二重概日振動子モデル

時間生物学（概日リズムの研究）の分野において、二重概日振動子モデルは、コリン・ピッテンドリグとセルジュ・ダーンが最初に提唱した同調モデル（生物のリズム現象が環境の振動と一致するもの）を指す。二重振動子モデルは、E（夕方）とM（朝）の2つの結合した概日振動子の存在を示唆する。E振動子は、日光が弱まる夕暮れの合図に生物の夕方の活動（活動オフセット）を同調させる役割を担い、M振動子は、日光が増加する夜明けの合図に生物の朝の活動（活動オンセット）を同調させる役割を担う。E振動子とM振動子は逆位相関係で動作する。太陽の位置のタイミングは年間を通して変動するため、振動子の周期もそれに応じて調整される。季節振動子などの他の振動子は、ショウジョウバエなどの生物のさまざまな行動のタイミングを計るために概日振動子と連動して動作することがわかっている。

発見

1966 年、ドイツの時間生物学者Jürgen Aschoff は、一部の動物が 1 日に 2 回、朝と夕方に活動発作を起こすことを観察しました。これらの活動発作は、動物が光の点灯または消灯を予期することで定義されます。1976 年、 2 人の時間生物学者であるColin PittendrighとSerge Daan は、これらの E および M 活動発作のメカニズムとして、夜行性げっ歯類の二重発振器モデルを初めて提唱しました。このモデルは、光強度に対して反対の依存性を持つ 2 つの別個の発振器が存在するという仮説を立てました。Pittendrigh と Daan は、M 発振器は夜明けに同期し、光によって加速されるため、後続の各サイクルで周期が減少することを発見しました。一方、E 発振器は夕暮れに同期し、光によって減速されるため、後続の各サイクルで周期が増加することを意味しています。彼らは、E&Mモデルは季節や昼の長さの変化に合わせて概日リズムを調整する能力が強化されていると仮定した。[ 1 ] PittendrighとDaanは、睡眠/覚醒行動を制御する単一発振器のモデルにいくつかの限界を発見し、二重発振器モデルを開発するに至った。最初の重要な発見は、一定の高強度光条件下でのハムスターの運動活動における分裂行動であった。2回の別々の活動発作は、複数の発振器が運動活動を制御している可能性があることを示した。[ 2 ]彼らはまた、温度変化後のキイロショウジョウバエの睡眠/覚醒行動の位相の一時的な変化を観察した。新しい定常リズムの欠如は、既知の発振器の下流に別の温度感受性発振器が存在することを示唆した。[ 3 ]これらの発見などから、PittendrighとDaanは二重概日発振器モデルを提唱するに至った。

彼らは、ハムスターの視床下部を視交叉で水平に切断した切片と、標準的な垂直（冠状）切片（図1）を調べた。冠状切片では常に、1日に1回、7時間持続する活動増加のプラトーが1つだけ現れたのに対し、水平切片では全く予想外の出力が得られた。それは、それぞれ約4時間持続する2つのピークであり、それらは明確に分離可能だった。

Pittendrigh と Daan による二重振動子モデルの行動特性評価の後、科学者がそのメカニズムの基礎を発見するまでに数年かかりました。2000年、 Anita Jagota、Horacio de la Iglesia、およびWilliam J. Schwartzは、水平に切断したハムスターの視床下部を研究した後、哺乳類の視交叉上核(SCN)における電気的活動の2つの明確なピークを示した最初のグループでした。 [ 4 ] 2つのピークが E 振動子と M 振動子を表していることを確認するには、さらに実験を行う必要があります。 2004年、 Brigette Grima と Dan Stoleru は、異なる遺伝子発現操作を使用して、 Drosophila melanogaster（ショウジョウバエ）の E および M 活動ピークを独立して調査しました。彼らは、 Drosophila melanogasterにおける E および M 活動ピークを制御する2つの別々の概日ニューロングループを発見しました。[ 5 ] 2007年、ストレルは、短日にはM細胞が概日リズムを支配し、長日にはE細胞が概日リズムを支配することを発見しました。この交互支配パターンにより、動物の概日リズムはそれぞれ短日と長日の両方で持続します。ストレルの研究は、動物が日照時間の季節変動などの環境変化に適応できるメカニズムを明らかにし、時間生物学分野に大きく貢献しました。彼の研究は、季節性情動障害（SAD）や光療法に反応するその他の関連する気分障害における概日時計の役割についても知見をもたらしました。[ 2 ]

