ドル）は、第I相安全性試験で2,500万ドル、第II相ランダム化対照有効性試験で5,900万ドル、既存の承認薬との同等性または優位性を証明するための第III相試験で2億5,500万ドルであり、 [ 21 ]最大3億4,500万ドルに達する可能性がある。[ 22 ]感染症治療薬候補に関する2015～2016年の第III相試験の実施にかかる平均費用は2,200万ドルであった。[ 22 ]

新薬（新規化学物質）を市場に出すための全コスト（発見から臨床試験、承認まで）は複雑で議論の的となっている。[ 9 ] [ 23 ] [ 22 ] [ 24 ]臨床試験で評価された106の候補医薬品を2016年に調査したところ、第III相試験に合格して承認された医薬品を持つメーカーの総資本支出は26億ドル（2013年のドル換算）で、年間8.5％の割合で増加している。[ 21 ] 2003年から2013年にかけて、8～13の医薬品を承認した企業の場合、主に国際的なマーケティングの地理的拡大と継続的な安全性監視のための第IV相試験 の継続的コストにより、医薬品1品あたりのコストは55億ドルにまで上昇する可能性がある。[ 25 ]

従来の医薬品開発の代替案では、大学、政府、製薬業界が協力してリソースを最適化することを目的としています。[ 26 ] 共同医薬品開発イニシアチブの一例として、2020年3月に開始された国際的なオープンサイエンスプロジェクトのCOVIDムーンショットが挙げられます。このプロジェクトは、 SARS-CoV-2を治療するための特許取得されていない経口抗ウイルス薬の開発を目的としています。[ 27 ] [ 28 ]

評価

医薬品開発プロジェクトは、高い離脱率、多額の資本支出、そして長期にわたる期間を特徴としています。そのため、このようなプロジェクトや企業の評価は困難な作業となります。すべての評価方法がこれらの特殊性に対応できるわけではありません。最も一般的に用いられる評価方法は、リスク調整後正味現在価値（rNPV）、決定木、リアルオプション、または比較対象比較です。

最も重要な価値創造要因は、使用される資本コストまたは割引率、期間、成功率、コストなどのフェーズ属性、そして商品原価、マーケティング費用、販売費用を含む売上高予測です。経営の質や技術の新規性といった客観的ではない側面も、キャッシュフローの見積りに反映させるべきです。[ 29 ] [ 30 ]

成功率

疾患治療のための新薬候補には、理論上、5,000から10,000種類の化合物が含まれる可能性があります。平均して、これらのうち約250種類が、実験室試験、マウス、その他の実験動物を用いた更なる評価に十分な可能性を示しています。通常、これらのうち約10種類がヒト試験に適しています。[ 31 ]タフツ大学医薬品開発研究センターが1980年代と1990年代を対象に実施した調査によると、第I相試験を開始した医薬品のうち、最終的に販売承認を得たのはわずか21.5%でした。[ 32 ] 2006年から2015年の期間における成功率は9.6%でした。[ 33 ]医薬品開発に伴う高い失敗率は「脱落率」問題と呼ばれています。医薬品開発中の慎重な意思決定は、コストのかかる失敗を回避するために不可欠です。[ 34 ]多くの場合、インテリジェントなプログラムと臨床試験の設計によって、偽陰性の結果を防ぐことができます。よく設計された用量探索研究とプラセボおよびゴールドスタンダード治療群との比較は、信頼性の高いデータを得る上で重要な役割を果たします。[ 35 ]

コンピューティングイニシアチブ

新しい取り組みとしては、欧州革新的医薬品イニシアチブのような政府機関と産業界の提携が挙げられる。[ 36 ]米国食品医薬品局は、医薬品開発の革新を促進するために「クリティカルパスイニシアチブ」を創設した。 [ 37 ]また、予備的な臨床証拠により候補薬が重篤な疾患の治療を大幅に改善する可能性があることが示された候補薬の開発と規制審査を迅速化するために、画期的治療薬の指定も行っている。[ 38 ]

2020年3月、米国エネルギー省、国立科学財団、NASA、産業界、9つの大学がリソースをプールし、IBMのスーパーコンピュータと、ヒューレット・パッカード・エンタープライズ、アマゾン、マイクロソフト、グーグルのクラウドコンピューティングリソースを組み合わせて創薬に取り組みました。[ 39 ] [ 40 ] COVID-19高性能コンピューティングコンソーシアムはまた、病気の蔓延を予測し、可能性のあるワクチンをモデル化し、何千もの化合物をスクリーニングしてCOVID-19ワクチンまたは治療法を設計することを目指しています。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] 2020年5月、スクリプス研究所とIBMのワールドコミュニティグリッドの間で、OpenPandemics – COVID-19パートナーシップが開始されました。このパートナーシップは、分散コンピューティングプロジェクトであり、「[接続された家庭用PCの]バックグラウンドでシミュレーション実験を自動的に実行し、特定の化合物がCOVID-19の治療薬として有効かどうかを予測するのに役立ちます」。[ 42 ]

参照

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