背景

日長が2つの振動子EとMの位相関係に及ぼす影響を示す図と、昼行性動物の活動のアクトグラム。光量が少ない（短日）場合、2つの振動子の出力は小さな位相差で重なり合い、活動は1回分となる。光量が多い（長日）場合、活動は大きな位相差で2回分に分割される。[ 6 ]

E&M デュアル発振器モデルの特徴として、アルファ圧縮と中間 τ 値の存在が挙げられます。各発振器には固有の τ (タウ) があり、これは環境からの刺激がなく一定の条件にあるときの生物の睡眠/覚醒サイクルの周期で、自由継続とも呼ばれます。[ 7 ]これらの発振器を組み合わせると、中間 τと呼ばれる明瞭で観測される自由継続期間が生成されます。これは E 発振器と M 発振器のそれぞれの τ 値の関数です。アルファ圧縮 はJürgen Aschoffによる造語で、一定の光条件下では夜行性生物の活動時間が短くなるという観察結果を指します。生物の活動時間はアルファ相と呼ばれ、通常は運動活動で測定されます。一方、昼行性生物のアルファ相は一定の光の下で長くなります。この現象はアルファ拡大として知られています。さらに、アルファ圧縮は分裂が起こる前の活動時間が減少することを指します。分裂とは、1つの活動が2つの異なる活動に分離し、それぞれが他の活動とは独立したτで自由走行するプロセスと定義されます。ピッテンドリグは、生物の日常の休息と活動の段階を示すアクトグラムに示されているように、M振動子は分裂後にE振動子の比較的長い固有周期と比較して短くなることを観察しました。[ 8 ]分裂が起こった後、2つの異なる活動に関与する振動子は、中間のτで1つに再結合するか、新しい別々のτ値で安定します。[ 7 ]

E細胞とM細胞は、それぞれの体内時計の速度を加速または減速させることで、行動を制御し光に反応する異なる能力を持っている。[ 2 ]各細胞の同調位相角の差、つまり生物時計のタイミングと外部の時間キューのタイミングの関係は、環境内の光量によって変化する。光量が多いほど、同調位相角は大きくなる。光量と色素分散因子（PDF）は、それぞれM細胞とE細胞の速度の加速と減速を制御する。[ 2 ]さらに、同調位相角が減少するにつれてE発振器とM発振器の結合が増加し、光の持続時間と2つの発振器の結合の間には逆相関関係が示されている。この現象は、生物の活動を異なる光周期に適応させるためにE細胞とM細胞が重要であることも示している。[ 9 ]

単細胞生物における証拠

Gonyaulax polyedraなどの単細胞渦鞭毛藻において、研究者らは生物発光、光合成能力、細胞分裂の時間、酵素合成速度に概日リズムの証拠を見いだしている。生物発光は、独立した点滅または継続的な光として発現する。どちらの生物発光発現モードもリズミカルであり、ピークとなる時刻が異なっている。研究者らは、2つのリズムがさまざまな条件（長日と短日、23時間同調期間と24時間同調期間など）で異なる時刻にピークとなることから、異なるペースメーカーの下で動作していると仮説を立てている。一定の条件下では、生物発光の2つのリズムは異なる周期で自由走行しており、これは二重発振器モデルを示唆しており、また、それらは連動しているようにも見える。しかし、その連動の分子メカニズムはまだわかっていない。[ 10 ]

ショウジョウバエにおける証拠

側方時計ニューロン（LN）は中枢脳と視葉の接合部に、背側時計ニューロン（DN）は脳の上部にそれぞれ示されている。個々の細胞がMまたはE振動子とまだ対応付けられていないため、この図は二重時計振動子モデルの曖昧な表現となっていることに注意されたい。[ 11 ]

キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）は、運動活動に粒子状の日周リズムを示し、夜明けと夕暮れに一致する朝と夕方の活動のピークを示す。これらの活動の発作は両方とも本質的なものであり、恒常的な暗闇の中で観察されるが、朝のピークは明暗サイクル中にさらに顕著になる。ショウジョウバエの脳内の側方時計ニューロンのグループに、これらの朝と夕方のピークを担うニューロンが含まれることがわかっており、これらが M 発振器と E 発振器のソースである可能性があることを示している。別の研究により、腹側外側ニューロンは点灯を予期し、背側外側ニューロンは消灯を予期することが明らかになっている。 [ 12 ]さらなる研究により、朝の予期は 4 つの小さな腹側外側ニューロンに絞り込まれ、これが恒常的な暗闇の間のマスター時計であり、色素分散因子(PDF) を発現している。 PDFはM振動子とE振動子の分子結合機構に関与している。M振動子細胞はPDFを発現して夜明けに同調し、E細胞はPDFを受信して​​位相が遅れ、夕暮れに同調する。 [ 13 ]

しかし、他の研究では、側方ニューロンを欠損したハエでも朝と夕方のピークが残存していることが示されており、背側ニューロンが夕方と朝の振動に役割を果たしていることが示唆されています。研究者らは、PERなどのコア時計タンパク質のリズムが朝と夕方の細胞の両方で同じであることを示しました。日が長く気温が高いときには、科学者らは分子リズムの朝の細胞で位相が進み、夕方の細胞で位相が遅れることを観察し、これらの細胞がどのようにして異なる活動の発作を決定するのかを説明できる可能性があります。しかし、ショウジョウバエにはE細胞やM細胞として機能しない時計ニューロンも見つかっています。[ 11 ]さらに、他の研究では、従来の二重振動子モデルと矛盾する結果が見つかり、代わりに振動子のネットワークが示唆されています。これらの結果から、一部の研究者は、必要に応じて異なるニューロンがE細胞またはM細胞の役割を担うことができる可塑性振動子モデルを提唱しています。[ 6 ]

ハエの脳内の時計ニューロンは、クリプトクロム（CRY）応答経路を介して外部光刺激に同調する。光曝露に反応して、CRYはタイムレス（TIM）タンパク質に結合し、最終的に時計ニューロン内のTIMの分解を促し、周期（PER）タンパク質とTIMタンパク質の概日リズムを遅らせる。つまり、これらのタンパク質の活動の開始と終了は、日中の遅い時間帯に起こる。[ 14 ] [ 15 ]

ショウジョウバエのE振動子とM振動子も、温度に対する感受性が異なると理論づけられています。時間生物学者のグループは、ショウジョウバエの朝の活動ピークは朝の気温上昇に同期するのに対し、夕方の活動ピークは夕方の気温低下に同期することを発見しました。また、夕方の活動ピークの位相は気温上昇によって遅延することから、気温レベルに依存することも示しました。しかし、朝の活動ピークは気温変化に大きく影響されなかったことから、E振動子とM振動子は気温変化に対して異なる感受性を持つことが示唆されています。[ 3 ]

概日振動子は季節振動子と連携して、年間を通して日常活動などの行動のタイミングを決定します。例えば、ショウジョウバエのper遺伝子であるdperとTimeless遺伝子であるtimの発現は、気温と日長によって変化します。気温が低く日照時間が短いと、 dperとtimのmRNA転写産物の蓄積が増加し、夜間の活動と日中の活動停止のタイミングに影響を与えます。[ 16 ]

側方ニューロン

側方ニューロン（LN）はショウジョウバエの主な時計ニューロンです。LN以外の時計ニューロンで概日振動を抑制しても、ハエは一定の条件下で依然としてリズミカルな活動を維持しました。しかし、同じ抑制をLN細胞で行ったところ、ハエはリズミカルな活動を示さなかったことから、ハエの同期した概日リズムにはLN細胞が必要であることが示されました。LNニューロンは3つのサブグループ（LN d、s-LN v、l-LN v）に分けられ、それぞれ異なる機能を果たします。s -LN v細胞を除去するとハエの活動の朝のピークが失われ、この細胞群が朝の発振器として機能することが示唆されます。一方、LN d細胞を除去すると夕方のピークが失われ、この細胞群が夕方の発振器として機能することが示唆されます。さらに、光はs-LN v細胞の出力を抑制しましたが、LN d細胞の出力を励起しました。これら2種類の細胞は、反対の条件下で概日リズムを制御しており、朝と夕方の振動細胞が異なることをさらに証明している。[ 11 ] [ 13 ]

S-LN v細胞は、ハエの体内時計の維持においてもう一つの重要な役割を果たしています。これらの細胞の大部分は、ハエの脳内の様々な時計ニューロンの調整を助ける神経伝達物質である色素分散因子（PDF）を産生します。時計ネットワーク内のこれらのs-LN v細胞は、光がない状態で異なる時計ニューロンを同期させるために不可欠です。[ 11 ] [ 13 ]

背側ニューロン

背側ニューロン（DN）は、ハエの脳内に複数の時計ニューロン群を包含する。DN細胞は明暗周期における概日リズム制御に寄与するが、一定の条件下でリズムを生み出すには不十分である。したがって、これらの細胞はハエの脳内における朝夕の概日時計の主要な細胞ではない。しかしながら、研究により、DN細胞のいくつかのサブセットが朝夕の活動ピークに寄与することが示唆されている。[ 11 ] [ 13 ]

恒常暗期にショウジョウバエのGSK3相同遺伝子であるshaggy ( sgg )遺伝子を過剰発現するように操作すると、朝型振動細胞は夕型振動細胞のTIM転写の速度とリズムに影響を与えた。恒常明期では、ショウジョウバエのE細胞でsggを過剰発現した細胞はリズムを維持したが、M細胞は野生型細胞と同様に無リズムになった。s-LN v M細胞は恒常明期には自律的にリズムを制御できず、恒常明期には自律的にリズムを制御できる時計タンパク質CRYを欠損するE細胞は恒常暗期にはリズムを制御できない。ショウジョウバエの時計はCRY陽性のs-LN v M細胞とCRY陰性のE細胞で構成されていると考えられている。[ 2 ]

Neurospora crassaにおける証拠

真菌の一種であるNeurospora crassa は、一定の暗闇の中で観察すると、分生子形成パターンに概日リズムを示している。これらのリズムは、転写翻訳フィードバック ループの制御下にあると思われる。 Jerry Feldman 博士が初めて発見した周波数(frq) 遺伝子は、ホワイト カラー 1 (WC-1) を使用して光シグナルに応答するTTFL を制御していると思われる。次に、WC-1 はホワイト カラー 2 (WC-2)、frq の正の調節因子であるホワイト カラー複合体(WCC) を形成する。WCCはfrqプロモーターに結合して転写を増強し、FRQ タンパク質のレベルを上昇させる。FRQ タンパク質は、リン酸化されると、負のフィードバック メカニズムによって WCC を阻害する。しかし、研究者らは、 FRQ または WC-1 と WC-2 のないNeurospora細胞でリズムを発見した。さらに研究が進められているFLOの一つに、WC-FLO（WC依存型FLO、具体的にはccg-16遺伝子）がある。mRNA蓄積における発見されたリズムには機能的なWC-1とWC-2が必要であり、研究者らはこれがFRQ/WCC発振器ループへの何らかの形での結合を示唆しているのではないかと示唆した。WC-FLOは独立して機能することもできるが、FRQベースの発振器とWC-FLOの両方が依存していることから、2つの発振器はWCタンパク質によって結合している可能性が示唆された。この結合はショウジョウバエの状況と類似しており、研究者らは、アカパンカビのM発振器が朝の時計遺伝子を制御する光感受性FRQ/WCC発振器であり、E発振器が夜の時計遺伝子を制御するWC-FLO発振器であるというモデルを提案している。この二重発振器モデルでは、WC-FLOはWC-1を介して環境から直接入力を受けるだけでなく、光と温度の両方に敏感なFRQ/WCC発振器を介して間接的に入力を受ける。 [ 17 ]

哺乳類における証拠

二重発振器モデルによると、哺乳類の視床下部の視交叉上核(SCN) に、2 つの発振する概日時計があるとされる。[ 2 ]これらの概日時計の振動は、負のフィードバックループによって制御されている。タンパク質二量体CLOCK / BMAL1は、時計遺伝子PerおよびCryの産物を制御し、これらの遺伝子が大量に存在すると、自身の転写が抑制される。[ 18 ]哺乳類に E 発振器と M 発振器が存在するとする他の仮説では、単細胞二重発振器モデルが用いられる。哺乳類細胞内には、複数の時計遺伝子 ( per1とcry1、per2とcry2 ) の重複コピーが存在している。この仮説では、これらの遺伝子の各セットは細胞機能の内因性振動を生成するのに十分であるが、各遺伝子セットは光や時間的刺激に対して異なる反応を示すとされている。逆に、per2/cry2発振器は暗闇によって活性化され、夕暮れを追跡します。[ 19 ]

げっ歯類

時間生物学者によるマウスの二重振動子モデルと機能の根底にある神経的・分子的メカニズムの理解は大きく進歩しました。マウスは夜行性動物で、長光周期下では活動が圧縮され、短光周期下では活動が延長されます。マウスやその他の夜行性げっ歯類のために開発された二重振動子モデルでは、2つの別々の概日振動子が光に対する独自の反応として生物の活動を駆動していると考えられています。1つの可能性として、マウスの各SCN細胞にE振動子とM振動子の両方が含まれていることが挙げられます。このバージョンの二重振動子モデルの証拠は、Per1、Per2、Cry1、およびCry2 mRNAのそれぞれのピークにあり、異なる振動パターンを示しています。Per遺伝子に関して言えば、Per1 mRNAは概日時間（CT）4付近でピークに達し、Per2 mRNAは6時間後のCT10でピークに達します。概日時間（CT）は、動物の主観的な1日の開始後の時間を示します。同様に、Cry1 mRNAはCry2 mRNAよりも早くピークに達することが示されています。これらの振動の違いは、Per1/Cry1の負のフィードバックループがMオシレーターのタイミングを表し、Per2/Cry2のフィードバックループがEオシレーターのタイミングを表すという解釈を裏付けています。さらに、デュアルオシレーターモデルは、光照射によりMオシレーターが加速し、Eオシレーターが減速すると予測しています。PerおよびCry mRNAレベルで測定されたこの提案された振動パターンは、マウスを用いた複数の実験で観察されており、各SCN細胞にEオシレーターとMオシレーターの両方が存在することを示唆しています。[ 6 ]

もう 1 つの可能性は、SCN を構成するニューロンの混合物に、E 発振器または M 発振器のいずれかが含まれているというものです。このモデルの証拠は、シリアンハムスターで行われた実験で、この水平面で切断した SCN のスライスが、朝と夕方の電気活動の明確なピークを伴って振動したことから得られました。これらの結果は、E 発振器と M 発振器が SCN の吻側尾側面に位置する可能性があることを示唆しています。SCN の吻側と尾側両方の領域からの切片で明確なPer2 mRNA 振動 (尾側のPer2は点灯付近でピークに達し、吻側Per2は消灯付近でピークに達する) は、尾側 SCM に M 発振器が、吻側 SCN に E 発振器が存在する可能性があることを示しています。[ 20 ]マウスの吻側と尾側 SCN 間でPer1 mRNA 振動に同様の位相差が観察されており、マウス SCN に別個の E 発振器ニューロンと M 発振器ニューロンが存在することを示唆しています。[ 21 ]さらに、22時間の明暗周期に曝露されたラットは、異なる周期を持つ2つの異なる運動リズムを示す。これらのラットでは、背側SCNと腹側SCNで時計遺伝子の発現周期が異なり、SCNの異なる領域に2つの振動子が存在することを示唆している。[ 22 ]

人間

ヒトにおける二重振動子モデルの証拠は、メラトニン分泌の変化と関係している。これまでげっ歯類を対象に提唱されたメカニズムでは、暗期（夜の長さ）が夜間のメラトニン分泌の変化を引き起こし、これが2つの概日振動子のタイミングの調整から生じるとされている。同様に、ヒトにおける夜間のメラトニン分泌の持続時間は暗期の変化に反応することが示されており、夜間の分泌持続時間の変化は主に朝の分泌オフセットの時刻から生じる。[ 23 ]これらの結果はまた、二重振動子モデルがヒトのメラトニン分泌の調節やその他の機能を説明できる可能性を示唆している。さらに、メラトニン値の二峰性パターンが観察されているが、そのほとんどは季節性病理のある女性にみられる。血漿メラトニン値のこれらの観察される朝と夕方のピークは、ヒトにおける二重振動子モデルの物理的基盤を提供し、その妥当性を高めている。[ 24 ]ヒトのメラトニン分泌に関する追加研究では、メラトニン分泌の開始と終了（それぞれ夕方と朝に発生）がメラトニン投与後の位相に反対の影響を及ぼすことが示されており、朝のメラトニン分泌は朝の光への曝露による分泌開始の促進効果を増強した。

日照時間に応じて E 振動子と M 振動子が交互に優位になることで、生殖などの内部生物学的プロセスに季節的な変化が生じます。人間の妊娠率は 1 年の特定の時期に増加しますが、このパターンは国の開発状況によっても異なります。メラトニン分泌量は、以前に二重振動子の影響を受ける可能性があることが示されており、行動にも影響を及ぼす可能性があります。季節性情動障害 (SAD)に関する研究では、SAD の男性は健康な男性よりも冬にメラトニン分泌が長いことが示されています。しかし、SAD の女性と SAD のない女性では逆の傾向が見られました。[ 23 ] SAD に関する概日リズム研究では矛盾する結果が得られていますが、信頼性の高い研究により、SAD における概日リズムの位相遅延の証拠が見つかっています。対応する位相遅延仮説では、光への曝露タイミングを操作することで位相遅延を打ち消し、二重振動子システムに影響を与えて治療効果を生み出す可能性があることが示唆されています。[ 25 ]

他の生物における証拠

植物、真菌、シアノバクテリアにおいて、朝型と夕型の明確な振動細胞が存在するという確固たる証拠はない。しかしながら、光刺激の変化に対する応答を説明する代替モデルを提供する単細胞二重振動細胞モデルがいくつか存在する。[ 26 ]複数の振動細胞からなるシステムでは、「ペースメーカー」振動細胞と「スレーブ」振動細胞が存在することが多く、スレーブ振動細胞はペースメーカー振動細胞に同調し、必ずしも中枢振動細胞の概日リズム特性をすべて備えているわけではない。[ 27 ]例えば、シアノバクテリアのKaiタンパク質システムにおける従来の二重結合振動細胞モデルの代替として提案されているのは、自律的な転写後振動細胞（PTO）を含む減衰振動細胞である。減衰振動細胞はTTFLを制御する一方、PTOは中枢概日振動細胞として機能する。[ 28 ] [ 29 ]

二重発振器モデルの代替として、フィードバックループを含む発振器モデルが挙げられる。シロイヌナズナを用いた研究では、同植物の概日時計は複数の連動したTTFL（トリクロロエチレン）から構成されており、その中には夕方と朝に発現がピークを迎える転写因子が含まれていることが示唆されている。 [ 27 ]

二重結合発振器は、ゴキブリ（ Leucophaea maderae）の視葉とアメフラシ（Aplysia ）またはBulla （海洋軟体動物）の眼で発見されています。[ 4 ]

デュアルオシレーターモデルの制限

E&M振動子モデルは、時間生物学において最も著名なモデルの一つです。ハエの短日と長日の間の調整を説明するのに有用ですが、その単純さゆえに限界があります。

いくつかの研究では、E細胞はM細胞なしで複数の活動成分を駆動できることが示されている。2009年には、ショウジョウバエを用いて、period遺伝子の発現をE発振器に属すると考えられる5番目のs-LN vニューロンと3番目のLN d s側方ニューロンに限定した実験が行われた。PDF陽性s-LN v細胞を除去しても、予想通りMピークは除去されなかった。Periodタンパク質発現細胞が限られているにもかかわらず、低光量条件下では、ショウジョウバエは最大3つの自由走行成分を含む正常な二峰性活動パターンを示した。それらはEピークとMピークの位相のみ異なっていた。2番目のLN dは月光によって進み、M発振器として機能し、5番目のs-LN vと1番目のLN dは月光によって遅れ、Eとして機能した。研究者らは、MとEの特性は環境条件によって柔軟であり、厳密に解釈したり特定の時計ニューロンに限定したりすべきではないと示唆した。[ 30 ] [ 2 ]

特定の条件下では、M細胞は高光強度および高温度においてM細胞とE細胞の両方の活動ピークを駆動することが分かっています。研究者らは、研究対象とした細胞はM振動子のみではなく、環境条件の変化がM細胞またはE細胞のいずれかに類似した行動をとるように影響を与えているのではないかと推論しました。現在開発中のより複雑なモデルとしては、柔軟なM細胞とE細胞からなる多重振動子システムや、特定のM細胞とE細胞への割り当てを持たない時計ニューロンネットワークなどがあります。[ 2 ]

参照

参考文献

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